Métastases cérébrales dans les cancers du sein. Épidémiologie et histoire naturelle. Expérience de l’Institut Curie à travers deux études : les patientes HER2- de moins de 65 ans et les patientes de plus de 65 ans

ARTICLE

bdc.2011.1339

Auteur(s) : Julie Gachet^1,a, Julie Giroux^1,a, Véronique Girre¹, Étienne Brain², Youlia Kirova³, Laurent Mignot¹, Jean-Jacques Mazeron⁴, Guillaume Dutertre⁵, Bernard Pouit⁵, Véronique Mosseri⁶, Marie-Christine Falcou⁶, Paul H Cottu¹ paul.cottu@curie.net

¹ Institut Curie, département d’oncologie médicale, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

² Centre René-Huguenin, département d’oncologie médicale, 92200 Saint-Cloud, France

³ Institut Curie, département de radiothérapie, 75005 Paris, France

⁴ CHU Pitié-Salpêtrière, département de radiothérapie, 75013 Paris, France

⁵ HIA Val-de-Grâce, département de neurochirurgie, 75005 Paris, France

⁶ Institut Curie, département de biostatistique, 75005 Paris, France

Tirés à part. : P. H. Cottu

^a Ces deux auteurs ont contribué de manière égale à ce travail.

Introduction

Le cancer du sein est la deuxième cause de métastases cérébrales. Les données épidémiologiques montrent que l’incidence des métastases cérébrales du cancer du sein augmente, en partie par l’amélioration des techniques diagnostiques, mais surtout par l’allongement de la survie des patientes grâce aux progrès thérapeutiques [1-3]. Or, le pronostic à partir du diagnostic de métastases cérébrales reste globalement sombre avec une médiane de survie généralement inférieure à un an [3]. La littérature est abondante concernant les métastases cérébrales du cancer du sein HER2+ [4] mais l’est beaucoup moins pour celles secondaires aux cancers du sein HER2- [5, 6]. C’est pourquoi nous nous sommes intéressés à cette population à travers une étude rétrospective réalisée à l’Institut Curie (IC) présentée dans la première partie de cet article. Dans la deuxième partie, nous présentons une seconde étude rétrospective menée à l’IC concernant les patientes de plus de 65 ans afin de mettre en évidence les spécificités de cette population particulière.

Épidémiologie des métastases cérébrales

Incidence des métastases cérébrales du cancer du sein

Les métastases cérébrales sont la première cause de pathologie maligne intracérébrale. Leur fréquence est dix fois supérieure à celle des tumeurs malignes cérébrales primitives.

Les cancers à l’origine de métastases cérébrales sont, par ordre de fréquence : le cancer du poumon (50 %), du sein, les mélanomes, les cancers du côlon et du rein. Ces cinq pathologies sont à l’origine de 85 % des métastases cérébrales [1]. Le cancer du sein est la deuxième cause de métastases cérébrales après le cancer du poumon [1]. L’incidence des métastases cérébrales chez les patientes suivies pour des cancers du sein métastatique se situe entre 7 et 17 % [2, 3]. Toutefois, il n’existe aucune étude prospective de screening systématique de recherche de métastases cérébrales chez les patientes suivies pour un cancer du sein métastatique [7]. Des séries autopsiques ont retrouvé jusqu’à 30 % de métastases cérébrales chez des patientes décédées d’un cancer du sein métastatique [8].

La durée médiane entre le diagnostic de cancer et le développement des métastases cérébrales est de deux à trois ans [7, 8]. Dans la plupart des cas, les patientes développent des métastases cérébrales lors d’une évolutivité métastatique connue, notamment lors du suivi pour des métastases osseuses, hépatiques ou pulmonaires [9]. En effet, les métastases surviennent tard dans l’évolution de la maladie, et 86 % des patientes ayant des métastases cérébrales confirmées à l’autopsie ont plus de six sites métastatiques différents. Seules 1 à 3 % des patientes métastatiques ont une maladie limitée au SNC [11, 12]. Il semble toutefois que l’incidence des métastases cérébrales isolées ou comme premier site métastatique augmente, probablement en raison de l’efficacité des chimiothérapies (adjuvantes ou métastatiques) qui augmentent la survie sans récidive et la survie globale, le SNC étant considéré comme un sanctuaire où la chimiothérapie ne pénètre pas ou peu [13, 14].

Augmentation de l’incidence des métastases cérébrales dans le cancer du sein

L’incidence des métastases cérébrales dans le cancer du sein est en constante augmentation [3]. Tout d’abord il existe une augmentation du nombre de cancers du fait du vieillissement de la population [17]. Par ailleurs, les progrès thérapeutiques modifient l’histoire naturelle du cancer du sein. Les traitements adjuvants mais aussi les progrès en cas de maladie métastatique permettent une survie prolongée. Enfin, l’amélioration des techniques de dépistage des métastases cérébrales, avec notamment la supériorité de l’IRM sur le TDM même injecté, permet une détection plus fine des métastases cérébrales [18].

