Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

ARTICLE

bdc.2011.1330

Auteur(s) : Françoise Dantzer¹ francoise.dantzer@unistra.fr, Georges Noel², Valérie Schreiber¹

¹ UMR7242, BSC, CNRS-Université de Strasbourg, ESBS, poly(ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome, boulevard S.-Brant, BP 10413, 67412 Illkirch, France

² Centre Paul-Strauss, altération génétique des cancers, chimioprévention et réponse thérapeutique, EA3430, BP 42, 67065 Strasbourg, France

Tirés à part : F. Dantzer

Introduction

La plupart des médicaments actuellement utilisés en cancérologie sont des agents génotoxiques qui provoquent des altérations dans le génome : par coupure de l’ADN (ex : bléomycine), par alkylation (ex : cisplatine, temozolomide), par inhibition de la synthèse des acides nucléiques (antimétabolites) ou en modifiant la topologie de l’ADN (inhibiteurs de topoisomérases I ou II ex : campthotécine). L’effort récent des recherches pharmacologiques visant à augmenter la réponse clinique de ces agents tout en diminuant leur nocivité et la découverte de PARP-1 comme un acteur clé de la réparation de ce type de dommages a ouvert des perspectives intéressantes sur le bénéfice de neutraliser cette enzyme pour augmenter la toxicité des anti-tumoraux clastogènes. Les inhibiteurs de PARP représentent aujourd’hui une nouvelle classe thérapeutique aux résultats encourageants et aux applications multiples. Dans cette revue, nous décrivons le rôle des PARPs (notamment PARP-1) dans la réponse cellulaire aux dommages puis nous exposons l’intérêt thérapeutique de son inhibition en cancérologie mais aussi dans le traitement de pathologies inflammatoires et discutons les risques potentiels de ces approches thérapeutiques.

La poly(ADP-ribosyl)ation : une modification post-traductionnelle en réponse au stress génotoxique

La poly(ADP-ribosyl)ation

Les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) sont des enzymes impliquées dans la réparation des altérations de l’ADN dont celles induites par la chimiothérapie et les radiations ionisantes. En présence de coupures dans l’ADN induites, soit directement par les agents génotoxiques, soit indirectement lors du processus de réparation par excision de bases, la PARP-1 catalyse la synthèse d’un polymère branché d’ADP-ribose à partir de NAD⁺ comme substrat. Ce polymère est greffé de manière covalente mais transitoire sur des protéines nucléaires acceptrices (ex : histones, topoisomérases) dans une réaction d’hétéromodification ou sur la PARP-1 elle-même dans une réaction d’automodification. La réversibilité du processus est assurée par dégradation du polymère catalysée par la poly(ADP-ribose)glycohydrolase (PARG). La poly(ADP-ribosyl)ation est donc une modification post-traductionnelle de protéines nucléaires en réponse à un stress génotoxique (figure 1) [1].

Une famille PARP

Depuis quelques années, de nouvelles protéines PARPs ont été identifiées et classent PARP-1 comme le membre fondateur d’une famille de 17 protéines qui présentent toutes une très grande homologie avec le domaine catalytique de la PARP-1. Ce domaine est associé à divers domaines protéiques de liaison à l’ADN, à l’ARN ou des motifs d’interactions protéine-protéine [1, 2]. Seuls certains de ces membres sont actuellement caractérisés. La diversité dans leur localisation subcellulaire et dans les protéines partenaires poly(ADP-ribosylées) traduit le rôle crucial de la molécule de poly(ADP-ribose) dans une variété de processus biologiques qui vont au-delà de la réponse cellulaire aux dommages tels que la régulation transcriptionnelle, le contrôle du cycle cellulaire, le code histone, la différenciation cellulaire et le métabolisme énergétique. Parmi ces protéines, PARP-1, PARP-2 et plus récemment PARP-3 sont jusqu’alors les seules enzymes dont l’activité catalytique est stimulée par la présence de cassures dans l’ADN. En se basant sur des données biochimiques et cellulaires, on estime qu’en moyenne 85 % de l’activité totale de poly(ADP-ribosyl)ation détectée en réponse aux dommages dans l’ADN est attribuée à PARP-1, et 15 % de cette réaction est attribuée à PARP-2 et/ou PARP-3 [3, 4]. En s’appuyant sur ces observations, il est communément admis que les inhibiteurs de PARP actuellement en essai clinique ciblent essentiellement PARP-1.

