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Cancer de l’endomètre : place de la chimiothérapie adjuvante


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 1, 85-91, Janvier 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1518

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Stéphane Lheureux, Florence Joly, CLCC François-Baclesse, service de recherche clinique, avenue du Général-Harris, 14000 Caen, France, CLCC-François Baclesse, département d’oncologie médicale, avenue du Général-Harris, 14000 Caen, France, CHU, service d’oncologie médicale, avenue Côte-de-Nacre, 14000 Caen, France.

Résumé : Le cancer de l’endomètre (CE) est le cancer gynécologique le plus courant dans les pays occidentaux. La radiothérapie reste le pilier de la prise en charge postopératoire, mais plusieurs données rapportent un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante après la chirurgie. Cependant, les caractéristiques des patientes, de la maladie, le type de traitement et les modalités de la chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie sont différents en fonction des études rapportées. Les résultats de ces essais sont discordants, mais certains groupes de patientes présentant un risque élevé de récidive pourraient avoir avantage à une chimiothérapie adjuvante. L’indication de cette chimiothérapie adjuvante doit être discutée au cas par cas dans cette situation en regard des comorbidités potentielles des patientes et des risques de toxicité.

Mots-clés : cancer de l’endomètre, chimiothérapie adjuvante

ARTICLE

bdc.2011.1518

Auteur(s) : Stéphane Lheureux1,2, Florence Joly1,,2,3 f.joly@baclesse.fr

1 CLCC François-Baclesse, service de recherche clinique, avenue du Général-Harris, 14000 Caen, France

2 CLCC-François Baclesse, département d’oncologie médicale, avenue du Général-Harris, 14000 Caen, France

3 CHU, service d’oncologie médicale, avenue Côte-de-Nacre, 14000 Caen, France

Tirés à part : F. Joly

Introduction

Le cancer de l’endomètre (CE) est généralement considéré comme de bon pronostic car dans la majorité des cas, il est diagnostiqué à un stade précoce [1]. La prise en charge chirurgicale qui est le traitement de référence permet, en plus de son effet thérapeutique propre, la stadification tumorale guidant le traitement complémentaire. En dehors des stades I à faible risque de récidive (IA de type I et de grade histologique 1 et 2, nouvelle classification) qui ne nécessitent pas de traitement adjuvant [2], la radiothérapie postopératoire reste le traitement adjuvant standard. Bien que la radiothérapie réduit de façon significative le risque de rechute locorégionale, elle n’améliore cependant pas la survie globale [3]. Ainsi, plusieurs études ont exploré le rôle de la chimiothérapie adjuvante afin d’améliorer la survie des patientes qui présentent un CE avec des facteurs de mauvais pronostic. Cet article a pour but de résumer les différentes études portant sur la chimiothérapie adjuvante dans le CE et d’en synthétiser les indications actuelles et les perspectives thérapeutiques.

Résultats

Plusieurs études ont porté sur l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante dans le CE. Les critères d’inclusion et les modalités de traitement ont été très variables selon les études et seules les études ayant inclus des patientes non métastatiques sans résidu ou des lésions pelviennes de moins de 2 cm après chirurgie ont été retenues pour cette synthèse [4]. Deux types d’essais évaluant la chimiothérapie adjuvante ont été conduits : les essais évaluant l’intérêt d’une chimiothérapie en complément avec la radiothérapie (séquentielle plus ou moins associée en concomitant) et ceux comparant directement la chimiothérapie à la radiothérapie adjuvante.