Hypothèses physiopathologiques du développement des métastases cérébrales

La connaissance des mécanismes aboutissant au développement des cellules tumorales au sein du parenchyme cérébral n’est pas complète à ce jour. Différentes hypothèses sont proposées.

Hypothèse seed and soil

La modélisation du développement du phénomène métastatique est encore à la phase précoce. Les principales étapes actuellement reconnues sont l’initiation du phénomène métastatique (invasion, mobilisation médullaire, angiogenèse, transition épithéliale-mésenchymateuse) ; progression métastatique (remodelage vasculaire, évasion immune, extravasation) ; et virulence métastatique plus ou moins spécifique d’organe [19]. Pour chacune de ces étapes, ont été identifiés plusieurs gènes clés parfois regroupés au sein de signatures, associées au risque global de métastases et parfois au risque spécifique d’atteinte secondaire d’un organe donné [20].

À la fin du xix^e siècle, Stephen Paget a montré que la répartition et la topographie des métastases cérébrales n’étaient pas le fruit du hasard. Pour cela, il a analysé plus de 1 000 autopsies de femmes atteintes d’un cancer du sein. À partir de ces observations, il a montré que certaines cellules tumorales avaient une affinité particulière pour certains organes. Le point fondamental selon lui est la compatibilité entre les cellules tumorales et le microenvironnement du site « hôte ». Il s’agit de la théorie dite « seed (cellules tumorales) and soil (hôte) hypothesis » : les tumeurs sont constituées de cellules aux caractéristiques biologiques hétérogènes : certaines cellules tumorales subissent des modifications génétiques leur permettant de trouver dans le cerveau un environnement propice à la croissance tumorale [21, 22]. En effet, les cellules tumorales doivent acquérir de nombreuses propriétés afin de métastaser dans différents organes dont le cerveau telles que la néoangiogenèse, la survie cellulaire au sein d’un microenvironnement nouveau, les capacités d’extravasation, d’invasion, de croissance au sein du parenchyme cérébral [22]. La production de VEGF, par exemple, est nécessaire mais non suffisante pour permettre la croissance tumorale au sein du cerveau [23].

Hypothèse des « cellules dormantes »

Certains auteurs ont récemment proposé le concept de cellules dormantes [24]. Les cellules tumorales, après avoir atteint le parenchyme cérébral, ne se développent pas systématiquement. Si l’environnement n’est pas favorable, les cellules peuvent mourir ou rester en latence plusieurs mois ou années. Cette théorie permet d’expliquer le fait que certains patients développent des lésions cérébrales longtemps après le diagnostic initial.

Hypothèse mécanique et topographie des métastases cérébrales

« L’hypothèse mécanique » proposée par James Ewing s’intéresse plus spécifiquement à la topographie des métastases cérébrales [25]. Selon cette théorie, les cellules tumorales circulantes se répartissent dans le cerveau selon le flux sanguin. Ainsi, la distribution des métastases au sein du parenchyme cérébral est similaire à celle du flux sanguin : 80 % dans les hémisphères, 15 % dans le cervelet et 5 % dans le tronc cérébral. Les études autopsiques trouvent des résultats concordants [13].

L’atteinte cérébrale est le plus souvent multiple dans 78 % des cas. Elle est unique dans 14 % des cas et il existe un envahissement leptoméningé dans 8 à 20 % [26]. Les métastases se développent principalement à la jonction substance blanche-substance grise [16], cette zone correspondant à la diminution de calibre des vaisseaux sanguins qui deviennent des pièges pour les micro-emboles tumoraux [16].

Facteurs prédictifs, survie et facteurs pronostiques

Les facteurs prédictifs de survenue de métastases cérébrales chez les patientes suivies pour un cancer du sein identifiés dans la littérature sont : l’âge jeune [26], avec un seuil fixé le plus souvent à 50 ans ; l’absence d’expression des récepteurs hormonaux sur la tumeur primitive [26, 27] ; la surexpression de HER2 [4] ; le statut triple négatif qui est non seulement associé à une forme agressive de cancer du sein mais également à une incidence importante de métastases cérébrales [5, 6] ; la présence d’une mutation BRCA1 [28] et la présence de métastases pulmonaires [27].

