Association concomitante d’une irradiation encéphalique en totalité avec trastuzumab concomitant pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein : questions et réponses

Le but de cette étude est de rapporter la tolérance et la réponse de l’association concomitante de radiothérapie à l’ensemble de l’encéphale et de trastuzumab pour des métastases encéphaliques de cancer du sein.

Nous avons réalisé une étude rétrospective de 31 patientes irradiées pour métastases cérébrales d’un cancer du sein avec surexpression Her2 et qui ont reçu une irradiation cérébrale en association concomitante avec le trastuzumab. La dose délivrée était de 30 Gy en dix fractions dans la majorité des cas. Toutes les patientes ont bénéficié d’un suivi hebdomadaire afin d’évaluer la tolérance. Toutes les patientes ont poursuivi le trastuzumab après la radiothérapie.

L’âge moyen au moment du diagnostic de la métastase cérébrale était de 55 ans (38 à 73 ans) avec un état général conservé (performance status selon OMS : 0-2). Le délai médian avant la progression était de 10,5 mois. L’évolution clinique était marquée par une réponse chez 27 patientes (87,1 %) avec, pour 23 d’entre elles, une disparition complète des symptômes (74,2 %). Une rémission radiologique complète était notée chez six patientes (19,4 %), et partielle chez 17 (54,8 %). Le traitement a été bien toléré, seules sept patientes (23 %) ont présenté des nausées grades 1 et 2, une asthénie ou des céphalées.

Nos résultats suggèrent que la poursuite du trastuzumab pendant la radiothérapie des métastases cérébrales est bien tolérée. Le taux de réponse est encourageant mais il est nécessaire d’évaluer ces résultats par des études prospectives comparant la radiothérapie seule à l’association radiothérapie-trastuzumab.

ARTICLE

bdc.2011.1342

Institut Curie experience and revue of the literature

Auteur(s) : Hind Riahi Idrissi, Cyrus Chargari, Marc A. Bollet, Romuald Le Scodan, Liliane Olivier, Thierry Dorval, Virginie Marchand, Paul Cottu, Véronique Dieras, François Campana, Alain Fourquet, Youlia M Kirova youlia.kirova@curie.net

Institut Curie, département d’oncologie-radiothérapie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

Tirés à part : Y. M. Kirova

Introduction

Les métastases du système nerveux central (SNC) constituent une complication fréquente et gravissime de l’évolution des cancers du sein surexprimant Her2 [1, 2]. Alors que le trastuzumab a profondément modifié le pronostic des patientes, la progression cérébrale sous inhibiteur de Her2 demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité [4-6]. En cas de métastases cérébrales constituées, les patientes sont le plus souvent traitées par radiothérapie d’encéphale in toto, sans que l’innocuité d’une association concomitante à un traitement par trastuzumab n’ait été démontrée.

Ce travail a pour objectif d’évaluer la réponse et la tolérance au trastuzumab en association concomitante avec une radiothérapie encéphalique totale pour le traitement des métastases cérébrales du cancer du sein surexprimant Her2. À cet effet, nous rapportons une série de 31 patientes porteuses de métastases encéphalique de cancer du sein surexprimant Her2 ayant reçu une irradiation cérébrale en association concomitante avec le trastuzumab.

Patientes et méthodes

Cette étude rétrospective porte sur 31 patientes irradiées pour métastases cérébrales d’un cancer du sein avec surexpression Her2 et qui ont reçu une irradiation cérébrale en association concomitante avec le trastuzumab entre 2001 et 2007 dans le département d’oncologie radiothérapique de l’Institut Curie. Toutes les patientes ont bénéficié d’un suivi hebdomadaire afin d’évaluer la tolérance. Ces patientes ont poursuivi le trastuzumab pendant et après la radiothérapie. Les caractéristiques du cancer primitif sont rapportées dans le tableau 1.

Tableau 1 Caractéristiques des patientes.

