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Traitement systémique du cancer de l’endomètre avancé


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 1, 93-7, Janvier 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1523

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Youssef Tazi, Patricia Pautier, Catherine Lhommé, Institut Gustave-Roussy, département de médecine, comité de gynécologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805Villejuif, France.

Résumé : Le cancer de l’endomètre présente généralement une évolution favorable quand il est diagnostiqué à un stade précoce, il reste en revanche de mauvais pronostic en situation avancée (métastatique ou en rechute) avec peu d’options thérapeutiques. L’hormonothérapie est le traitement de choix en cas de maladie lentement évolutive avec une tumeur exprimant les récepteurs hormonaux grâce à son profil de tolérance favorable. Les taxanes, les anthracyclines et les sels de platines sont les chimiothérapies les plus actives avec des taux de réponses plus importants en cas d’association au prix d’une toxicité non négligeable. Des thérapeutiques ciblées, se basant sur une meilleure connaissance de la biologie tumorale, sont en cours de développement clinique avec des résultats parfois prometteurs.

Mots-clés : cancer, endomètre, avancé, hormonothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée

ARTICLE

bdc.2011.1523

Auteur(s) : Youssef Tazi youssef.tazi@igr.fr, Patricia Pautier, Catherine Lhommé

Institut Gustave-Roussy, département de médecine, comité de gynécologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805Villejuif, France

Tirés à part : Y. Tazi

Introduction

Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent en France avec un nombre de nouveaux cas estimé à 6 563 en 2010 [1].

Son pronostic est globalement favorable avec une survie relative de 76 % à cinq ans, principalement du fait qu’il est diagnostiqué dans près de 70 % des cas à un stade localisé.

Il est cependant responsable d’environ 1 900 décès par an car son pronostic reste défavorable quand il est diagnostiqué à un stade avancé (en rechute ou métastatique) avec peu d’options thérapeutiques chez une population présentant souvent de nombreuses comorbidités.

Les traitements systémiques pouvant être proposés en situation avancée sont constitués par les traitements hormonaux et la chimiothérapie.

Une meilleure connaissance de la biologie du cancer de l’endomètre a permis néanmoins d’identifier des cibles potentielles, permettant d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques pour améliorer les résultats obtenus jusqu’à maintenant avec les traitements standard.

L’hormonothérapie

Le traitement hormonal est un traitement largement utilisé dans la prise en charge du cancer de l’endomètre avancé en raison de sa facilité d’administration et de sa faible toxicité par rapport à la chimiothérapie.

Cependant, la plupart des données dont on dispose sont issues d’études anciennes avec des populations et des traitements hétérogènes, avec peu d’études randomisées et sans comparaison avec les soins de confort exclusifs.

Plusieurs types de traitements hormonaux ont été investigués.

Les progestatifs

Le médroxyprogestérone acétate [2] et le mégestrol acétate [3] ont été les plus étudiés avec des taux de réponses aux alentours de 20 %. Ils ont également été utilisés en association ou en alternance [4, 5] avec le tamoxifène avec des taux de réponses d’environ 30 %.

Les antiœstrogènes

Le tamoxifène seul peut induire des stabilisations et des réponses objectives mais son activité reste généralement plus modeste que les progestatifs [6]. L’arzoxifène, antiœstrogène de nouvelle génération, présente une activité intéressante [7]. Le fluvestrant qui présente l’avantage théorique d’être un antagoniste pur a montré une activité minime dans une étude récente [8].

Les antiaromatases

Le létrozole [9] et l’anastrozole [10] ont été étudiés dans deux études de phase II chez des patientes ayant pu avoir une première ligne de traitement avec un taux de réponse de moins de 10 %.

Les analogues de la LH-RH

Plusieurs molécules comme la leuproréline [11] ou la triptoréline [12] ont été étudiées et présentent une activité qui reste modeste.

Il faut noter que ces différents traitements ont été explorés chez des patientes présentant un cancer de l’endomètre indépendamment du statut des récepteurs hormonaux ou du grade tumoral. Les données rétrospectives montrent quant à elles que la probabilité de réponse augmente significativement en cas de tumeurs surexprimant les récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone et en cas de tumeur de faible grade [2].

L’hormonothérapie devrait donc être indiquée en cas de cancer de l’endomètre avancé avec des récepteurs hormonaux positifs et une maladie lentement progressive avec un choix du type d’hormonothérapie qui doit tenir compte des contre-indications relatives de chaque traitement et des comorbidités que présentent souvent ces patientes.