Le pronostic des métastases cérébrales du cancer du sein est globalement sombre [10, 15]. La survie médiane est estimée à sept semaines en absence de traitement [29], à un à deux mois sous corticothérapie [30], de trois à quatre mois grâce à l’ajout de la radiothérapie de l’encéphale in toto [31, 32] et jusqu’à 10-12 mois en cas de métastase unique ou en faible nombre (inférieur à 3) si les patientes ont pu bénéficier de chirurgie suivie de radiothérapie de l’encéphale in toto [33-35, 37], ou de radiochirurgie [38]. Des facteurs pronostiques ont été identifiés et différentes classifications sont disponibles. Les deux les plus utilisées sont la classification RPA (Recursive Partioning Analysis) [39] décrite à partir d’études portant sur la radiothérapie des métastases cérébrales, et la classification Score Index for Radiosurgery (SIR) in brain metastasis pour la radiochirurgie [40]. Les facteurs péjoratifs retrouvés dans la plupart des études sont l’âge de moins de 65 ans, l’index de Karnofsky, l’évolutivité de la maladie extracérébrale. La classification RPA a été en 2007 spécifiquement validée pour les métastases cérébrales du cancer du sein [41] et sera détaillée dans un article dans cette même revue.

Dans ce contexte, nous avons analysé, de manière rétrospective, les données des patientes suivies à l’Institut Curie pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein à travers deux études présentées ci-dessous : une première s’intéressant aux patientes de moins de 65 ans porteuses d’un cancer du sein ne surexprimant pas HER2 et une seconde, portant sur les patientes de plus de 65 ans. Les données concernant les patientes présentant une tumeur HER2+ sont décrites ailleurs.

Patientes de moins de 65 ans suivies à l’Institut Curie (site Paris) pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein HER2-

Méthodes et recueil des données

Nous avons réalisé une étude rétrospective portant sur les patientes prises en charge à l’IC pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein HER2-. À partir de juin 2008, nous avons recueilli, via les fichiers médicaux informatisés de l’IC, les données correspondant à nos critères. La dernière actualisation a eu lieu en janvier 2010.

Les objectifs de l’étude étaient de réaliser une étude descriptive des caractéristiques de la maladie initiale et métastatique, de décrire les traitements reçus et de réaliser une étude de survie de cette population.

Résultats

Description de la population au stade initial de la maladie

Au total, les données de 145 patientes dont le cancer du sein a été diagnostiqué entre 1988 et 2008 ont pu être étudiées. La population comporte deux sous-groupes distincts de cancer du sein HER2- : les tumeurs HER2-, RO- et RP-, c’est-à-dire triple négative (TN) qui représentent un peu plus de la moitié de la population étudiée et les tumeurs non TN, c’est-à-dire RO+ et/ou RP+ HER2- représentant 46 % d’entre elles.

Les caractéristiques de patientes au stade initial de la maladie sont présentées dans le tableau 1. L’âge médian au diagnostic de la lésion primitive est de 46 ans avec des extrêmes de 25 à 67 ans. Il est le même que les patientes aient un cancer triple négatif ou non. La stadification initiale a pu être établie chez 141 patientes. La plupart d’entre elles n’étaient pas métastatiques au moment du diagnostic initial de cancer du sein. La tumeur initiale était classée stade I-II pour 62 % des patientes. Le statut ganglionnaire n’était pas connu pour 18 patientes (absence de compte-rendu opératoire disponible pour une patiente opérée hors IC, tumeurs inflammatoires ou métastatiques d’emblée pour les 17 autres). Un peu plus de la moitié des patientes (57 %) présentaient un envahissement ganglionnaire. Le grade histologique est élevé dans 52 % des cas. Notons que la proportion de grade 3 histologique est significativement plus importante en cas de tumeur triple négative conformément à la littérature [42, 43].

Tableau 1 Caractéristiques des patientes au diagnostic initial de la maladie.

Description de la maladie métastatique cérébrale

Les caractéristiques des patientes au stade métastatique cérébral sont présentées dans le tableau 2. Au moment du diagnostic de métastases cérébrales, l’âge médian est de 51 ans (de 29 à 65 ans). L’état général est relativement bien conservé avec un performans status de 0 ou 1 chez un peu moins de deux tiers des patientes bien que l’atteinte cérébrale soit symptomatique dans 77 % des cas. Elle est inaugurale de la maladie métastatique dans 20 % des cas et ce de manière significativement plus fréquente chez les patientes triple négative (25,6 % vs 15 %, p < 0,000 1). Elle est le seul site métastatique dans 12,4 % des cas. Chez un peu moins de deux tiers des patientes, les métastases cérébrales sont diagnostiquées parallèlement à une progression de la maladie systémique, ce qui signifie tout de même que dans un tiers des cas, l’évolutivité cérébrale survient alors que la maladie extracérébrale est considérée comme stable ou en réponse.

Tableau 2 Caractéristiques des patientes au diagnostic de métastases cérébrales.

Traitements reçus

La majorité des patientes ont été traitées par une radiothérapie de l’encéphale in toto, la plupart selon le schéma classique de 30 Gy en dix fractions (dans 64,5 % des cas) et plus rarement selon un schéma plus court de 20 Gy en cinq fractions.

