Intérêt de la MGMT dans les gliomes

ARTICLE

bdc.2011.1332

Auteur(s) : Véronique Quillien^1,2 v.quillien@rennes.fnclcc.fr, Élodie Vauléon^1,2, Stephan Saikali³, Thierry Lesimple¹, Abderrahmane Hamlat³, Amandine Etcheverry^2,4, Jean Mosser^2,3,4

¹ CRLCC Eugène-Marquis, 35 000 Rennes, France

² CNRS UMR 6061, Équipe génétique et développement, 35 000 Rennes, France

³ CHU de Rennes, 35 000 Rennes, France

⁴ Plate-forme transcriptome Biogenouest^®, 35 000 Rennes, France

Tirés à part : V. Quillien

Le gène O⁶-méthylguanine-DNA méthyltransferase (MGMT) situé en 10q26, code pour la protéine de réparation MGMT, encore appelée O⁶-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT). Cette enzyme a pour fonction de surveiller l’ADN en éliminant les groupements alkyls trouvés en position O⁶ sur les guanines et, dans une moindre mesure, ceux situés en position O⁴ sur les thymines. Après transfert des groupements alkyls vers le site actif de la protéine, celle-ci est détruite par le protéasome : la capacité de réparation de la cellule dépend donc de la quantité d’enzyme active au niveau de son noyau et des possibilités de production de l’enzyme. La MGMT est exprimée par de nombreux tissus non tumoraux, tels le foie, les poumons, les reins ou encore le système hématopoïétique. La présence de la MGMT dans les cellules normales permet de les protéger vis-à-vis des carcinogènes exogènes. Dans les tumeurs, l’expression de la MGMT est variable et des études sur lignée cellulaire ont montré que les agents alkylants sont efficaces en l’absence de MGMT et lorsque le système MMR est actif [1] (figure 1). Un des systèmes d’échappement observé dans la cellule tumorale, et documenté dans les gliomes, est l’apparition de mutations au niveau des enzymes du système MMR, notamment MSH6. Les mutations de MSH6 ne sont jamais détectées dans des prélèvements de glioblastomes (GBM) avant traitement. En revanche, environ un quart des GBM en rechute ayant été traités par des agents alkylants présentent de telles mutations. Ces mutations s’inscrivent dans le cadre de l’apparition d’un phénotype « hypermutant », observé notamment chez des patients initialement répondeurs aux agents alkylants car n’exprimant pas la MGMT, et caractérisé par l’apparition de nombreuses mutations de type transition G-C vers A-T, notamment au niveau d’îlots CpC [2, 3].

Différentes équipes se sont intéressées à la MGMT comme facteur prédictif potentiel de réponse aux agents alkylants, drogues fréquemment utilisées dans le traitement des gliomes. De nombreuses études ont maintenant montré l’intérêt de ce marqueur pour prévoir la réponse des patients atteints d’un GBM traités en première intention par l’association de témozolomide (TMZ) et d’une radiothérapie (RT). La méthylation du promoteur du gène MGMT, méthode fréquemment utilisée pour déterminer le statut MGMT, aurait de plus un intérêt pronostique dans les gliomes de haut grade, qui ne serait en aucun cas lié à la réponse aux agents alkylants, et qui pourrait être le reflet d’un phénotype moléculaire particulier.

Différents moyens d’étude de la MGMT

Différentes approches peuvent être utilisées pour rechercher l’expression de la MGMT au sein d’un tissu.