Toutefois, une récente caractérisation biochimique et structurale de ces protéines propose une reclassification de cette famille selon leur activité catalytique et attribue une activité de poly(ADP-ribosyl)ation également à PARP-4, un composant des « particules de vault » connues pour leur implication dans la résistance aux médicaments antitumoraux, et à Tankyrase 1 et -2, les PARPs associés aux télomères [5, 6]. D’autres PARPs catalysent une activité de mono-ADP-ribosylation et certaines sont considérées comme inactives à ce jour.

PARP-1, PARP-2 et PARP-3, des protéines clés de la stabilité du génome

PARP-1 et PARP-2 ont initialement été décrites comme des acteurs essentiels du système de réparation par excision de bases et des cassures simple-brin (base excision repair/single-strand break repair, [BER/SSBR]) [7, 8]. Dans ce processus, PARP-1 détecte les cassures dans l’ADN, facilite l’ouverture de la structure de la chromatine par poly(ADP-ribosyl)ation des histones et, au travers de la synthèse locale de poly(ADP-ribose), assure le recrutement de facteurs de réparation de l’ADN contenant un domaine de liaison au poly(ADP-ribose), dont la protéine plateforme du BER/SSBR, XRCC1. PARP-2 semble intervenir dans des étapes plus tardives du processus de réparation (figure 1).

Des études plus récentes décrivent également un rôle important de PARP-1 et de son activité :

• – dans le recrutement des protéines MRE11 ou ATM (acteurs clés de la recombinaison homologue) sur le site des dommages en réponse aux radiations ionisantes ou à un stress réplicatif [9-12] ;
• – dans la réparation des cassures double-brin par un mécanisme alternatif de recombinaison non homologue (NHEJ) [13, 15].

En accord avec l’ensemble de ces données, les modèles animaux et cellulaires déficients en PARP-1 ou PARP-2 développés au laboratoire montrent une très grande sensibilité aux radiations ionisantes et aux agents alkylants monofonctionnels se traduisant par une instabilité génomique élevée, une ségrégation chromosomique erronée et un délai dans la réparation des cassures dans l’ADN [16]. Plus particulièrement, ces modèles animaux ont révélé des aspects redondants et plus spécifiques de ces deux enzymes dans la surveillance de l’intégrité de l’hétérochromatine constitutive (centromères, télomères) et facultative (inactivation du chromosome X) (pour revue [17]). Or, cette chromatine condensée, hyperméthylée, transcriptionnellement inactive joue un rôle essentiel dans l’organisation et la fonction du génome. Son dysfonctionnement peut induire la tumorigénèse. Enfin, PARP-3 a récemment été décrite comme un nouvel acteur de la réparation, plus spécifiquement des cassures double-brins [4].

L’intérêt thérapeutique des inhibiteurs de PARP

Alors que dans des conditions physiologiques ou en réponse à des doses sub-létales de dommages, l’activation de la PARP-1 est favorable à la cellule puisqu’elle initie la réparation des cassures dans l’ADN, dans des situations inflammatoires caractérisées par une production massive de cassures dans l’ADN, sa sur-activation devient pathologique. Ces données biologiques doublent le bénéfice thérapeutique des inhibiteurs de PARP (figure 2).

Dans le traitement des cancers

Les inhibiteurs de PARP sont maintenant reconnus comme une nouvelle classe thérapeutique en cancérologie dont les résultats d’efficacité actuels sont sans ambiguïté. Leur développement clinique suit à l’heure actuelle deux approches :

• – potentialiser les effets des radiations ionisantes et des agents antitumoraux ;
• – cibler les tumeurs génétiquement déficientes dans les systèmes de réparation de l’ADN (figure 3).

Potentialisation des antitumoraux et de la radiothérapie

Plusieurs études pré-cliniques récentes réalisées sur des cultures de cellules tumorales humaines ou des xénogreffes de tumeurs humaines ont permis de mettre en évidence une action synergique efficace de l’inhibition des PARPs avec des agents méthylants (temozolomide) des sels de platine (cisplatine), des poisons de la topoisomérase I (campthotecine) et les radiations ionisantes [18, 19]. La PARP est essentielle pour la réparation des dommages produits par ces chimiothérapies via le système du BER/SSBR, son inhibition entraîne la persistance de dommages non réparés et la mort cellulaire (figure 3A). L’intérêt de l’administration simultanée d’un inhibiteur de PARP avec un agent génotoxique est que la combinaison de ces traitements augmente l’efficacité thérapeutique des chimio- et radiothérapies tout en diminuant leur toxicité, permettant ainsi de diminuer les doses des molécules génotoxiques administrées.