Enfin, l’hormonothérapie reste une voie de recherche intéressante et des nouvelles molécules sont en cours d’évaluation, notamment l’inhibition de la voie de la stéroïde sulfatase qui présente une activité intéressante en préclinique [13].

La chimiothérapie

Plusieurs molécules ont été testées en phase avancée, en monothérapie ou en association, avec une activité variable. Nous ne disposons cependant pas d’études randomisées comparant la chimiothérapie à l’hormonothérapie ou aux soins de confort.

En monothérapie, les taxanes, les anthracyclines et les sels de platines sont les molécules les plus actives avec des taux de réponses supérieurs à 20 % [14]. En deuxième ligne de chimiothérapie seuls le paclitaxel, l’oxaliplatine, l’ifosfamide et l’ixabépilone ont induit un taux de réponse supérieur à 10 % dans des études de phase II.

Comme dans la plupart des autres localisations tumorales, la polychimiothérapie améliore le taux de réponses par rapport à la monochimiothérapie avec des taux allant de 25 à 57 % au prix d’une toxicité augmentée et d’un bénéfice incertain en survie globale (tableau 1) [15-19].

Tableau 1 Essais randomisés d’association des chimiothérapies en phase avancée.

Étude Modalités de traitement Nombre de patientes Taux de réponse (%) Survie globale médiane (mois)
GOG 48 [15] Doxorubicine 60 mg/m2/3 sem vs 132 22 6,7
doxorubicine 60 mg/m2 + 144 30 7,3
cyclophosphamide 500 mg/m2/3 sem
EORTC-55872 [16] Doxorubicine 60 mg/m2/4 sem vs 87 17 7
doxorubicine 60 mg/m2 + 90 43 (p < 0,001) 9
cisplatine 50 mg/m2/4 sem
GOG 107 [17] Doxorubicine 60 mg/m2/3 sem vs 150 25 9,2
doxorubicine 60 mg/m2 + 42 9
cisplatine 50 mg/m2/3 sem 131
GOG 163 [18] Doxorubicine 60 mg/m2 +
cisplatine 50 mg/m2/3 sem vs 157 40 12,6
doxorubicine 50 mg/m2 +
paclitaxel 150 mg/m2/3 sem 160 43 13,6
GOG 177 [19] Doxorubicine 60 mg/m2 +
cisplatine 50 mg/m2/3 sem vs 12,3
doxorubicine 45 mg/m2 + 129 34
cisplatine 50 mg/m2 + 15,3
paclitaxel 160 mg/m2 + G-CSF/3 sem 134 57 (p < 0,01) (p = 0,037)

La seule association ayant démontré une amélioration significative de la survie globale est l’association doxorubicine, cisplatine et paclitaxel, qui a été comparée au standard doxorubicine-cislatine avec une amélioration du taux de réponses (57 % versus 34 %), de la médiane de survie sans progression (8,3 mois versus 5,3 mois) et de la survie globale (15,3 mois versus 12,3 mois) [19].

L’interprétation de ces résultats reste cependant délicate, d’une part, le bras standard ne bénéficiait pas systématiquement des facteurs de croissance contrairement au bras expérimental et les doses ont été donc plus souvent diminuées et, d’autre part, seulement 26 % des patientes dans le bras doxorubicine-cisplatine ont reçu du paclitaxel lors de la progression. Enfin, la toxicité est nettement supérieure avec le triplet, rendant cette association difficilement applicable chez une population souvent âgée avec une comorbidité non négligeable.

D’autres associations ont été rapportées dans des études de phase II non randomisées avec des taux de réponses intéressants dépassant 50 % comme doxorubicine-liposomale-carboplatine [20], vinorelbine-cisplatine [21] et paclitaxel-carboplatine [22]. Cette dernière association largement utilisée dans d’autres localisations tumorales et qui présente un profil de tolérance favorable est actuellement testée dans une large étude de phase III en comparaison avec le triplet doxorubicine-cisplatine-paclitaxel.

Il faut noter enfin que même si l’on distingue deux types de cancers de l’endomètre avec des profils biologiques et évolutifs distincts [23] qui correspondent histologiquement au type endométrioïde, d’une part, et au carcinome séreux ou à cellules claires, d’autre part (tableau 2), nous ne possédons pas d’argument pour réserver ou traiter différemment par chimiothérapie l’un de ces deux types puisque les taux de réponses sont comparables dans les deux cas [24] en l’absence d’étude prospective qui pose spécifiquement cette question.

Tableau 2 Classification histogénétique des carcinomes de l’endomètre.

