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Cancers de l’endomètre de stades avancés : chirurgie première ou chimiothérapie néoadjuvante ?


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 1, 43-9, Janvier 2012, Synthèse

DOI : 10.1245/s10434-011-2100-x

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Frédéric Guyon, Eberhard Stoeckle, Laurence Thomas, Adeline Petit, Marie Sire, Anne Floquet, Institut Bergonié, CLCC Aquitaine, département d’oncogynécologie, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux Cedex, France.

Résumé : Les carcinoses péritonéales en rapport avec un cancer de l’endomètre (CPE) répondent au stade IVB de la classification FIGO de ces derniers. Il existe des similitudes avec les carcinoses péritonéales d’origine ovarienne. Une chirurgie de cytoréduction (PDS) optimale et un traitement par chimiothérapie sont associés à une amélioration de la survie globale et sans récidive de ces patientes. Le pronostic, néanmoins, réservé des CPE doit faire discuter de nouvelles options thérapeutiques. Lorsque réalisable, une PDS suivie d’une chimiothérapie doivent être réalisées. Pour des patientes sélectionnées et ne pouvant pas être prises en charge selon ce schéma thérapeutique, une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) suivie d’une chirurgie d’intervalle (IDS) semblent être une option thérapeutique séduisante.

Mots-clés : cancer de l’endomètre, stades avancés, chirurgie optimale, cytoréduction, chimiothérapie, chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie d’intervalle

ARTICLE

bdc.2011.1515

Auteur(s) : Frédéric Guyon guyon@bergonie.org, Eberhard Stoeckle, Laurence Thomas, Adeline Petit, Marie Sire, Anne Floquet

Institut Bergonié, CLCC Aquitaine, département d’oncogynécologie, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux Cedex, France

Tirés à part : F. Guyon

Introduction

Le cancer de l’endomètre (CPE) est le cancer gynécologique le plus fréquent en France responsable de 1 900 décès en 2010 [1], souvent en rapport avec une maladie métastatique [2]. L’exploration chirurgicale est le premier temps du traitement et représente la pierre angulaire de la prise en charge de ces patientes [3]. Elle permet de définir les facteurs pronostiques de cette pathologie et les traitements adjuvants qui en découlent. Elle comprend idéalement, pour les formes avancées, une chirurgie d’exérèse complète et une exploration ganglionnaire. Les CPE de stade III et IV (classification FIGO 2009) regroupent en fait un ensemble hétérogène de pathologies de pronostics très différents [2, 4]. Si le traitement des patientes ayant des localisations extra-abdominales est codifié (il repose sur la réalisation d’une chimiothérapie et/ou d’une radiothérapie et/ou d’une hormonothérapie), la prise en charge des patientes aux stades IVB avec une atteinte strictement abdominale ne fait pas l’objet d’un consensus, notamment en cas de carcinose péritonéale diffuse [1, 2].

L’objectif de ce travail est de discuter les différentes alternatives de prises en charge de telles patientes. Pour ce faire, une revue de la littérature a été réalisée utilisant les mots-clés suivants : advanced endometrial cancer, cytoreduction, optimal debulking, chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy, interval debulking surgery. Le tableau 1 résume les résultats des différentes séries citées.

Tableau 1 Résultats des séries publiées concernant l’impact de la chirurgie de cytoréduction en cas de CPE avancés.

Étude/auteur n Stade Type Traitement Résidu postopératoire % PFS (mois) OS (mois)
Chi 55 IV Endométrioïde séreux PDS ≤ 2 cm 44 31
>2 cm 38 12
Inopérable 18 3
Goff 47 IV Endométrioïde séreux PDS Pas résidu important 62 18
Inopérable 38 8
Memarzadeh 35 IIIC et IV Endométrioïde séreux PDS 0 57 22 40
Macro 43 8 10
Bristow 31 IV Endométrioïde séreux PDS ≤ 1 cm 52 26
>1 cm 48 10
Thomas 70 IIIC et IV Endométrioïde séreux PDS 0 37 9 51
≤ 1 cm 60 6 14
Resnik 1 IV Endométrioïde séreux NACT + IDS 0 100 7
Price 3 IIIC et IV Endométrioïde séreux NACT + IDS 0 100 11 17
Le 1 IV Endométrioïde séreux NACT + IDS 0 100 6
Vandenput 30 IV Endométrioïde séreux NACT + IDS ≤ 1 cm 80 13 23
Inopérable 13 12

PDS : chirurgie de cytoréduction ; NACT : chimiothérapie néoadjuvante ; IDS : chirurgie d’intervalle.