Malgré la proportion relativement importante de métastases cérébrales uniques dans notre étude (32 %), les traitements par chirurgie et radiochirurgie restent marginaux dans cette série étalée sur 20 ans [3, 36]. En effet, sur les 46 patientes ayant une métastase cérébrale isolée, seulement 15 ont bénéficié d’une prise en charge chirurgicale et quatre de radiochirurgie. Un traitement systémique a été administré dans plus de deux cas sur trois, principalement par chimiothérapie, la plupart du temps du fait de la progression extracérébrale associée.

Survie

La survie globale à partir du diagnostic de la maladie primitive est de 55,8 mois (IC 95 % 51,2-64). Elle ne diffère pas que la patiente soit porteuse d’une tumeur triple négative ou RH+. La survie depuis le diagnostic de métastases tout site confondu est de 23,7 mois (IC 95 % 19,4-26,9). La survie médiane à partir du diagnostic de métastases cérébrales est de 7,1 mois (IC 95% 5,3-9) (figure 1).

Discussion

Dans cette étude rétrospective unicentrique, nous montrons une survie médiane à partir du diagnostic de métastases cérébrales de 7,1 mois ce qui correspond aux résultats publiés [3, 5, 6, 26, 44]. Notons cependant que cette étude ne porte que sur les tumeurs HER2-, et comporte un peu plus de la moitié des patientes triple négatives, sous-type reconnus pour être plus agressif et avoir un pronostic plus sombre [6, 44-46]. Ces résultats sont d’ailleurs supérieurs à ceux publiées par Lin et al. dans une étude se concentrant sur les tumeurs du sein triple négatives qui retrouvait une survie médiane de 4,8 mois à partir du diagnostic de métastases cérébrales [5].

La grande majorité des patientes ont été traitées par radiothérapie de l’encéphale in toto, la plupart selon le schéma 30 Gy en dix fractions, traitement de référence [31, 32] et pour 13 % d’entre elles selon un schéma plus court de 20 Gy en cinq fractions du fait de l’état général et/ou de l’évolutivité extracérébrale.

Dans notre étude, la proportion de métastase unique, 32 %, est plus élevée que celle décrite dans la littérature [3, 8, 13]. Malgré cela, le recours à la chirurgie ou la radiochirurgie est relativement faible alors que ces traitements, suivis pour la chirurgie de radiothérapie cérébrale, ont montré un bénéfice en termes de contrôle local et de survie en cas de lésion unique ou en nombre inférieur à trois [33-38]. L’explication la plus probable est que cette étude comporte des patientes prises en charge depuis la fin des années 1980 où ces traitements localisés n’étaient pas encore recommandés. C’est aujourd’hui un des points clés de l’amélioration de la prise en charge de ces patientes.

Dans un tiers des cas, l’évolutivité cérébrale est diagnostiquée alors que la maladie systémique est stable ou contrôlée au moins partiellement ce qui va dans le sens de la notion de sanctuaire cérébral soutenu par certains auteurs. En effet, les chimiothérapies conventionnelles et la plupart des thérapies ciblées [47, 48] ne protègeraient pas ou ne traiteraient pas de manière satisfaisante l’atteinte cérébrale. Une meilleure compréhension du comportement de la barrière hémato-encéphalique, notamment en cas de lésions cérébrales, est nécessaire afin d’optimiser la prise en charge de ces patientes [49].

Enfin, on constate que la plupart des patientes ont reçu plusieurs lignes de traitements systémiques, principalement des chimiothérapies avant et après le diagnostic de métastases cérébrales et malgré cette approche agressive, plus de 78 % d’entre elles vont décéder de progression extracérébrale.

Étude rétrospective des patientes de plus de 65 ans suivies pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein à l’Institut Curie (Paris, Saint-Cloud)

Introduction

L’oncogériatrie est une discipline en plein essor du fait du vieillissement de la population, d’une part, et de la prévalence majeure des pathologies tumorales chez les personnes âgées, d’autre part. Un vieillissement constant et croissant de la population est observé. Actuellement, l’espérance de vie à la naissance est de 77,6 ans chez les hommes et 84,6 ans chez les femmes [50]. La population âgée est particulièrement exposée au risque de cancer. Soixante pour cent des nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués chez les personnes de plus de 65 ans et 70 % des décès par cancer surviennent chez des sujets de plus de 65 ans. Le cancer est la deuxième cause de mortalité chez la personne âgée [51]. Dans la population des plus de 65 ans, le cancer du sein est la quatrième cause de mortalité par cancer [51]. Chez les femmes de plus de 65 ans, le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer [51]. Il nous a donc semblé intéressant de s’intéresser aux patientes de plus de 65 ans afin de mieux connaître l’impact des traitements lourds réalisés en cas de métastases cérébrales dans cette population souvent fragile.