Détection de l’activité enzymatique de la MGMT

La détection de l’activité enzymatique MGMT, par quantification du transfert d’un groupement méthyl radioactif d’un substrat ADN vers la protéine a surtout été utilisée dans les années 1990. Des techniques utilisant des marquages fluorescents et non plus radioactifs ont récemment été mises au point. Cette technique présente l’avantage d’être une analyse fonctionnelle, en revanche elle est fastidieuse et donc difficilement envisageable dans la pratique quotidienne. D’autre part, l’activité MGMT mesurée peut potentiellement provenir des cellules non tumorales contaminant la tumeur, notamment les cellules hématopoïétiques et les cellules endothéliales. Par ce type d’approche, environ 20 % des glioblastomes ne présentent pas d’activité MGMT avant traitement et deux études ont montré une augmentation d’activité dans les tumeurs en récidive, après traitement par des agents alkylants [4, 5]. Aucune étude n’a cependant montré de lien formel entre la mesure de l’activité MGMT dans les tumeurs et la réponse au traitement ; il semble donc préférable de réserver ce type d’approche à des études fondamentales sur des modèles de type lignée cellulaire.

Mise en évidence de la protéine par immunohistochimie

La mise en évidence de la protéine MGMT peut se faire par immunohistochimie (IHC), une technique relativement simple et facile à mettre en place dans les services d’anatomie pathologique. Théoriquement, il est possible de ne compter que la positivité observée au niveau des cellules tumorales. Cependant, différentes cellules non tumorales (cellules endothéliales, cellules hématopoïétiques) peuvent naturellement exprimer la protéine MGMT et être à tort considérées comme tumorales en lecture immunohistochimique, ce qui entraîne un risque de surestimation du pourcentage de cellules tumorales positives [6, 7]. Cela incite certains pathologistes à étudier sur la même coupe histologique le pourcentage des cellules CD68 positives (marqueur histiocytaire) lors de l’interprétation des résultats d’immunohistochimie [8, 9]. De plus l’indentification des cellules tumorales positives s’avère difficile dans certains cas et pose le problème de la reproductibilité de la lecture entre pathologistes [10]. Les seuils utilisés pour différencier les échantillons « négatifs » des « positifs » varient de 5 % de cellules positives à 35 %.

Analyse de l’expression de l’ARNm

L’expression de la MGMT peut être recherchée au niveau de l’ARNm. Les résultats de la littérature sont contrastés concernant le lien entre l’expression ARN de la MGMT et la survie des patients traités par des agents alkylants. Deux études récentes ont analysé en parallèle l’expression de l’ARNm de la MGMT et la méthylation du promoteur de la MGMT sur une même série d’échantillons de GBMs traités par le schéma standard comprenant du TMZ. Dans les deux cas, les résultats de l’analyse de la méthylation du promoteur sont bien supérieurs à ceux obtenus par l’analyse de l’ARNm [8, 11]. Les problèmes majeurs de ce type d’analyse sont, d’une part, le fait de l’expression de la MGMT par les cellules non tumorales et, d’autre part, la difficulté de fixer un seuil clinique décisionnel.

Analyse de la méthylation du promoteur

Il existe au niveau des régions promotrices de nombreux gènes des îlots CpG dont les bases cytosines peuvent être méthylées et ainsi participer à la régulation de la transcription. Pour le gène MGMT, l’îlot est constitué de 97 CpG, qui sont normalement non méthylés dans les tissus non tumoraux. Dans les tumeurs, et notamment les gliomes, la plupart des sites de l’îlot CpG peuvent être méthylés, de manière variable d’un CpG à l’autre et d’une tumeur à l’autre [12, 13]. La plupart des méthodes d’études de la méthylation du promoteur s’intéressent aux CpG situés en partie dans l’exon 1 du gène (CpG 70-CpG90), une région pour laquelle il a été montré une bonne corrélation entre la méthylation et la perte d’expression du gène analysée au niveau de l’ARNm [12].