La chimiothérapie en complément à la radiothérapie (tableau 1)

Dans les années 1980, l’essai GOG34 fut la première étude randomisée comparant la radiothérapie pelvienne externe seule versus cette même radiothérapie suivie d’une chimiothérapie par doxorubicine huit cycles [5]. Deux-cent-vingt-quatre patientes ont été incluses après chirurgie pelvienne et curage ganglionnaire para-aortique ; elles présentaient un stade I à III selon la classification FIGO de 2009, avec un des critères de mauvais pronostic suivant : envahissement microscopique cervical, invasion d’au moins la moitié du myomètre, atteinte annexielle ou ganglionnaire. Certaines patientes ont pu recevoir une irradiation étendue en cas de métastases ganglionnaires. Le traitement par chimiothérapie n’a pas été très bien toléré et 51 % des patientes ont du avoir une réduction de dose après quelques cycles de chimiothérapie ; 27 % des patientes n’ont pas du tout reçu de chimiothérapie. L’étude n’a pas montré de bénéfice en faveur de la chimiothérapie adjuvante en termes de récidive et de survie globale. Cependant, outre le fait que les patientes n’ont pas pu avoir un traitement optimal dans le groupe chimiothérapie, les facteurs de mauvais pronostic étaient inégalement répartis en défaveur du groupe chimiothérapie.

Tableau 1 Synthèse des essais de phase III randomisés évaluant la radio-chimiothérapie séquentielle versus la radiothérapie seule en traitement adjuvant du cancer de l’endomètre.

Études Randomisation Type de chimiothérapie et nombre de cycles Résultats (survie)
Morrow et al., 1990
(GOG 34)
RTPE
RTPE + CTa
(n = 224)
Doxorubicine 45-60 mg, 8 cycles Pas de différence significative
Hogberg et al., 2010 RTPE
RTPE + CTa
Bénéfice CT en SSP (p = 0,009)
Limite bénéfice SG (p = 0,07)
EORTC (n = 383) 4 cycles au choix de
 Cisplatine ≥ 50 mg + doxorubicine 50 mg ou épirubicine 75 mg
 Paclitaxel 175 mg + épirubicine 60 mg + carboplatine AUC5
 Paclitaxel 175 mg + doxorubicine 50 mg + cisplatine ≥ 50 mg
 Paclitaxel 175 mg + carboplatine AUC5/6
Bénéfice CT en SSP (p = 0,04)
Non significatif en SG
MaNGO-ILIADE (n = 157) Cisplatine 50 mg + doxorubicine 60 mg, 3 cycles Tendance au bénéfice CT, non significatif
Kuoppala et al., 2008 RTPE
RTPE + CTa,b,c
(n = 156)
Cyclophosphamide 500 mg + épirubicine 60 mg + cisplatine 50 mg, 3 cycles au cours de la RTPE Pas de bénéfice en SSP (p = 0,134) et SG (p = 0,148)
Homesley et al., 2008
(GOG 184)
RTPE + doublet CTa
RTPE + triplet CTa
(n = 552)
Cisplatine 50 mg + doxorubicine 45 mg, 6 cycles
Paclitaxel 160 mg + cisplatine 50 mg + doxorubicine 45 mg, 6 cycles
Pas de bénéfice sauf dans le sous-groupe des patientes avec gros résidu tumoral en faveur du triplet CT

RTEP : radiothérapie pelvienne externe ; CT : chimiothérapie ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale.

a CT après RTEP.

b CT avant RTEP.

c CT pendant RTEP.