Recommandation actuelle et état des lieux

Le stade FIGO des tumeurs de l’endomètre conditionne la prise en charge thérapeutique. Il s’agit d’une classification chirurgicale et anatomopathologique. La standardisation de l’évaluation chirurgicale et l’analyse des échecs des traitements ont permis une meilleure compréhension de ces pathologies, la reconnaissance de facteurs pronostiques et l’adaptation des traitements adjuvants [2, 5].

Les CPE avancés correspondent aux stades III et IV de la classification FIGO 2009 [4]. Il s’agit en fait d’un ensemble très hétérogène regroupant des patientes atteintes de lésions purement pelviennes (IIIA, IIIB, IIIC1, IVA), ganglionnaires (IIIC1 et IIIC2), métastatiques ou de carcinose péritonéale étendue à la cavité abdominale (IVB). En France, L’INCa a publié, en novembre 2010, les recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes d’un CPE [1]. En présence d’une carcinose péritonéale, nous retenons les recommandations suivantes.

Stade IVB : chirurgie première de cytoréduction complète à visée curative identique à celle réalisée pour le traitement des cancers de l’ovaire uniquement en cas de carcinose péritonéale résécable associée à une chimiothérapie intraveineuse séquentielle. Les schémas proposés sont soit l’association cisplatine-doxorubicine, soit l’association carboplatine-paclitaxel [1]. Une radiothérapie adjuvante peut être réalisée selon la localisation des lésions.

Pour ces dernières patientes, il existe des similitudes avec les cancers de l’ovaire aux stades avancés (stades ≥ IIIC). Il semble que les CPE avec carcinose péritonéale répondent à une pathogénie particulière. Il s’agit dans la majorité des cas de forme anatomopathologique à type d’adénocarcinome séreux et dans un moindre pourcentage d’adénocarcinome endométrioïde de grade 3 ou de carcinosarcome, alors que les adénocarcinomes séreux ne représentent que 10 % de l’ensemble des CPE contre 80 % pour les formes endométrioïdes principalement de grade 1 et 2 [1]. Les adénocarcinomes séreux sont une forme particulièrement agressive de CPE caractérisée par sa propension à entraîner des lésions de carcinose péritonéale selon une pathogénie similaire aux cancers de l’ovaire [6]. Les carcinoses péritonéales d’origine endométriale (CPE) représentent environ 5 à 10 % des CPE et sont de mauvais pronostic avec une survie à cinq ans variant de 0 à 10 % contre 10 à 20 % pour l’ensemble des patientes traitées au stade IV [7]. Il n’existe pas de consensus concernant la prise en charge des CPE et les références issues des données de la littérature concernant cette problématique sont réduites opposant chirurgie de cytoréduction (PDS) première à la chimiothérapie seule. L’élaboration de nouveaux schémas thérapeutiques semble donc nécessaire, notamment au vu du pronostic très réservé de ces pathologies.

Chirurgie première

Lorsque réalisable, une PDS doit être proposée aux patientes pour la prise en charge des CPE. Plusieurs études rétrospectives soulignent l’intérêt de la réalisation d’une chirurgie d’exérèse optimal en cas de CPE en termes de survie [7-9]. Dans ces séries, la réalisation d’une PDS optimale est une variable pronostique indépendante en analyse multivariée [10]. La définition du caractère optimale de la cytoréduction varie, néanmoins, dans l’ensemble de ces séries de « réséquée » à « microscopique » en passant par ≤ 2 et ≤ 1 cm. Dans une méta-analyse récente, Barlin et al. confirment ces données à partir de l’analyse de 14 séries rétrospectives portant sur 672 patientes traitées par PDS pour un cancer endométrial de stade avancé ou récidivant [11]. La réalisation de 10 % de PDS complète supplémentaire augmente la survie de 9,3 mois. La chirurgie complète, définie par l’absence de carcinose résiduelle en fin de chirurgie, n’est pas associée à un gain de survie supérieure à celle obtenue après chirurgie optimale définie par un résidu tumoral inférieur ou égal à 2 cm (pas de différence significative ; p = 0,05) [11]. Ces données sont corroborées à celles publiées par Laundrum et al. [12, 13]. Il existe une supériorité de la chirurgie optimale, définie par un résidu inférieur à 1 cm versus chirurgie non optimale en termes de survie (HR = 2,4) [14]. Il n’existe pas de différence significative entre les patientes ayant bénéficié d’une cytoréduction complète versus celles ayant un résidu inférieur à 1 cm [12].