Méthodes et recueil des données

Nous avons étudié rétrospectivement les dossiers des patientes de plus de 65 ans prises en charge à l’IC (Paris et Saint-Cloud) pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein, et suivies entre 1998 et 2008. Les objectifs de l’étude sont de réaliser une étude descriptive des caractéristiques de la maladie initiale et métastatique, de décrire les différents traitements reçus et leur toxicité et enfin de réaliser une étude de survie. Étant donné le caractère rétrospectif de l’étude, il n’a pas été possible de relever des données gériatriques spécifiques.

Caractéristiques des patientes au diagnostic initial, lors de la maladie métastatique extracérébrale et moment du diagnostic de métastases cérébrales (tableau 3)

Au diagnostic initial, l’âge médian était de 64 ans [37 à 83 ans]. Plus de la moitié des patientes (55 %) étaient RH+ et plus d’un tiers (33 %) étaient HER2 positives (avec 36 % de données manquantes). Avant le diagnostic de métastases cérébrales, 88 patientes, soit 93 % des patientes, ont présenté des métastases extracérébrales. L’âge médian est de 70  ans au diagnostic de métastases cérébrales [65 à 87 ans] et 80 % des patientes ont moins de 75 ans, 20 % des patientes ont 75 ans ou plus. La présentation de ces métastases cérébrales était sans particularité majeure avec principalement des métastases multiples (78 patientes soit 82,1 %) et symptomatiques. (82 patientes soit 86,3 %).

Tableau 3 Caractéristiques des patientes au diagnostic de cancer du sein, au diagnostic de maladie métastatique, au diagnostic de maladie métastatique cérébrale.

Traitements des métastases cérébrales et toxicités

L’abstention thérapeutique d’emblée a concerné six malades soit 6,31 % des patientes.

Les 85 (89 %) autres patientes ont toutes reçu au moins un traitement spécifique de radiothérapie, chimiothérapie ou hormonothérapie, la corticothérapie n’étant pas considérée comme un traitement spécifique. Le diagnostic de métastases cérébrales, notamment lorsque les patientes sont symptomatiques (86,32 % des patientes) doit entraîner une prise en charge thérapeutique relativement urgente. Le délai moyen de prise en charge était de 11,3 jours. Le délai le plus court était de 0 jour avec un traitement débuté dans la journée et le plus long était de 52 jours. Cinq des 95 patientes soit 5,26 % des patientes ont bénéficié de la chirurgie. Ce geste était toujours le premier geste thérapeutique proposé chez ces cinq malades. Toutes les patientes opérées ont reçu une radiothérapie conventionnelle de type encéphale in toto en complément du geste chirurgical. Aucune toxicité remarquable, notamment pas d’hospitalisation prolongée ou de trouble neurologique postopératoire, n’a été enregistrée.

Une radiothérapie conventionnelle a été administrée chez 85 patientes soit 89,5 % de la population étudiée. Seuls deux aggravations de déficit neurologique focal et trois syndromes confusionnels ont été notés comme toxicité. Il y a eu trois arrêts du traitement pour toxicité.

Deux patientes ont reçu de la radiothérapie stéréotaxique. Ces deux patientes avaient déjà reçu de la radiothérapie conventionnelle préalablement et ont reçu une radiothérapie stéréotaxique pour des rechutes intracérébrales. Seule une métastase cérébrale a été irradiée chez chaque patiente. Il n’a pas été noté de toxicité.

Un traitement de chimiothérapie a été administré à 46 % des patientes avec une toxicité acceptable. Huit toxicités de grade III-IV ont été relevées. Deux neutropénies, deux neutropénies fébriles, deux thrombopénies, une anémie, une toxicité cutanée. Six arrêts du traitement pour toxicité ont été nécessaires. Aucun décès toxique.

Un traitement d’hormonothérapie a été prescrit chez 21 % des patientes pour un taux de patientes RH+ de 55,8 %. Aucune toxicité grade III-IV n’a été relevée ainsi qu’aucun décès toxique.

Un traitement par herceptin a été prescrit chez 22 % des patientes pour un taux de patientes HER2+ de 33,7 %. Seule une toxicité cardiaque grade III-V a été notée. On note que 5 % des patientes ont reçu du lapatinib avec deux épisodes de diarrhées grade III-IV. Il y a eu deux arrêts du traitement pour toxicité en cours de thérapies ciblées et aucun décès toxique.