ADK : adénocarcinome ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; IHC : immunohistochimie ; RH : récepteurs hormonaux ; NR : non rapporté ; FISH : fluorescent in situ hybridation ; n : nombre de patientes ; NR : non renseigné ; SBR : Scarf Bloom Richardson.

La chirurgie du cancer du sein primitif a consisté en une chirurgie conservatrice pour huit patientes (26 %), une mastectomie pour 18 (58 %) et cinq patientes n’ont pas été reçues de chirurgie mammaire (16 %). Neuf patientes (32 %) ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante, 71 % des patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante, 87 % ont reçu une radiothérapie locorégionale, 35 % ont reçu une hormonothérapie adjuvantes et seulement trois patientes ont reçu du trastuzumab en adjuvant.

Dans cette cohorte, 28 patientes souffraient de métastases extracérébrales ayant précédé la localisation métastatique encéphalique. L’os, le poumon et le foie constituaient les principaux sites. Parmi ces patientes, dix présentaient une localisation viscérale unique. Le traitement de la maladie métastatique cérébrale reposait sur l’administration d’une chimiothérapie et/ou d’une hormonothérapie, associée dans tous les cas au trastuzumab. Les traitements délivrés sont rapportés dans le tableau 2.

Tableau 2 Traitements délivrés pour la maladie métastatiques « avant » progression cérébrale.

CT : chimiothérapie ; HT : hormonothérapie.

Le délai entre le diagnostic initial et le diagnostic de métastase cérébrale était de 47 mois (10-146 mois) et l’âge moyen au moment de la découverte de la métastase encéphalique de 55 ans (38-73 ans). L’évaluation de l’état général selon l’indice de l’OMS retrouvait un performance status (PS) à 0 chez huit patientes (26 %), à 1 chez 18 patientes (58 %) et à 2 chez cinq patientes (16 %).

La symptomatologie clinique était représentée essentiellement par le syndrome d’hypertension intracrânienne, un syndrome cérébelleux, des crises convulsives ou un déficit moteur ou sensitif. L’exploration radiologique par tomodensitométrie ou imagerie par résonnance magnétique a mis en évidence la présence de plusieurs localisations encéphalique chez 27 patientes (87 %). Les caractéristiques des métastases cérébrales sont rapportées dans le tableau 3.

Tableau 3 Caractéristiques des métastases cérébrales.

PS : performance status ; HTIC : hypertension intracrânienne.

Deux des quatre patientes avec métastase unique ont été opérées. Pour toutes les patientes, la radiothérapie a concerné l’encéphale en totalité et était associée à l’administration de trastuzumab concomitant. Cette irradiation a été réalisée au moyen d’un accélérateur linéaire (4-6 MV) ou d’un appareil de Cobalt 60 (1,25 MV) par deux champs latéraux opposés. La dose médiane était de 30 Gy (18-39 Gy) selon un schéma hypofractionné (dix séances de 3 Gy chez 81 % des patientes, cinq séances de 4 Gy dans 9,5 % des cas) avec cinq séances par semaine. Le trastuzumab a été administré selon un schéma hebdomadaire chez 17 patientes ou tous les 21 jours chez 14 patientes. Une chimiothérapie concomitante pouvait être associée (n = 13), à base de taxanes (n = 3), vinorelbine (n = 7) ou capecitabine (n = 3). Les caractéristiques du traitement sont rapportées dans le tableau 4.

Tableau 4 Traitements de la maladie métastatique cérébrale et résultats.

CT : chimiothérapie ; G1 : grade 1 ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; RT : radiothérapie ; S : maladie stable ; P : progression.

Résultats

La radiothérapie a été le plus souvent bien tolérée. Huit patientes ont présenté des céphalées de grade 1 ou des nausées et vomissements de grade 1 qui ont disparu sous-corticothérapie.

Après radiothérapie, l’évolution clinique a été marquée par une disparition des symptômes pour 22 patientes (71 %), une régression partielle des signes cliniques chez six patientes (19,3 %) et une stabilisation chez deux patientes (6,4 %).