Les données publiées dans la méta-analyse de Barlin et al. suggèrent que la nature du traitement adjuvant après PDS est mieux corrélée au pronostic que le stade FIGO. La survie n’est pas statistiquement liée au pourcentage de patientes traitées au stade IV, alors qu’elle est corrélée à la proportion de patientes recevant une radiothérapie externe ou une chimiothérapie adjuvante. Chaque augmentation de 10 % du nombre de patientes ayant une radiothérapie postopératoire est associée à un gain de survie de 11 mois. Plus surprenant, la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante est un facteur péjoratif en termes de survie : il existe une réduction de la survie de 10,4 mois pour chaque augmentation de 10 % de patientes traitées par chimiothérapie adjuvante. Ces dernières données sont opposées aux conclusions de l’étude du GOG 122. Dans cette étude prospective de phase III randomisée comparant une irradiation abdominale complète à une chimiothérapie associant cisplatine et doxorubicine pour la prise en charge des CPE au stade avancé après PDS optimale (≤ 2 cm), les auteurs concluent en la supériorité de la chimiothérapie en termes de survie globale et survie sans récidive [14]. Concernant cette discordance, une explication pourrait être un pourcentage plus important de patientes traitées par chimiothérapie que par radiothérapie dans le groupe chirurgie non optimale. Il est à noter qu’il n’est pas possible à partir des données de cette méta-analyse de comparer le traitement adjuvant reçu (chimiothérapie adjuvante, radiothérapie postopératoire ou les deux) après réalisation d’une chirurgie optimale versus non optimale.

Plusieurs autres publications confirment une amélioration de la survie globale statistiquement significative chez les patientes recevant une chimiothérapie adjuvante après PDS optimale ou complète [15, 16]. Dans l’étude de Thomas et al., une chirurgie complète et le recours à une chimiothérapie adjuvante sont les deux facteurs indépendants corrélés à la survie en analyse multivariée avec un HR de 0,3 (p < 0,001) et de 0,56 (p = 0,07), respectivement [15]. Pour Bristow et al., la réalisation d’une chimiothérapie à base de sel de platine est associée à une survie médiane de 17,1 mois versus 9,5 mois sans (p = 0,018) et même de 29,1 mois si associée à du taxol versus 14,4 mois avec l’association sel de platine-cyclophosphamide ± doxorubicine (p = 0,054) [16]. Les recommandations de ces auteurs et d’autres publications sont en faveur de l’association d’une PDS optimale à une chimiothérapie associant un sel de platine (carboplatine ou cisplatine) à du paclitaxel [15-18].

Chimiothérapie néoadjuvante

Il existe des similitudes entre la prise en charge des CPE et des cancers de l’ovaire, notamment le caractère prédominant de la forme anatomopathologique séreuse [6]. En atteste, l’impact du résidu tumoral après chirurgie première sur la survie globale et la survie sans récidive pour ces deux pathologies. Le recours à une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) suivie d’une chirurgie d’intervalle (IDS) a été proposée comme alternative à la PDS première pour la prise en charge des cancers de l’ovaire de stades avancés [19]. La revue de la littérature ne retrouve que peu de travaux concernant le traitement des CPE par NACT + IDS [20]. En dehors de la publication du Leuven Cancer Institute, les autres publications ne correspondent qu’à des case reports portant sur un nombre réduit de patientes (cinq au total pour trois publications) [18, 21, 22].

Cette approche (NACT + IDS) a plusieurs objectifs souvent intriqués :

  • –. rendre plus accessible et moins agressive la PDS et augmenter le pourcentage de résection complète ;
  • –. réduire la mortalité et la morbidité des actes chirurgicaux ;
  • –. améliorer la qualité de vie des patientes avec, notamment, une réduction de la durée d’hospitalisation particulièrement en unité de soins intensifs ou continus ;
  • –. sélectionner les patientes chimiosensibles qui bénéficient le plus de la PDS versus les chimiorésistantes.


Les désavantages sont :

  • –. pour les détracteurs, un risque de résultats en termes de survie globale et sans récidive moins favorables qu’après chirurgie première suivie d’une chimiothérapie adjuvante ;
  • –. risque de complications chimio-induites lors de la réalisation de la chirurgie intervallaire, source de beaucoup de réticence à l’application d’un tel schéma thérapeutique.