Depuis le premier essai clinique (phase I) favorable effectué avec l’inhibiteur AG014699 Pfizer pour potentialiser la cytotoxicité de l’agent méthylant temozolomide sur des tumeurs solides [20], cinq autres compagnies pharmaceutiques ont des essais cliniques (phase I et II) prometteurs en cours ciblant des tumeurs solides, des glioblastomes, des cancers métastasiques du sein et/ou de l’ovaire chez des patientes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2… (tableau 2).

Tableau 1 Principaux essais cliniques en cours utilisant les inhibiteurs de PARP en monothérapie.

Sources d’informations :

http://www.clinicaltrials.gov

Principaux essais cliniques utilisant l’inhibiteur PARP en monothérapie du cancer (létalité synthétique)
Drogues		Entreprise	Cancer	Conditions	Phase	État de l’essai
ABT-888		Abbott Laboratories	Cancer solide	Avancé, réfractaire	I non randomisée	Terminé
Veliparid			Leucémie
			Lymphome
AZD 2281		AstraZeneca	Ovaire	BRCA1 ou BRCA2 porteur confirmation génétique	II non randomisé	Ouvert
KU-0059436		Kudos	Sein
Olaparib			Prostate
			Pancréas
			Cancers solides avancés
			Côlon	Mesurable	II	Ouvert
				Instabilité Microsatellitaire connue
			Cancer solide avancés	Aucune	I	Terminé
			Ovaire	BRCA1 porteur	I non randomisé	Actif
				BRCA2 porteur		Pas de recrutement
			Ovaire (Iceberg 1)	BRCA porteur	II non randomisée	Terminé
				Cancer avancé
			Sein (Iceberg 2)	BRCA porteur	II non randomisée	Terminé
				Cancer avancé
			Ovaire	BRCA	II non randomisée	Ouvert
			Sein	Récidive		Pas de recrutement
				Triple negatif
			Cancer solide	Métastatique	I pharmacocinétique	Terminé
				Avancé
BSI-201		Sanofi-Aventis	Ovaire	BRCA 1 porteur	I non randomisé
SAR240550			Trompe de Fallope	BRCA 2 porteur
			Cancer péritonéal
MK-4827		Merck	Prostate	Aucune	I non randomisés	Ouvert
			Ovaire
			Cancer solide
PF-01367338		Pfizer	Ovaire	BRCA1 porteur	I non randomisée	Ouvert
AG-014699			Sein	RCA2 porteur

Tableau 2 Principaux essais cliniques en cours utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent antitumoral.

Sources d’informations :