Les résultats poolés de deux autres essais randomisés évaluant la chimiothérapie après radiothérapie versus radiothérapie seule ont été publiés [6]. L’étude de l’EORTC a inclus 383 patientes opérées pour un CE de type histologique I ou II, de stade IA à IC, stade II occulte, stade IIIA par cytologie péritonéale positive et stade IIIC par métastases ganglionnaires pelviennes sans résidu tumoral. Les protocoles de chimiothérapie étaient variés, comprenant quatre cycles de cisplatine/doxorubicine-ou-épirubicine, paclitaxel/épirubicine/carboplatine, paclitaxel/doxorubicine/cisplatine ou paclitaxel/carboplatine. L’essai MaNGO/ILIADE incluait 157 patientes traitées pour un CE de type I histologique et de stade IIB à IIIC. La chimiothérapie consistait en trois cycles de cisplatine/adriamycine. Dans ces deux essais, l’évaluation ganglionnaire était recommandée, mais la lymphadectomie para-aortique a été réalisée que dans 20 % des cas dans l’étude de l’EORTC et dans la moitié des cas pour l’étude MaNGO/ILIADE. Approximativement 95 % des patientes ont bénéficié d’une radiothérapie complète, alors que seulement 70 et 90 % ont pu recevoir les cycles de chimiothérapie prévus dans le protocole. Dans les deux essais, le profil global de toxicité était meilleur dans le bras radiothérapie seule avec plus effets secondaires graves hématologiques et digestifs observés dans le bras associant la radiothérapie suivie de chimiothérapie. Cependant, dans l’étude de l’EORTC, le traitement combiné a été associé à une réduction de 36 % du risque de rechute ou de décès (hazard ratio [HR] 0,64, intervalle de confiance [IC] 95 % 0,41 à 0,99, p = 0,04). L’étude MaNGO/ILIADE retrouvait la même tendance (HR 0,61), mais les résultats n’étaient pas significatifs. Dans l’analyse poolée, le rechute ou le décès était également diminué dans le groupe avec chimiothérapie avec un IC plus étroit (HR 0,63, IC de 0,44 à 0,89, p = 0,009). Aucune des deux études n’a montré de différence significative en termes de survie globale, en analyse individuelle. Dans l’analyse poolée, les taux de survie globale sont à la limite de la signification statistique en faveur de la chimiothérapie (HR 0,69, IC de 0,46 à 1,03, p = 0,07). Dans l’étude de l’EORTC, l’association séquentielle de la chimiothérapie et de la radiothérapie est apparue surtout intéressante pour le sous-groupe des tumeurs endométrïoides alors qu’elle n’a pas été observée pour les tumeurs séreuses ou à cellules claires.

Une étude finlandaise a inclus 156 patientes avec un CE de stade IA à IIIA. Après chirurgie, les patientes étaient randomisées entre radiothérapie pelvienne externe seule versus radiothérapie combinée à trois cycles de chimiothérapie par cisplatine/épirubicine/cyclophosphamide administrée avant, pendant et après la radiothérapie [7]. Les patientes dans le bras expérimental ont présenté plus de toxicités et seulement 76 % des patientes ont pu recevoir le troisième cycle de chimiothérapie. Les résultats de cette étude n’ont pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les deux bras de traitement.

L’étude du GOG184 a évalué l’efficacité d’un doublet de chimiothérapie versus un triplet de chimiothérapie chez des patientes de stade III-IV d’un CE [8]. Les patientes incluses devaient avoir bénéficié d’une chirurgie avec un résidu tumoral inférieur à 2 cm, la chirurgie ganglionnaire restant optionnelle. Après irradiation pelvienne plus ou moins étendue aux aires ganglionnaires para-aortiques, les patientes étaient randomisées dans le bras doxorubicine/cisplatine ou doxorubicine/cisplatine/paclitaxel, six cycles. L’utilisation de facteurs de croissance granulocytaire a permis de réaliser un traitement complet dans 80 % des cas, quel que soit le bras. La tolérance dans le bras du triplet de chimiothérapie a été plus difficile avec des toxicités hématologiques et neuropathiques plus fréquentes et plus sévères dans le bras contenant du paclitaxel (p < 0,01). De plus, trois patientes sont décédées de complications digestives tardives liées à la radiothérapie et une patiente est décédée suite à une insuffisance rénale post-chimiothérapie. La survie sans récidive à 36 mois dans les deux bras de chimiothérapie n’a pas été statistiquement différente (62 % pour le doublet versus 64 % pour le triplet de chimiothérapie). Cependant, en analyse de sous groupe, le bras contenant les trois substances de chimiothérapie semblait permettre un bénéfice supérieur en termes de survie chez les patientes présentant un résidu tumoral (avec une diminution de 50 % du risque de rechute ou de décès chez les patientes ayant un gros résidu tumoral : IC 95 % : 0,26-0,92).