Trente patientes prises en charge pour une CPE ont été traitées à Leuven. Après trois à quatre cycles de NACT (protocole carboplatine-paclitaxel), une évaluation selon les critères RECIST a été réalisée. Dans 7 % des cas, il existait une progression et les patientes ont été exclues. Pour les autres (7 % de rémission complète, 67 % de rémission partielle et 20 % de stabilité), une IDS a été réalisée permettant une cytoréduction optimale (≤ 1 cm) dans 80 % des cas. Le taux de chirurgie complète est de 78,6 %. Quatre patientes jugées inopérables lors de l’IDS ont été exclues. Les patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante postopératoire pour deux à trois cycles supplémentaires. La survie globale et la survie sans récidive sont, respectivement, de 23 et 13 mois. L’évaluation de la réponse à la chimiothérapie à partir de l’analyse anatomopathologique des pièces d’extraction chirurgicales (utérus et épiploon) est corrélée à la survie globale (HR = 0,707 ; p = 0,014) et à la survie sans récidive (HR = 0,785 ; p = 0,017).

Discussion

Les limites de ce travail sont d’ordre méthodologique. Les conclusions sont issues d’un nombre limité de séries publiées, rétrospectives pour la majorité d’entre elles et portant pour la plupart sur un nombre réduit de patientes. Un exemple significatif de cette problématique est mis en exergue dans la méta-analyse de Barlin et al. Les biais méthodologiques de ce travail portant sur 14 séries publiées n’ont pas permis la réalisation d’analyse multivariée et les conclusions sont issues de la seule analyse univariée.

L’importance du résidu tumoral en fin d’intervention est un facteur pronostique souligné par la totalité des auteurs, tant en chirurgie première que d’intervalle. Il s’agit d’une similitude avec le cancer de l’ovaire. Il semble exister un continuum entre l’amélioration de la survie et la diminution du résidu postopératoire jusqu’à son absence. Cette approche permet de définir le concept de chirurgie complète où il n’existe aucun reliquat en fin de debulking. Même si l’efficacité de la PDS pour la prise en charge des cancers de l’ovaire à un stade avancé n’a pas été démontrée par un essai randomisé, il existe un consensus en faveur de la réalisation d’une chirurgie optimale et mieux encore complète [14]. Une augmentation de la survie médiane de 5,5 % est obtenue pour chaque augmentation de 10 % de l’effort chirurgical de cytoréduction [23].

Il n’existe pas de consensus concernant la définition précise de la chirurgie optimale pour les patientes opérées d’une CPE (résidu ≤ 2 ou < 1 cm), mais cette dernière est associée à une augmentation significative de la survie globale et sans récidive. Certains auteurs soulignent la supériorité de la chirurgie complète versus optimale. Ainsi, dans l’étude de Thomas et al. la survie globale, après réalisation d’une chirurgie complète, optimale ou suboptimale, est respectivement de 51, 14 et 12 mois (p = 0,02) [15]. Dans l’ensemble des séries publiées, entre 28 à 48 % des patientes sont prises en charge par chirurgie suboptimale première et entre 18 et 38 % sont inopérables [20]. Du fait de ces constatations, augmenter le pourcentage de patiente opérée de façon optimale, voire complète, et réduire celui des patientes non opérables par la réalisation d’une NACT pourrait avoir un impact positif. Dans la série de Leuven et après NACT, seulement 4 % des patientes sont inopérables et 80 % des patientes bénéficient d’une cytoréduction optimale dont 78,6 % de chirurgie complète (22 patients sur 28 opérées) [20]. Les survies globale et sans récidive sont respectivement de 23 et 13 mois comparables aux autres séries publiées, sans bénéfice clairement démontré. Même si l’analogie avec le cancer de l’ovaire ne peut être retenue, Rauh-Hain et al. dans une série récente confirment la possibilité d’augmenter le pourcentage de chirurgie complète après NACT pour la prise en charge de patientes ayant un carcinome ovarien au stade IV : 27 % de chirurgie complète versus 7,5 % (p < 0,001) chez respectivement 45 patientes traitées par NACT + IDS et 176 patientes opérées de première intention. On ne retrouve pas d’impact sur la survie globale (33 mois chez les premières versus 29 mois après PDS [p = 0,1 ; NS]) [24].