La technique la plus ancienne pour l’étude de la méthylation est la MS-PCR (methyl specific-polymerase chain reaction). L’ADN est tout d’abord converti chimiquement par traitement au bisulfite, ce qui permet de convertir les cytosines non méthylées en uraciles alors que les cytosines méthylées sont préservées. Cela permet de différencier les brins méthylés des brins non méthylés, après amplification par PCR en utilisant des amorces spécifiques des 2 brins. Le résultat est rendu qualitativement, suivant les bandes observées. La spécificité de la technique tient donc au choix des amorces, qui vont s’apparier si les 6 à 10 sites concernés sont méthylés ou non méthylés. Il existe une variante dite PCR nichée, pour laquelle une première PCR amplifie sans discriminer selon le degré de méthylation, ce qui permet d’augmenter la sensibilité de la technique. Un des inconvénients de la MS-PCR réside dans la lecture du résultat sur gel, ce qui laisse place à la subjectivité. D’autre part, il existe un risque théorique de mauvaise fixation des amorces en cas de méthylation non uniforme des sites CpG. D’autres techniques ont été développées, qui débutent toutes par une phase de bisulfitation de l’échantillon, hormis la technique MS-MPLA. Les techniques les plus fréquemment rencontrées sont celles dérivées de la technique MS-PCR : la PCR est effectuée en temps réel et généralement le résultat de méthylation obtenu pour la MGMT est normalisé au résultat obtenu pour un gène de ménage. Une quantification peut être obtenue en effectuant en parallèle des courbes de calibration pour le gène d’intérêt et le gène de ménage. C’est ce type de technique qui a été développé par la société OncoMethylome et qui est actuellement utilisé dans la plupart des essais européens et internationaux [14]. Par rapport à la MS-PCR classique, cette technique présente l’avantage d’une plus grande reproductibilité, en revanche elle ne permet pas de s’affranchir des problèmes éventuels de mauvais appariement des amorces et la normalisation entraîne un risque de sous-estimation du résultat en cas de contamination par des cellules non tumorales ou d’amplification génique du gène de ménage (cas de la bêta actine située en 7 p et fréquemment utilisée). D’autre part, le résultat étant rendu de manière quantitative, elle nécessite la détermination d’un seuil. Ce type de technique peut être rendu plus spécifique en utilisant en plus une sonde à hydrolyse spécifique, c’est le cas de la technique MethyLight testant une douzaine de sites CpG. Elle possède les mêmes avantages et inconvénients que la technique précédente.

Le pyroséquençage permet l’analyse du pourcentage de méthylation de différents îlots CpG. Il existe un kit commercial qui permet l’étude de 5 sites CpG (Quiagen), 3 d’entre eux étant communs avec ceux reconnus dans la plupart des analyses de type MSP. Cette technique est bien reproductible et possède l’avantage de tenir compte de l’hétérogénéité de méthylation. Elle nécessite, en revanche, le recours à un pyroséquenceur, appareil beaucoup moins répandu que les appareils de PCR en temps réel. D’autre part, un seuil permettant d’identifier les échantillons positifs des négatifs reste à définir.

Les autres techniques développées pour évaluer la méthylation du gène MGMT, telles les techniques COBRA (combined bisulfite restriction analysis), ms-hrm (methylation sensitive-high resolution melting) ou ms-mpla (methylation specific multiplex ligation-dependent probe amplification) restent encore assez peu utilisées.

Corrélation entre les différentes techniques de dosage

Différentes études sur des lignées cellulaires ont montré un lien direct entre la méthylation du promoteur de la MGMT et l’absence d’expression du gène ou de la protéine. On pourrait donc s’attendre à une bonne corrélation entre les différentes techniques d’analyses, ce qui n’est pas le cas. Si on compare par exemple les résultats obtenus par technique MS-PCR avec ceux obtenus par IHC dans différentes études, en moyenne 63 % des échantillons sont classés de manière identique par les deux techniques (i.e. absence d’expression protéique en présence d’un promoteur méthylé et expression protéique en présence d’un promoteur non méthylé). Pour le moment, on ne sait pas si cette différence est due à un problème méthodologique de l’une ou de l’autre des techniques ou à une réalité physiologique, les deux phénomènes observés étant différents. Il a été démontré dans des systèmes de lignée cellulaire que la radiothérapie, les corticoïdes, la présence de la protéine P53 ou encore l’activation du système NF-kB pouvaient induire l’expression de MGMT, même en présence d’un promoteur méthylé. La différence observée pourrait donc être le reflet d’un niveau de régulation de la MGMT indépendant de celui de la méthylation du promoteur. Pour le moment c’est l’étude de la méthylation qui donne de manière la plus reproductible des résultats corrélés avec la clinique. Si la différence observée entre l’IHC et les techniques de type MS-PCR est purement méthodologique, on devrait au mieux réussir à avoir des résultats comparables avec les deux techniques. Sinon, les résultats des deux techniques pourraient être complémentaires.