Sur le plan du contrôle local, l’évaluation radiologique a été réalisée chez toutes les patientes par un scanner cérébral, six semaines après la fin du traitement. Elle a montré l’obtention d’une rémission complète chez six patientes (19,3 %), partielle chez 17 patientes (55 %) et une stabilisation des lésions chez les huit autres patientes. Aucun cas de progression n’a été observé.

Avec un suivi moyen de 23 mois (deux à 66 mois), 23 patientes sont décédées, soit à cause de l’évolution de la(des) métastase(s) cérébrale(s) (n = 19) et/ou des suites de l’évolution des autres métastases (n = 4). À ce jour, les huit autres patientes sont toujours suivies à l’Institut Curie, six patientes en rémission complète et deux patientes en rémission partielle.

Les toxicités aiguës et les résultats sont rapportés dans le tableau 4.

Discussion

Le proto-oncogène Her2 est localisé au niveau du chromosome 17q11-q21. L’amplification et/ou la surexpression du gène Her2 sont observées dans 20 à 30 % des cas de carcinomes mammaires, conférant aux tumeurs concernées un phénotype plus agressif et un risque métastatique accru [1, 2]. Le trastuzumab, anticorps monoclonal humanisé, bloque la partie extracellulaire du récepteur Her2 et inhibe la prolifération des cellules tumorales qui surexpriment Her2, par cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante [3, 4]. L’utilisation du trastuzumab dans les cancers du sein surexprimant Her2 a été associée à un taux de réponse majoré et à un bénéfice significatif en survie sans progression et survie globale [5, 6]

Au cours de l’histoire naturelle des carcinomes mammaires, les métastases cérébrales surviennent le plus souvent chez des patientes préménopausées ou souffrant d’autres métastases viscérales systémiques [7, 8]. Plusieurs études rapportent une incidence augmentée de l’incidence des métastases du SNC chez les patientes recevant du trastuzumab. Ainsi le risque de métastase du SNC est de 25 à 48 % chez les patientes recevant du trastuzumab contre 14 à 20 % dans les séries historiques de cancer du sein avancé [9-11]. L’incidence élevée des métastases du SNC chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique traité par trastuzumab est probablement multifactorielle. Alors que le phénotype Her2/neu positif est lié à un pronostic péjoratif favorisant l’incidence des métastases cérébrales, l’utilisation du trastuzumab a permis de profondément modifier l’histoire naturelle de la maladie métastatique. Assurant un meilleur contrôle de la maladie systémique et prolongeant la survie, il augmente la probabilité de survenue d’une métastase cérébrale au cours de l’histoire de la maladie.

La plupart des métastases du SNC sont cérébrales (80 %). Plus rarement, les métastases des carcinomes mammaires peuvent être médullaires (15 %) ou méningées (25 %) [12, 13]. Les lésions sont uniques dans un quart à un tiers des cas [14, 15]. Dans notre série, 13 % des patientes avaient une métastase unique. La survie médiane chez les patientes non traitées ne dépasse pas quelques semaines. En cas de traitement symptomatique exclusif (corticoïdes), elle est de l’ordre de deux mois. Après radiothérapie encéphalique totale, la survie médiane varie de trois à six mois [16, 17]. Elle peut atteindre dix à 16 mois chez les patientes avec métastase unique sans atteinte viscérale [17, 18]. Les facteurs pronostiques favorables le plus souvent retenus sont [18-20] :

• – l’absence d’autres atteintes viscérales ;
• – un âge inférieur à 60 ans ;
• – un état général conservé ;
• – un délai entre le diagnostic initial et la métastase prolongé ;
• – l’accessibilité à un geste de résection complète ;
• – l’existence de récepteurs hormonaux.