Les complications induites par les traitements doivent être prises en considération. La réalisation d’une PDS première est associée à un taux de complications postopératoires important touchant une patiente sur trois : 36 à 39 % de complications mineures (abcès de paroi, phlébite…) et 13 % de complications sévères [16, 25]. Ce taux de complication est réduit en cas de NACT + IDS à 13 et 4 %, respectivement. Ce sentiment est renforcé par le fait que le profil des patientes prises en charge pour un CPE est souvent celui d’une patiente âgée ayant de nombreux facteurs de comorbidités. Parmi les plus fréquemment rencontrés, on retrouve une obésité et un DNID. Ces facteurs doivent impérativement être pris en considération avant toute prise en charge afin d’affiner le projet personnalisé de soins. Il existe une nécessité de prise en charge multidisciplinaire (chirurgien, oncologue, radiothérapeute, anesthésiste, anatomopathologiste) mais également étendue à d’autres praticiens (nutritionniste, cardiologue…) et souvent aux gériatres. Les patientes âgées sont, en effet, plus vulnérables et présentent plus souvent des facteurs de comorbidités. L’ensemble de ces problématiques impactent souvent le projet thérapeutique. Il est admis que ces patientes âgées bénéficient moins souvent d’une chirurgie d’exérèse adaptée ou d’une prise en charge par chimiothérapie complète ce qui entraîne une augmentation de la mortalité spécifique par cancer [26]. Une sélection de patientes pouvant tolérer une chirurgie extensive et/ou une chimiothérapie standard semble donc un préalable indispensable à la prise en charge thérapeutique. Notre opinion est qu’il s’agit là d’un point crucial, puisque le schéma thérapeutique choisi va dépendre à la fois de l’évaluation de l’importance de la CPE, mais également du terrain (âge, facteurs de comorbidités). De ce point de vue, la PDS première ne s’oppose pas à la réalisation d’une NACT ± IDS de façon dogmatique, mais au contraire ces deux « axes thérapeutiques » se complètent. Ils ne s’adressent pas, pour nous, aux mêmes patientes. L’analyse de la littérature ne permet pas de réellement comparer les populations étudiées faute d’éléments anamnestiques exhaustifs concernant le recueil des données (distribution par tranche d’âge, description des facteurs de comorbidités, évaluation oncogériatrique, évaluation nutritionnelle…). Il existe de nombreux scores d’évaluation (ASA, PS, CV, IMC, scores d’évaluation gériatrique tel que GFI [the Groningen frailty index], ou CRASH score [chemotherapy risk assesment score for high age patients]…), mais aucun n’est validé seul ou en association pour réaliser un screening des patientes relevant d’une chirurgie de debulking première ou d’une prise en charge selon le schéma NACT + IDS. En cas de CPE et lorsque réalisable, il existe un consensus pour proposer une prise en charge des patientes par PDS suivie d’une chimiothérapie adjuvante. Au vu du pronostic réservé, une réflexion pour établir de nouvelles options thérapeutiques semble indispensable. Dans cette optique, un screening des patientes pouvant relever d’une telle prise en charge est un préalable indispensable. Les modalités de cette démarche ne sont pas clairement établies et ne font l’objet d’aucun consensus à l’heure actuelle. Pour les autres patientes, le recours au schéma NACT + IDS semble une alternative séduisante.

Conclusion

Il existe de nombreuses similitudes entre les carcinoses péritonéales d’origine endométriale et ovarienne, tant en termes de distribution de la maladie que de certaines données anatomopathologiques. Ces dernières années ont été marquées par une évolution importante des paradigmes thérapeutiques de patientes prises en charge pour une CPE allant d’une prise en charge palliative au concept de cytoréduction optimale suivie d’une chimiothérapie. L’ensemble des données disponibles soulignent l’importance, en tant que facteur pronostique influençant les survie globale et sans récidive, du résidu tumoral postopératoire et des traitements adjuvants. La prise en charge de ces patientes souvent âgées et aux fréquents facteurs de comorbidités associés nécessitent également une adaptation des choix thérapeutiques à la tolérance prévisibles de ces derniers. On peut considérer les critères de résécabilité des CPE superposable à ceux retenus pour le cancer de l’ovaire, néanmoins la population concernée est sensiblement différente plus âgée et plus fragile. L’utilisation d’association de chimiothérapies efficaces et bien tolérées remet en lumière la possibilité d’un traitement néoadjuvant. Dans cette optique, une réduction de la morbidité par un schéma associant NACT et IDS paraît une alternative séduisante pour certaines patientes sélectionnées. La réalisation d’une PDS suivie d’une chimiothérapie adjuvante reste la première option thérapeutique.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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