Statut MGMT dans les gliomes

Gliomes avec une composante oligodendrogliale

Environ 70 % des gliomes avec une composante oligodendrogliale ont une méthylation du promoteur MGMT, indépendamment du grade histologique (figure 2). Les résultats d’expression protéique sont plus difficiles à interpréter, étant donné les différents seuils utilisés. Suivant les études, de 44 à 100 % des échantillons sont considérés comme n’exprimant pas ou exprimant faiblement la protéine MGMT. La plupart des études observent une corrélation entre la méthylation du promoteur MGMT et la perte d’hétérozygotie en 1p19q. Environ 90 % des gliomes avec une composante oligodendrogliale et ayant une LOH 1p19q sont méthylés [15-19].

Gliomes sans composante oligodendrogliale

Les astrocytomes et les GBMs présentent une méthylation de MGMT dans environ la moitié des cas (figure 2). Ces pourcentages restent à consolider pour les gliomes de bas grades et les gliomes anaplasiques étant donné qu’ils sont calculés à partir d’un nombre relativement restreint de patients ; en revanche les données sont disponibles pour plus de 1 500 GBM. Les astrocytomes diffus et anaplasiques sont caractérisés par une fréquence importante de tumeurs présentant des mutations de P53. Il existe une corrélation positive entre la présence de ces mutations et la présence d’un promoteur MGMT muté. En revanche, aucune corrélation n’est trouvée pour les GBM.

L’hétérogénéité tumorale, un problème ?

Les gliomes de haut grade, notamment les GBMs étant considérés comme des tumeurs très hétérogènes, il est légitime de s’interroger sur l’homogénéité des résultats d’une analyse MGMT effectuée à différents endroits d’une même tumeur. Afin de répondre à cette question, Grasbon-Frodl et al. ont effectué de 2 à 4 biopsies stéréotaxiques situées en moyenne à 10 mm de distance chez 18 patients atteints d’un GBM et 7 patients atteints d’un astrocytome anaplasique [20]. Ils rapportent une homogénéité dans les résultats d’analyse du promoteur MGMT au sein d’une tumeur qui est confirmée par deux autres études effectuées respectivement sur 12 et 7 GBM [21, 22]. L’étude de Dunn et al. trouve en revanche que 14 % des 93 échantillons de GBM analysés par pyroséquençage donnent des résultats discordants quand plusieurs prélèvements sont analysés. Dans la plupart des cas (9/13), la discordance a consisté en l’obtention d’un résultat négatif pour un prélèvement à type de smear ou étalement cellulaire (prélèvement assez inhabituel pour ce type d’analyse), alors que le prélèvement usuel (biopsie ou histologie) s’est avéré positif [23]. Le résultat de ces études démontre donc que l’hétérogénéité tumorale ne serait pas un facteur limitant pour l’analyse de la MGMT.

Intérêt clinique de la détermination du statut MGMT

Dans les gliomes de bas grade

Quelques études, sur des nombres de patients restreints, ont cherché à savoir si la détermination du statut MGMT dans la tumeur initiale pouvait avoir un intérêt pronostique (tableau 1). Deux études chez des patients présentant un astrocytome de bas grade aboutissent à des conclusions inverses, à savoir une plus grande fréquence de progression sous forme maligne en l’absence de la protéine MGMT dans un cas [24] et une fréquence plus importante, associée à une survie après la progression plus courte pour les patients avec un promoteur non méthylé dans l’autre cas [25]. Il est important de noter que sur une cohorte de patients traités de manière identique, cette dernière équipe avait préalablement rapporté une survie sans récidive (SSR) plus longue en cas de non méthylation du promoteur [26]. L’intérêt éventuel de la détermination de la MGMT dans ce contexte reste donc largement à préciser… Dans le cadre d’un traitement initial par TMZ, deux études montrent une meilleure survie en cas de méthylation du promoteur MGMT [27, 28].