Survie à partir du diagnostic de métastases cérébrales

La médiane de survie globale était de quatre mois à partir du diagnostic de métastases cérébrales. Chez les patientes ayant reçu de la radiothérapie, la médiane de survie était de cinq mois. Elle était de neuf mois chez les patientes ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie et de huit mois en cas d’hormonothérapie. Les patientes qui ont eu une décision d’abstention thérapeutique d’emblée ont une médiane de survie d’un mois. Ces différences de survie entre les différents groupes de traitement s’expliquent par le biais de sélection des patientes qui ont pu recevoir le traitement. Étant donné le caractère rétrospectif de l’étude, ces différences de survie ne sont pas le fait d’un effet thérapeutique spécifique. Il existe une différence de survie significative chez les patientes en bon état général (OMS ≤ 2) comparativement à celles en mauvais état général (OMS 3/4). La médiane de survie est d’un mois en cas de mauvais état général et de six mois en cas de bon état général. La survie médiane des patientes en fonction de leur statut hormonal n’est pas significativement différente dans cette étude. En revanche, la survie des patientes HER 2+ est significativement plus longue que celle des patientes HER 2-.

Décès

En septembre 2009, 91 patientes sont décédées et quatre patientes sont en vie. Quatre-vingt-cinq patientes sont décédées de l’évolution de leur cancer (89,5 %). Il n’a pas été possible rétrospectivement d’établir clairement si le décès était lié à une cause cérébrale ou systémique extracérébrale. Deux patientes sont décédées d’un autre cancer. Chez quatre patientes, la cause du décès n’est pas précisée.

Discussion

Selon les études antérieures publiées en oncogériatrie, l’âge de 65 ans a été retenu comme seuil. Il est aujourd’hui clair qu’il existe des sous-populations très hétérogènes au sein de la population des patientes âgées de plus de 65 ans. Tout d’abord en fonction de l’âge (moins de 75 ans/plus de 75 ans) mais il est aussi aujourd’hui admis que c’est l’âge physiologique qui est le facteur principal qui doit être évalué chez la patiente avant de prendre une décision thérapeutique [52]. En ce qui concerne les caractéristiques des patientes au diagnostic de cancer du sein, il existe un taux faible de patientes RH+. Dans cette population, les chiffres attendus seraient plutôt aux alentours de 80 %. Mais il existe un biais de sélection car ce sont uniquement des patientes qui vont devenir métastatiques cérébrales et donc avec un moins bon pronostic [26]. Le recrutement des patientes ayant eu lieu sur dix ans, la recherche d’une surexpression de HER2 n’était pas systématique. Il existe toutefois une grande proportion de patientes HER2+, là encore il s’agit d’un biais de sélection, les patientes devenant toutes métastatiques cérébrales [2, 3]. Lors de l’entrée dans la maladie métastatique cérébrale, il n’a pas été retrouvé de particularités au niveau de la présentation clinique. Notamment, la proportion de métastase unique (17,6 %) n’est pas différente de celle décrite dans la littérature [3, 13]. Lors du diagnostic de métastase cérébrale, on note que presque un tiers des patientes (28 %) étaient stables ou en réponse tumorale systémique ce qui soutient la thèse de « sanctuaire tumoral » avancée par certains auteurs [47, 48].

Aucun surcroît de toxicité spécifique potentiellement lié à l’âge et aucune décompensation gériatrique n’ont été relevés dans notre étude. Il faut noter tout de même que les patientes n’avaient pas de suivi gériatrique spécifique programmé. Ce résultat soutient l’un des principes fondamentaux de l’oncogériatrie qui est qu’il n’existe pas de limite d’âge pour traiter les patients mais qu’une évaluation multidimensionnelle est nécessaire permettant une bonne sélection des patients à traiter [52]. Étant donné leur âge, les patientes sont toutes RPA 2 ou 3 selon les critères RPA de la RTOG [39]. Les survies obtenues sont comparables à celles publiées dans l’étude de Le Scodan avec une médiane de survie d’environ quatre mois pour cette catégorie de patiente [41]. Les patientes présentant un état général conservé au diagnostic de métastases cérébrales ont une survie globale plus longue que les patientes en mauvais état général. Ce résultat est en accord avec toutes les classifications pronostiques connues où l’état général est l’un des facteurs pronostiques principal [41]. En ce qui concerne les autres facteurs pronostiques connues, le statut hormonal n’est pas ressorti dans notre étude comme statiquement significatif sur la survie. En revanche, le statut HER2+ apparaît comme un facteur pronostique positif significatif sur la survie. Ces résultats ont déjà été publié, ils sont probablement le fait de l’impact des anti-HER2 sur le meilleur contrôle systémique de la maladie [53]. Les patients de plus de 65 ans suivis pour des métastases cérébrales d’un cancer du sein vont décéder de leur pathologie tumorale.

Dans notre étude rétrospective, où certes il n’existait pas de suivi gériatrique spécifique, il semble finalement qu’il y ait peu d’impact de l’état gériatrique sur leur survie. Il existe toutefois certains biais, on peut notamment penser que les patientes suivies en centre anticancéreux avaient moins de fragilité initiale (tableau 3) (figures 1–3).