La chimiothérapie versus la radiothérapie (tableau 2)

L’étude GOG122 a comparé une chimiothérapie adjuvante seule par doxororubicine/cisplatine sept cycles plus un cycle additionnel de cisplatine à une radiothérapie pelvienne et abdominale in toto, étendue ou non à l’aire para-aortique [9]. Les patientes avec des stades III à IV de tout type histologique ont pu être incluses après chirurgie comprenant une lymphadectomie pelvienne et para-aortique. Le traitement a été complet dans 63 % des cas dans le bras chimiothérapie (194 patientes) versus 84 % dans le bras radiothérapie (202 patientes). Le profil de toxicité a été différent entre les deux bras avec plus de toxicité hépatique dans le bras radiothérapie (3 % versus 1 %), mais davantage de toxicité hématologique de grade 3-4 dans le bras chimiothérapie (88 % versus 14 %), gastro-intestinal (20 % versus 13 %), cardiaque (15 % versus 0 %) et neurologique (7 % versus < 1 %). Le traitement a probablement contribué à huit décès (4 %) dans le bras chimiothérapie versus cinq (2 %) dans le bras radiothérapie. Bien qu’environ un quart des patientes n’ont pas eu le traitement en totalité, les résultats ont été en faveur du bras chimiothérapie avec augmentation significative de la survie sans progression et survie globale à cinq ans. À 60 mois, 50 % des patientes recevant la chimiothérapie étaient en rémission versus 38 % pour celles ayant reçu la radiothérapie, en ajustant selon le stade (HR 0,68 ; IC 95 % : 0,52-0,89 ; p < 0,01).

Tableau 2 Synthèse des essais de phase III randomisés comparant la chimiothérapie adjuvante à la radiothérapie dans le cancer de l’endomètre.

Études Randomisation Résultats (survie)
Randall et al., 2006
(GOG 122)
RTEP + abdominale totale
CT : 7 cycles doxorubicine 60 mg + cisplatine 50 mg associés à 1 cycle de cisplatine 50 mg
(n = 396)
Bénéfice en SSP et SG à 5 ans (53 % versus 42 %) dans le bras CT
Maggi et al., 2006 RTEP
CT : 5 cycles doxorubicine 45 mg + cisplatine 50 mg + cyclophosphamide 600 mg
(n = 491)
Pas de différence significative sur la SSP et SG à 5 ans (CT : 66 % versus RTEP : 69 %)
Susumu et al., 2008 RTEP
CT : ≥ 3 cycles doxorubicine 40 mg + cisplatine 50 mg + cyclophosphamide 333 mg
(n = 475)
Pas de bénéfice en SSP et SG à 5 ans (CT : 87 % versus RTEP 85 % ; p = 0,726)
Sauf dans le sous-groupe des patientes à risque intermédiaire en PFS et SG à 5 ans (90 % versus 74 % ; p = 0,006)

RTEP : radiothérapie pelvienne externe ; CT : chimiothérapie ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale.

Cependant, cet essai ne permet pas de conclure à l’avantage réel de la chimiothérapie adjuvante par rapport à la radiothérapie car les volumes et les doses de radiothérapie ne correspondent pas aux standards actuels et une majorité des patientes avaient une maladie localement avancées.

Une autre étude italienne a randomisé 491 patientes atteintes d’un CE de stade I à III après chirurgie sans lésion résiduelle majeure en deux bras : l’un évaluant la radiothérapie pelvienne externe adjuvante associée ou non à une irradiation des aires para-aortiques et l’autre une chimiothérapie par cinq cycles de doxorubicine/cisplatine/cyclophosphamide [10]. Le traitement a été complet pour 84 % des patientes dans le bras radiothérapie et 75 % dans le bras chimiothérapie. Des toxicités de grade 3 et 4, notamment hématologiques et gastro-intestinales, ont été observées dans 41 % versus 29 % des patientes dans le bras chimiothérapie versus radiothérapie respectivement.