Il a longtemps été considéré que le trastuzumab ne franchissait pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et n’avait, par conséquent, pas d’activité sur les métastases cérébrales. Cette notion de sanctuaire cérébral est actuellement souvent remise en cause. En fait, la chirurgie et/ou la radiothérapie des métastases cérébrales créent très probablement une rupture de cette BHE permettant ainsi le passage de certaines molécules dont le trastuzumab [21-23]. Plusieurs études ont évalué la perméabilité de la BHE après radiothérapie cérébrale. Les premières expérimentations ont porté sur des modèles animaux et ont démontré qu’une irradiation cérébrale par un fractionnement classique de 2 Gy par séance, à raison de cinq séances par semaine, entraînait une altération de la BHE deux semaines après la fin de la radiothérapie et que ces altérations persistaient trois mois après l’irradiation [24-28]. Dans une étude réalisée par Qin et al. [29], le degré de destruction de la BHE avait une relation linéaire avec la dose reçue par le cerveau. La perméabilité de la BHE à proximité de la tumeur était de 20 %. Majorée à 75 % après administration d’une irradiation de 30 Gy, elle revenait à sa valeur initiale huit mois plus tard. Après une dose de 20 Gy associée à du méthotrexate (MTX) administré par voie intraveineuse, la concentration en MTX dans le liquide céphalorachidien (LCR) a été multipliée par trois. Une étude rétrospective réalisée par le même auteur [30] a démontré qu’une irradiation délivrée par un fractionnement classique permettait de maintenir cette altération de la BHE jusqu’à six mois après radiothérapie. En l’absence d’irradiation, chez des patientes traitées par trastuzumab associé à une chimiothérapie, les dosages de trastuzumab dans le sérum et le LCR confirment le non-franchissement de la BHE en cas de métastases parenchymateuses cérébrales [31, 32] ou de méningite carcinomateuse [33, 34]. Stemmler et al. [32] ont titré le trastuzumab à la fois dans le sérum et le LCR chez des patientes présentant un cancer du sein métastatiques au niveau du SNC et surexprimant Her2/neu. Il était montré l’existence d’un passage significatif de trastuzumab dans le LCR après radiothérapie.

L’utilisation du trastuzumab améliore la survie des patientes souffrant de métastases du SNC Her2/neu positives par rapport aux patientes qui ne reçoivent pas le trastuzumab [35-38]. Dans une étude rétrospective comparant la survie globale chez 17 patientes dont le cancer surexprimait Her2 et ayant une métastase cérébrale et qui ont continué le trastuzumab après la radiothérapie sur l’encéphale à un groupe témoin de 36 patientes la survie médiane était de 21 mois dans le premier groupe versus neuf mois chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie seule et trois mois seulement dans le groupe n’ayant reçu aucun traitement [39]. Dans la série de Park et al. [40], un prolongement du temps avant la progression (TTP) a été mis en évidence chez les patientes ayant reçu le trastuzumab après diagnostic de la métastase cérébrale incitant ainsi à continuer ou à reprendre le trastuzumab en cas de découverte de métastases cérébrales. Dans une étude rétrospective incluant 174 patientes souffrant de métastases cérébrales dont 43 avec un statut positif pour Her2, les principaux facteurs pronostiques qui influençaient la survie globale étaient l’état général, les sites métastatiques associés et la poursuite du traitement systémique [41]. La voie intrathécale a montré son efficacité dans des modèles animaux et chez des patientes développant une méningite carcinomateuse associée à une chimiothérapie intraveineuse ou intrathécale à base de MTX mais le niveau de preuve clinique reste très faible. Seuls quelques cas ont été rapportés dans la littérature et il n’existe pas encore de protocole clairement établi [42-45].

Pour les patientes avec métastases encéphaliques multiples de cancer du sein surexprimant Her2, il faut probablement envisager de nouvelles options thérapeutiques adaptées aux facteurs pronostiques évalués selon les échelles disponibles pour proposer une association d’une irradiation sur l’ensemble d’encéphale sans arrêt du trastuzumab, suivie de compléments par radiochirurgie [46-49] après une discussion multidisciplinaire.

Conclusions

Nos résultats suggèrent que la poursuite du trastuzumab pendant la radiothérapie des métastases cérébrales est bien tolérée. Le taux de réponse est encourageant mais il est nécessaire d’évaluer ces résultats par des études prospectives sans arrêt du trastuzumab.

Conflits d’intérêts: aucun.

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