Tableau 1 Études ayant analysé le lien entre le statut MGMT et le devenir clinique de patients atteints d’un gliome de bas grade.

A : astrocytome ; O : oligodendrogliome ; OA : oligoastrocytome ; TMZ : témozolomide.

* : Technique Oncométhylome.

Dans les gliomes anaplasiques

Deux études randomisées de phases III ont permis de clarifier l’intérêt pronostique de MGMT dans les gliomes anaplasiques. En effet, les précédentes études avaient conclu tantôt à un lien entre le statut MGMT et la survie [29–31], tantôt à l’absence de lien [18, 32, 33] chez des patients traités initialement ou lors de la rechute par des agents alkylants (tableau 2). L’essai NOA-04 qui a comparé une radiothérapie à un traitement PCV (procarbazine + CCNU + vincristine) ou TMZ en première ligne chez des patients atteints d’un gliome anaplasique (astrocytomes anaplasiques [AA], oligodendrogliome anaplasique [AO] ou oligoastrocytome anaplasique [AOA]) montre que la méthylation du promoteur MGMT est liée à une meilleure survie sans récidive, quelle que soit la modalité de traitement. En analyse multivariée, le statut MGMT reste d’intérêt pronostique, avec le type histologique, IDH1, 1p19q et l’étendue de la résection (une composante oligodendrogliale, la présence d’une mutation IDH1, la méthylation du promoteur MGMT et la codélétion 1p19q étant liées à une meilleure SSR) [19]. Dans l’étude EORTC 26951 (AO et AOA) ; la présence d’une méthylation du promoteur est également de meilleur pronostic pour le groupe ayant de la radiothérapie seule ou de la radiothérapie associée à la chimiothérapie (PCV) [17]. En analyse multivariée, que ce soit pour la survie globale ou la survie sans récidive, la présence d’une mutation IDH1 et la délétion 1p19q sont des facteurs pronostiques indépendants [34]. Ces résultats interrogent sur le rôle joué par la méthylation de MGMT au sein de ces tumeurs. Dans les GBMs nouvellement diagnostiqués, il existe clairement un lien entre la réponse au TMZ et le statut MGMT, qui permet de parler de facteur prédictif de réponse au traitement. Dans les gliomes anaplasiques, le statut MGMT serait donc plutôt un facteur pronostique, indépendant du traitement (du moins des traitements testés lors de ces essais). Cela est cependant à moduler : dans l’étude EORTC 26951, les patients présentant un promoteur méthylé et traités par RT et PCV semblent tout de même bénéficier de l’adjonction de la chimiothérapie ; le statut MGMT pourrait donc être pronostique et prédictif dans cette population [35]. En revoyant les histologies selon la classification WHO 2007, 28 % des patients de l’étude EORTC 26951 présentaient des zones de nécrose et ont donc été reclassés en GBM. Pour ce sous-groupe de patients, aucun lien n’a pu être montré entre le statut MGMT et la survie. Il est difficile, sur ce petit nombre de patients (40), de savoir s’ils se comportent de manière différente de la majorité des GBM, pour lesquels l’intérêt prédictif du statut MGMT pour la réponse aux traitements est maintenant reconnu. Notons cependant qu’une étude a montré que l’impact pronostique, pour des GBM traités par nitrosourées, était surtout important quand la chimiothérapie était administrée de manière concomitante à la radiothérapie, ce qui n’était pas le cas pour l’essai EORTC 26951 [36].

Tableau 2 Études ayant analysé le lien entre le statut MGMT et le devenir clinique de patients atteints d’un gliome anaplasique.