Type I Type II
Hyperœstogénie Présente Absente
Ménopause Pré- et périménopause Post-ménopause
Précurseur Hyperplasie atypique Carcinome intraépithélial
Grade histologique Bas Élevé
Infiltration myométriale Souvent superficielle Souvent profonde
Type histologique Endométrioïde Séreux ou cellules claires
Évolution Indolente Agressive
Génétique Mutation de PTEN Mutation de P53
Instabilité microsatellitaire Inactivation P16
Mutations K-ras, B-catenin Surexpression HER-2
Mutation de l’E-cadhérine

Les thérapies ciblées

Les avancées réalisées dans le domaine de la biologie moléculaire ont permis le développement rationnel des nouvelles thérapeutiques qui ciblent les mécanismes de l’oncogenèse et qui ont prouvé leur intérêt en pratique clinique dans de nombreuses localisations tumorales.

Plusieurs anomalies moléculaires ont été identifiées dans le cancer de l’endomètre (tableau 2), motivant des études cliniques qui explorent la pertinence de l’inhibition de ces cibles. Ces études, souvent des phases II de petite taille, se sont surtout intéressées aux antiangiogéniques, aux inhibiteurs de la voie mammalian target of rapamycin (mTOR) et aux inhibiteurs de la famille epidermal growth factor receptor (EGFR).

Les antiangiogéniques

Une expression du vascular endothelial growth factor (VEGF) est retrouvée dans 56 à 100 % des cancers endométriaux, elle est corrélée dans de nombreuses études à la profondeur de l’invasion myométriale, à un haut grade histologique, à l’invasion des espaces lymphovasculaires et aux métastases ganglionnaires.

Le bévacizumab, anticorps monoclonal recombinant humanisé ciblant le VEGF-A, a été testé dans une étude de phase II du GOG qui a inclus 56 patientes prétraitées et a objectivé un taux de réponses de 15,1 % et une survie globale de 10,5 mois [25]. Cela a motivé son évaluation en association avec la chimiothérapie ou avec d’autres thérapeutiques ciblées (notamment les inhibiteurs de mTOR) dans des études en cours. Le sunitinib, molécule multicible dont le VEGF, présente une activité comparable dans une autre étude [26].

D’autres antiangiogéniques, comme le thalidomide ou le sorafénib, ont été testés avec des résultats modestes et certains comme le VEGF-Trap sont en cours d’évaluation.

Les inhibiteurs de la famille epidermal growth factor receptor

Même si la plupart des cancers de l’endomètre surexpriment l’EGFR-1, les études explorant l’inhibition de ce récepteur par des petites molécules inhibitrices de tyrosine-kynase (erlotinib ou géfitinib) ont montré une activité limitée. Une étude de phase II explorant le cétuximab, anticorps monoclonal actif dans d’autres localisations tumorales, est en cours.

L’inhibition d’un autre récepteur de la même famille, HER-2, qui est surexprimé dans 10 à 30 % des cancers de type I et dans 40 à 80 % des types II par le trastuzumab dans une étude de phase II du GOG, a également été décevante [27]. Il faut noter cependant que les carcinomes séropapillaires qui surexpriment le plus ce récepteur ont été sous-représentés.

Les inhibiteurs de mammalian target of rapamycin

Le dysfonctionnement de la voie de signalisation cellulaire PI3K/Akt/mTOR est incriminé dans de nombreux processus oncogéniques. PTEN, protéine régulatrice de cette voie, est mutée dans 50 à 80 % des carcinomes endométriaux de type I et 10 % des carcinomes de type II. Cela explique l’intérêt porté aux inhibiteurs de mTOR pour inverser la suractivation de la voie PI3K qui en résulte.

Le temsirolimus a induit un taux de réponse de 26 % et des stabilisations dans 63 % des cas dans une première étude de phase II indépendamment du statut de PTEN [28] et des stabilisations chez 44 % de patientes prétraitées dans une autre étude [29].

Deux autres inhibiteurs, l’évérolimus et le déforolimus, ont montré une activité clinique également intéressante. Ces résultats ont motivé la poursuite de l’évaluation de ces molécules en association avec d’autres thérapeutiques (antiangiogénique, chimiothérapie ou hormonothérapie) dans plusieurs études en cours où en plus de l’activité, la toxicité sera à surveiller.

D’autres molécules ciblant notamment PI3K ou Akt sont en cours de développement clinique précoce et méritent d’être suivies avec attention.

Conflits d’intérêts

C. Lhommé est investigateur principal et P. pautier est co-investigateur dans l’essai IXABEPILONE.

Références

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