Conclusion et perspectives

Ces études confirment que les métastases cérébrales du cancer du sein demeurent un réel problème. Des progrès ont été faits dans la prise en charge pluridisciplinaire tels qu’un recours plus fréquents à la chirurgie et la radiochirurgie [3, 37], l’utilisation de nouveaux protocoles systémiques associant chimiothérapie et thérapies ciblées [54]. Néanmoins, il subsiste de nombreuses questions quant à la stratégie optimale à mettre en œuvre : place des thérapies ciblées [48], des anti-angiogéniques. De même, l’indication d’un dépistage systématique voire d’une radiothérapie prophylactique comme dans le cancer du poumon [55] pour un sous-groupe de patientes à haut risque reste sujet à débats. Comment définir cette population à haut risque : les patientes porteuses de tumeurs HER2+ [4] ? Triple négatives [5, 6] ? Patientes porteuses de métastases pulmonaires [27] ? Les progrès les plus prometteurs viennent essentiellement de la compréhension des mécanismes biologiques gouvernant l’apparition de métastases, notamment cérébrales. À titre d’exemple, le groupe de J. Massagué [56] a publié récemment une signature génomique de 17 gènes impliqués dans le tropisme cérébral du cancer du sein dont COX2, ANGPTL4 et le ligand d’EGFR. Le décryptage de ces mécanismes devrait permettre d’envisager aussi bien des facteurs biologiques prédictifs de métastases cérébrales, que de potentielles cibles thérapeutiques [57].

Conflit d’intérêt: aucun.

Références

1 S Zimm, GL Wampler, D Stablein et al. Intracerebral metastases in solid-tumor patients: natural history and results of treatment Cancer 1981; 48: 384-394.

2 LJ Schouten, J Rutten, HA Huveneers et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma Cancer 2002; 94: 2698-2705.

3 NU Lin, JR Bellon, E.P. Winer CNS metastases in breast cancer J Clin Oncol 2004; 22: 3608-3617.

4 JC Bendell, SM Domchek, H.J. Burstein Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab based therapy for metastatic breast carcinoma Cancer 2003; 97: 2972-2977.

5 NU Lin, E Claus, J Sohl et al. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with triple-negative breast cancer Cancer 2008; 113: 2638-2645.

6 A Niwinska, M Murawska, K. Pogoda Breast cancer brain metastases: differences in survival depending on biological subtype. RPA RTOG prognostic class and systemic treatment after whole-brain radiotherapy (WBRT) Ann Oncol 2010; 21: 942-948.

7 IT Gavrilovic, J.B. Posner Brain metastases: epidemiology and pathophysiology J Neurooncol 2005; 75: 5-14.

8 Y.T. Lee Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy J Surg Oncol 1983; 23: 175-180.

9 P Kleihues, W. Cavenee Pathology and genetics of tumors of the nervous system. World Health Organization Classification of Tumours 2000; IARC Press Lyon.

10 E Chang, S. Lo Management of central nervous system metastases from breast cancer Oncologist 2003; 8: 398-410.

11 M Issa, R Semrau, R Kath et al. Isolated brain metastases as the sole manifestation of a late relapse in breast cancer J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128: 61-63.

12 JD Johnson, B. Young Demographics of brain metastasis Neurosurg Clin N Am 1996; 7: 337-344.

13 Y Tsukada, A Fouad, JW Pickren et al. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study Cancer 1983; 52: 2349-2354.

14 AH Paterson, M Agarwal, A Lees et al. Brain metastases in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy Cancer 1982; 49: 651-654.

15 W. Boogerd Central nervous system metastasis in breast cancer Radiother Oncol 1996; 40: 5-22.

16 JY Delattre, G Krol, HT Thaler et al. Distribution of brain metastases Arch Neurol 1988; 45: 741-744.

17 Belot A. INVS Bulletin de veille sanitaire 12/2008.

18 MJ Taphoorn, JJ Heimans, MC Kaiser et al. Imaging of brain metastases. Comparison of computerized tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) Neuroradiology 1989; 31: 391-395.

19 AC Chiang, J. Massague Molecular basis of metastasis N Engl J Med 2008; 359: 2814-2823.

20 DX Nguyen, J. Massague Genetic determinants of cancer metastasis Nat Rev Genet 2007; 8: 341-352.

21 IJ Fidler, S Yano, RD Zhang et al. The seed and soil hypothesis: vascularisation and brain metastases Lancet Oncol 2002; 3: 53-57.

22 Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of thebreast. Lancet 1889 : 571-3.

23 S Yano, H Shinohara, RS Herbst et al. Expression of vascular endothelial growth factor is necessary but not sufficient for production and growth of brain metastasis Cancer Res 2000; 60: 4959-4967.

24 AF Chambers, AC Groom, I.C. MacDonald Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites Nat Rev Cancer 2002; 2: 563-572.

25 Ewing J. Metastasis. In : Ewing J, ed. Neoplastic Diseases: A Treatise on Tumours, Philadelphia : W. B. Saunders, 1940  62-74.