AA : astrocytome anaplasique ; AO : oligodendrogliome anaplasique ; AOA : oligoastrocytome anaplasique ; RT : radiothérapie ; TMZ : témozolomide.

* Technique oncométhylome.

Ces résultats montrent clairement que la détermination du promoteur de la MGMT n’est pas seulement le reflet d’une absence de l’enzyme de réparation expliquant la bonne réponse des tumeurs aux agents alkylants, du moins dans les gliomes anaplasiques. Il serait intéressant de mieux comprendre les phénomènes sous-jacents. Il reste également à définir la place que pourrait prendre la détermination du statut MGMT dans la prise en charge des gliomes anaplasiques, à côté des autres facteurs biologiques connus (1p19q/IDH1), ou pour le moment inconnus.

Dans les glioblastomes

Avant que le traitement standard des GBM ne devienne l’association de la radiothérapie au TMZ, suivi de l’administration en adjuvant du TMZ, différentes études avaient recherché un lien entre le statut MGMT des patients et leur survie. Celles-ci avaient été menées sur des cohortes parfois restreintes de patients, traités de manière non homogène par des agents alkylants et les conclusions restaient incertaines. Lors de l’étude princeps EORTC-NCIC ayant mis en évidence la supériorité du traitement combiné RT + TMZ par rapport à la RT seule [37], l’étude de la méthylation de MGMT avait été faite sur un sous-groupe de patients et avait clairement démontré que les patients présentant une méthylation répondaient mieux au traitement [38]. Ces résultats ont été confirmés, avec un recul de plus de 5 ans. La médiane de survie globale des patients méthylés est de 23,4 mois, avec 13,8 % de survivants à cinq ans contre 12,6 mois et 8,3 % de survie pour les non méthylés [39]. Cela a amené à proposer des nomogrammes, incluant le statut MGMT, le performance status et le score MMSE (mini-mental status examination) afin de prédire la survie individuelle des patients [40]. Depuis d’autres études ont confirmé ce résultat et la méthylation du promoteur MGMT peut être considérée comme un facteur prédictif important de réponse au traitement standard des GBM nouvellement diagnostiqués [8, 11, 23, 41–44] (tableau 3). L’intérêt persiste lorsque différentes drogues sont ajoutées au protocole standard [45, 46].

Tableau 3 Études ayant analysé le lien entre le statut MGMT et le devenir clinique de patients atteints d’un glioblastome.

TMZ : témozolomide.

* : Tumeur à la rechute.

Sur les connaissances actuelles, serait-il licite de ne proposer le traitement à base de TMZ qu’aux patients méthylés ? Afin de répondre à cette question, il faut comparer les courbes de survie des patients non méthylés, ayant eu de la RT seule ou un traitement combiné. Dans l’essai EORTC-NCIC, il existe une petite différence de survie globale (11,8 mois contre 12,6 mois) et zéro survivant contre quatre au-delà de 4 ans dans le groupe ayant eu le traitement combiné. Les différences sont donc minimes et il n’est pas non plus exclu que quelques patients aient été mal classés par la technique MS-PCR (faux négatifs). Une autre étude rétrospective portant sur des patients ayant eu uniquement de la radiothérapie ou un traitement combiné ne retrouve d’ailleurs pas de longs survivants [41]. Étant donné qu’il semble difficile à l’heure actuelle de proposer un essai sans TMZ, après stratification sur le statut MGMT, ce qui permettrait de répondre de manière formelle à cette question, il faut au moins s’interroger sur l’aspect économique de l’apport éventuel de l’analyse du statut MGMT s’il permettait une sélection des patients. C’est à cette réponse que doit répondre une étude médico-économique multicentrique actuellement en cours en France. Cette étude vise également à comparer différentes techniques d’analyse de la MGMT (le pyroséquençage, la technique MS-HRM, la technique MethyLight et l’IHC), quant à leurs valeurs prédictives, mais également quant à leurs valeurs analytiques. Bien évidemment la valeur prédictive du statut MGMT trouvera surtout sa place lorsque des traitements efficaces alternatifs au traitement standard auront vu le jour.