Après un suivi de 96 mois, il n’y avait pas de différence significative en termes de survie globale et survie sans progression entre les deux groupes, même si on observait une tendance à la diminution du taux de rechute à distance dans le bras chimiothérapie (20 % versus 27 %) et plutôt une tendance à la diminution de rechute locale dans le bras radiothérapie (12 % versus 16 %).

Une autre étude japonaise a inclus 475 patientes atteintes d’un CE de stade IC à IIIC après chirurgie sans lésion résiduelle comprenant la lymphadectomie pelvienne et para-aortique [11]. Les patientes ont été randomisées dans le bras radiothérapie pelvienne externe étendue ou non à l’aire para-aortique ou dans le bras chimiothérapie par trois cycles minimum de doxorubicine/cisplatine/cyclophosphamide. Le traitement a pu être administré respectivement chez 97 et 99 % des patientes dans le bras chimiothérapie et radiothérapie. Les toxicités de grade 3-4 n’ont été reportées que dans 2 % des patientes bénéficiant de la radiothérapie et 5 % de celles sous chimiothérapie. La bonne tolérance du bras chimiothérapie est probablement liée aux faibles doses de doxorubicine (40 mg/m2) et cyclophosphamide (333 mg/m2) utilisées. Il n’y a pas eu de différence significative sur la survie sans progression et survie globale entre les deux traitements (tant dans les sous-groupes des patientes à faible risque que ceux de à risque élevé de récidive). En revanche, les patientes dans le groupe intermédiaire (stade IC et âge égal ou supérieur à 70 ans ou grade 3 ou stade II et IIIA avec invasion égal ou supérieur à 50 % du myomètre) tiraient un avantage de la chimiothérapie (avec une survie globale à cinq ans 90 % versus 74 % ; p = 0,006 et une survie sans progression 84 % versus 66 % ; p = 0,024). Cependant, ces résultats sont à interpréter avec précaution car il s’agit d’une analyse en sous-groupe avec un faible taux de rechute dans ce groupe de 120 patientes (28 et 19 patientes).

Application thérapeutique

Bien qu’il existe des résultats discordants entre les différents essais présentés, une méta-analyse récente réalisée par le groupe Cochrane est en faveur de la chimiothérapie une diminution du risque de récidive à distance et une discrète amélioration de la survie globale [12]. À partir des quatre essais randomisés étudiant la chimiothérapie adjuvante couplée à la radiothérapie et des trois essais comparant la chimiothérapie à base de platine versus la radiothérapie, les données regroupant 1 919 femmes montrent un avantage en survie globale pour la chimiothérapie adjuvante (RR [IC 95 %] = 0,85 [0,75, 0,96]). Les données issues de 1 992 femmes en rechute après traitement initial ont mis en évidence que la chimiothérapie permettait de diminuer le risque de récidive à distance (RR = 0,73 [0,59, 0,92]). Mais compte tenu de l’hétérogénéité de ces études et au vu de la toxicité induite par la chimiothérapie chez ce groupe de patientes souvent âgées avec des comorbidités, il est encore difficile d’identifier quel est le groupe de patientes qui semble bénéficier le plus d’une chimiothérapie adjuvante. Il semblerait cependant que ce soit surtout pour les patientes avec des facteurs de mauvais pronostic comme une extension ganglionnaire, une tumeur de haut grade, avec des stades les plus avancés (IC à IV) [4]. Cette méta-analyse ne permet pas de conclure quelle est la meilleure séquence de la chimiothérapie :

  • –. faut-il la délivrer en remplacement de la radiothérapie ou en association ?
  • –. Si une association est retenue, faut-il l’administrer avant, pendant ou après la radiothérapie ?
  • –. Quelle est le meilleur protocole de chimiothérapie ?