26 AJ Evans, JJ James, EJ Cornford et al. Brain metastases from breast cancer: identification of a high-risk Group Clin Oncol 2004; 16: 345-349.

27 K Slimane, F André, S Delaloge et al. Risk factors for brain relapse in patients with metastatic breast cancer Ann Oncol 2004; 15: 1640-1644.

28 L Albiges, F Andre, C Balleyguier et al. Spectrum of breast cancer metastasis in BRCA1 mutation carriers: highly increased incidence of brain metastases Ann Oncol 2005; 16: 1846-1847.

29 A DiStefano, Y Yong Yap, GN Hortobagyi et al. The natural history of breast cancer patients with brain metastases Cancer 1979; 44: 1913-1918.

30 W Boogerd, VW Vos, AA Hart et al. Brain metastases in breast cancer; natural history, prognostic factors and outcome J Neurooncol 1993; 15: 165-174.

31 L. Berk An overview of radiotherapy trials for the treatment of brain metastases Oncology 1995; 9: 1205-1212.

32 J.B. Posner Brain metastases: 1995. A brief review J Neurooncol 1996; 27: 287-293.

33 RA Patchell, PA Tibbs, JW Walsh et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain N Engl J Med 1990; 322: 494-500.

34 CJ Vecht, H Haaxma-Reiche, EM Noordijk et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33: 583-590.

35 RK Bindal, R Sawaya, ME Leavens et al. Surgical treatment of multiple brain metastases J Neurosurg 1993; 79: 210-216.

36 RA Patchell, PA Tibbs, WF Regine et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial JAMA 1998; 280: 1485-1489.

37 Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 96 : 33-43.

38 DW Andrews, CB Scott, PW Sperduto et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with 1 to 3 brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial Lancet 2004; 363: 1665-1672.

39 LE Gaspar, C Scott, M Rotman et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three radiation therapy oncology group brain metastases trials Int J Radiot Oncol Biol Phys 2000; 47: 1001-1016.

40 E Weltman, JV Salvajoli, RA brandt et al. Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis Int J Radiot Oncol Biol Phys 2000; 46: 1155-1161.

41 R Le Scodan, C Massard, E Mouret-Fourme et al. Brain metastases from breast cancer : validation of the Radiation Therapy Oncolgy Group recursive partitioning analysis and proposition of a new prognostic score Int J Radiot Oncol Biol Phys 2007; 69: 839-845.

42 CM Perou, T Sorlie, MB Eisen et al. Molecular portraits of human breast tumors Nature 2000; 406: 747-752.

43 TO Neilsen, FD Hsu, K Jensen et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast cancer Clin Cancer Res 2004; 10: 5367-5374.

44 AF Eichler, I Kuter, P Ryan et al. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: the importance of the HER2 status Cancer 2008; 112: 2359-2362.

45 BG Haffty, Q Yang, M Reiss et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer J Clin Oncol 2006; 24: 5652-5657.

46 S Cleator, W Heller, C. Coombes Triple-negative breast cancer: therapeutics options Lancet Oncol 2007; 8: 235-244.

47 R Freilich, D Andrew, Seidman et al. Central nervous system progression of metastatic breast cancer in patients treated with paclitaxel Cancer 1995; 76: 232-236.

48 N Doolittle, D Peereboom, G Christoforidis et al. Delivery of chemotherapy and antibodies across the blood-brain barrier and the role of chemoprotection, in primary and metastatic brain tumors: report of the eleventh annual blood-brain barrier consortium meeting J Neurooncol 2007; 81: 81-91.

49 Yonemori K, Tsuta K, Ono M, et al. Disruption of the blood brain barrier by brain metastases of triple- negative and basal-type breast cancer but not HER2/neu-positive breast cancer. Cancer 2010.

50 INSEE 2005. Espérance de vie.

51 Aouba A, Péquignot F, Le Toullec A, Jougla E. Medical causes of death in France in 2004 and trends 1980-2004, BEH 18 septembre 2007.

52 Olivier SJ. Concept d’oncogériatrie, état des lieux et perspectives en oncogériatrie, rapport de l’INCA, mai 2009.

53 NU Lin, E.P. Winer Brain metastases: the HER2 paradigm Clin Cancer Res 2007; 13: 1648-1655 (Review).

54 D Cameron, M Casey, M Press et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533-543.

55 A Auperin, R Arriagada, JP Pignon et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic cranial irradiation overview collaborative group N Engl J Med 1999; 341: 476-484.

56 PD Bos, XFF Zhang, C Nadal et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain Nature 2009; 459: 1005-1009.

57 Brunilde Gril, Lynda Evans, Diane Palmieri et al. Translational research in brain metastasis is identifying molecular pathways that may lead to the development of new therapeutic strategies Eur J Cancer 2010; 46: 1204-1210.