Le traitement adjuvant standard consiste, après radiochimiothérapie avec TMZ, à administrer le TMZ 5 jours consécutifs, tous les 28 jours. En administrant le TMZ de manière plus prolongée (1 semaine sur 2 ou 21 jours sur 28), on peut avoir une imprégnation plus continue de l’organisme et donc espérer saturer les capacités de réparation de la MGMT. Ce type de schéma d’administration devrait donc théoriquement bénéficier particulièrement aux patients n’ayant pas de méthylation du promoteur MGMT. Dans 3 essais, un schéma 1 semaine sur deux a été proposé à des GBM en début de traitement. Chinot et al., chez des patients non opérables, trouvent que les patients exprimant peu la protéine MGMT répondent mieux au traitement [47]. Un résultat identique est rapporté par une autre étude, l’intensification de dose semblant bénéficier surtout aux patients avec une méthylation de MGMT [48]. Le troisième essai note une meilleure survie des patients traités par le régime intensif, par rapport aux résultats de l’essai EORTC-NCIC ; celui-ci pouvant notamment bénéficier aux patients non méthylés. Il faut cependant noter que seuls 19 % des patients sont trouvés méthylés dans cette série, ce qui laisse supposer un certain nombre de faux négatifs [49]. Au vu de ces résultats, il n’est donc pas évident que l’intensification du dosage apporte un bénéfice pour les patients non méthylés. Les résultats de l’étude de phase III RTOG-EORTC-0525 permettront peut-être de clarifier ces questions. Cet essai de phase III randomisé a comparé le traitement standard à une intensification de dose. Parmi les objectifs secondaires figure l’étude du bénéfice du traitement intensif chez les patients méthylés et non méthylés.

La détermination du statut MGMT sur la tumeur initiale peut-elle apporter des informations pronostiques pour le traitement à la récidive ? Dans un essai sur une vingtaine de patients recevant à la récidive des implants de CCNU (Gliadel^®), le statut MGMT initial est corrélé à la réponse [50]. D’autres études utilisant le TMZ (protocole standard ou intensifié) chez des patients ayant déjà eu ou non, de la chimiothérapie, ne trouvent en revanche pas de lien entre le statut MGMT initial de la tumeur et la réponse au traitement [29, 51, 52]. La première question à se poser concerne évidemment l’évolution du profil moléculaire de la tumeur lors de l’évolution de la maladie. Les quelques études ayant analysé la méthylation du promoteur MGMT sur la tumeur initiale et la tumeur à la rechute ne trouvent pas de changement significatif [22, 50, 53]. L’absence de lien pourrait provenir du traitement (chimiothérapie non associée à la radiothérapie lors de la récidive), ou de l’apparition d’anomalies moléculaires autres que celles touchant la MGMT et associées à un phénotype de résistance.

Conclusion

L’étude du statut MGMT est à l’heure actuelle incontournable lors de la mise en place de nouveaux essais thérapeutiques dans les gliomes, étant donné son intérêt prédictif et/ou pronostique. La justification de son utilisation en routine reste plus délicate, la plupart des cliniciens n’étant pas prêts à abandonner le traitement standard dans les GBM sur des résultats biologiques. Certaines équipes s’appuient cependant sur le statut MGMT dans certains cas particuliers où le bénéfice du traitement standard n’est pas clairement démontré, par exemple pour les patients atteints d’un GBM, traités sans exérèse (biopsie) et âgés de plus de 70 ans. Il apparaît d’autre part que l’intérêt de ce facteur n’est pas restreint à la relation qui existe entre la présence de l’enzyme et la résistance aux agents alkylants. La mise en évidence de la méthylation du promoteur MGMT pourrait être le reflet d’un phénotype moléculaire ayant une signification pronostique propre. Les études de l’ensemble du méthylome qui commencent à voir le jour devraient nous en apprendre plus à ce sujet.

Conflits d’intérêts

non renseigné par les auteurs.

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