Récemment ont été publiées les recommandations pratiques du traitement du CE par l’INCa qui proposent des indications potentielles de chimiothérapie adjuvante [2] (tableau 3). La chimiothérapie peut être proposée en complément de la radiothérapie de façon séquentielle (le plus souvent avant la radiothérapie afin de minimiser la toxicité) sauf pour les stades IVA où elle peut être associée éventuellement de façon concomitante. Dans les stades I et II de type II histologique, la chimiothérapie peut être discutée. Dans les stades III, l’indication de la chimiothérapie doit être considérée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Pour chacune de ces indications, la question de la toxicité du traitement adjuvant doit être discutée en fonction de l’état général et des comorbidités par rapport au bénéfice attendu. Chez les patientes âgées, une consultation d’oncogériatrie peut aider à la décision. Le choix du meilleur protocole de chimiothérapie est encore débattu. Le protocole standard qui a été le plus étudié associe le cisplatine et une antracycline. Cependant, bien qu’il n’y ait pas d’étude randomisée en situation adjuvante avec l’association carboplatine-paclitaxel, les résultats des études à un stade plus avancé de la maladie et des résultats d’études rétrospectives montrent une efficacité de ce protocole avec un meilleur profil de toxicité que la combinaison d’anthracycline/cisplatine et peut ainsi être une alternative de traitement [13, 14]. L’association de protocoles associant trois substances de chimiothérapie n’est pas recommandée au vue de la toxicité importante. De même, le meilleur schéma d’association de la chimiothérapie à la radiothérapie n’est pas encore défini : en association avec la radiothérapie ou comme alternative à la radiothérapie externe, ou en association puis suivi de plusieurs cycles adjuvants. Afin de mieux statuer sur l’intérêt et les modalités optimales de cette chimiothérapie adjuvante chez les patientes à risque de récidive, plusieurs études sont en cours. L’étude PORTEC-3 évalue la radiothérapie externe seule (48,6 Gy) à la radio-chimiothérapie par deux cycles de cisplatine au jour 1 et 28 de la radiothérapie suivie de quatre cures de carboplatine/paclitaxel. L’étude GOG 249 compare chez les patientes de stades I-II à haut risque de récidive la radiothérapie pelvienne seule (45-50,4 Gy) à une chimiothérapie carboplatine/paclitaxel trois cures associées à la curiethérapie vaginale. L’essai GOG 258 évalue la radiothérapie pelvienne associée à deux cures de chimiothérapie par cisplatine concomitante à la radiothérapie suivie de quatre cures de carboplatine/paclitaxel à la chimiothérapie seule par six cures de carboplatine/paclitaxel.

Tableau 3 Synthèse des recommandations pratiques du traitement du cancer de l’endomètre par l’INCa : indications potentielles de la chimiothérapie adjuvante.

Stade Caractéristiques Indication CT
I à faible, intermédiaire ou haut risque Type I histologique CT non recommandée
I Type II histologique CT adjuvante peut être considérée
II Type I histologique CT non recommandée
II Type II histologique CT adjuvante peut être considérée
IIIA Atteinte annexes CT adjuvante recommandée
IIIB CT concomitante peut être considérée
IIIC CT adjuvante doit être discutée
IVA CT concomitante peut être considérée
IVB CT recommandée

CT : chimiothérapie.

Conclusion

La radiothérapie reste le traitement postopératoire de référence dans la prise en charge adjuvante du CE. Cependant, l’association d’une chimiothérapie adjuvante apporterait un bénéfice pour des patientes qui présentent des facteurs de risques de rechute. Les modalités d’administration, la séquence thérapeutique et le type de chimiothérapie optimale sont encore à définir et il n’existe pas de standard. La décision d’une chimiothérapie adjuvante dans ces conditions doit être conditionnée outres par les facteurs pronostics, mais également par le profil de toxicité chez ces patientes souvent fragiles.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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