http://www.clinicaltrials.gov

Principaux essais cliniques utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent clastogène
Drogues	Entreprise	Cancer	Conditions	Association	Phase	État de l’essai
ABT-888	Abbott Laboratories	Ovaire	Stade II, III ou IV	Paclitaxel et carboplatine et bévacizumab	I non randomisée	Ouvert
Veliparid		Trompe de Fallope
		Cancer péritonéal
		Prostate	Métastatique résistant à la castration après 2 lignes d’hormonothérapie	Témozolomide	I non randomisée	Non encore ouvert
		Cancer non hématologique mélanome métatstatique	Aucune	Témozolomide	I non randomisée	Ouvert
		Sein				Pas de recrutement
		Ovaire
		Cancer péritonéal primitif
		Tube de Fallope
		Carcinome hépatocellulaire
		Lymphome	Cancer réfractaire	Topotécan	I non randomisée	ouvert
		Leucémie chronique
		Tumeur de l’adulte
		Ovaire	Réfractaire aux sels de platine	Topotécan	I puis II non randomisée	Non encore ouvert
		Cancer péritonéal
		Cancer solide de l’adulte
		Cancers solides avancés	Aucune	Carboplatine	II	Ouvert
				Gemcitabine
		Cancer du sein	Métastatique	Témozolomide	II non randomisée	Ouvert
						Pas de recrutement
		Côlon	Métastatique	Témozolomide	II non randomisée	Ouvert
			Lourdement prétraité
		Mélanome	Métastatique ou non	Témozolomide	II randomisé	Actif
				Placébo		Pas de recrutement
AZD 2281	AstraZeneca	Sein	Trible négatif	Carboplatine	I	Ouvert
KU-0059436	Kudos	Ovaire	BRCA1 porteur
Olaparid			RCA2 porteur
			Métastatique ou non extirpable
		Cancer solide	Métastatique	Bévacizumab	I non randomisé	Terminé
		Cancer solide de l’adulte	Aucune	Cisplatine	I non randomisé	Ouvert
				Gemcitabine		Pas de recrutement
		Cancer du sein métastatique	Triple négatif	Paclitaxel	I non randomisé	ouvert
		Cancer ovaire avancé		Paclitaxel et carboplatine
				Carboplatine
		Cancer solide	Avancé	Topotécan	I non randomisé	Terminé
		Mélanome	Tumeur avancée	Dacarbazine	I non randomisée	Terminé
		Pancréas	Cancer avancé	Gemcitabine	I randomisé	Ouvert
						Pas de recrutement
		Cancer gastrique	Rechute	Paclitaxel	II randomisé	ouvert
			Métastatique	Placébo
			Résistant à une première ligne de chimiothérapie
		Ovaire avancé	Tumeur sensible aux sels de platine	Carboplatine	II randomisée	Ouvert
				Paclitaxel
		Ovaire	BRCA1 porteur	Doxorubicine liposomale	II randomisée	Ouvert
			RCA2 porteur			Pas de recrutement
			Resistant aux sels de platine
BSI-201	Sanofi-Aventis	Glioblastome	Premier traitement	Témozolomide	I puis II non randomisée	Ouvert
SAR240550
		Ovaire en rechute	Résistant aux sels de platine	Carboplatine	II	Ouvert
				Gemcitabine
		Ovaire en rechute	Sensible aux sels de platine	Carboplatine	II	Ouvert
				Gemcitabine
		Sein	Triple negative	Carboplatine	II non randomisée	Ouvert
				Gemcitabine
		Sein	Métastatique	Carboplatine	II randomisé	Ouvert
			Triple négatif	Gemcitabine
		Sein	Triple négatif	Carboplatine	II randomisé	Ouvert
				Gemcitabine		Pas de recrutement
		Broncho-pulmonaire	Stade IV	Gencitabine	II randomisée	Non encore ouvert
			Non à petites cellules	Cisplatine
		Broncho-pulmonaire	Carcinome épidermoïde	Carboplatine et gemcitabine	III randomisée	Ouvert
			Premier traitement
CEP-9722	Céphalon	Tumeur solide avancé	Aucune	Témozolomide
				Placébo
INO-1001	Genentech/inotech	Mélanome	Rechute	Témozolomide
	Pharmaceuticals		Avancé stade III ou IV
	Corps
PF-01367338	Pfizer	Cancer solide de l’adulte	Aucune	Carboplatine
AG-014699				Paclitaxel
				Cisplatine
				Pemetrexed
				Epirubicin
				Cyclophosphamide

Le cas des cancers du sein dits « triple négatif »

Les inhibiteurs de PARP ont notamment montré des résultats particulièrement encourageants face aux cancers du sein métastasiques dits « triple négatif » qui représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Ces cancers sont particulièrement difficiles à traiter en raison d’une absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et des récepteurs HER2 qui sont normalement ciblés dans les protocoles thérapeutiques conventionnels. L’inhibiteur PARP, BSI-201, de Sanofi-Aventis, est actuellement en essai clinique de phase III sur des patientes atteintes de ces cancers « triple négatif » pour augmenter la cytotoxicité du gemcitabine, un anti-métabolite spécifique de la phase S et du carboplatine. Un essai clinique similaire de phase II portant sur 123 patientes a révélé des résultats déterminants puisque 50 % d’entre elles ont vu leur tumeur régresser ou se stabiliser et leur survie prolongée (passant de 5,7 à 9,2 mois) [21].

Ciblage des tumeurs génétiquement déficientes

Cette approche basée sur le principe de la létalité synthétique repose sur la capacité des inhibiteurs de PARP à cibler des cancers présentant une altération génétique dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin. Ces observations ont été révélées par des travaux précédents de Bryant et al. [22] et Farmer et al. [23] mettant en évidence une sensibilité significative aux inhibiteurs de PARP des cellules tumorales avec mutations du gène BRCA1 ou BRCA2, se traduisant par une instabilité génomique élevée, un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Actuellement deux scénarios sont proposés pour expliquer cette cytotoxicité. Dans le premier scénario, l’inhibition de la PARP-1 induit une accumulation de cassures simple-brin non réparées dans les cellules tumorales, qui seront ensuite converties en cassures double-brin après passage de la fourche de réplication. Les cellules mutées pour BRCA1 ou BRCA2 ont un système de recombinaison homologue non fonctionnel, ne permettant pas la réparation des cassures double-brin formées ce qui entraîne ces cellules vers l’apoptose (figure 3B). Dans un deuxième scénario identifié récemment, l’inhibition de la PARP entraîne également une dérégulation du système de réparation par recombinaison non homologue le rendant particulièrement mutagène [24].

Ces études ont depuis été validées dans des essais cliniques préliminaires utilisant l’olaparib, produit par AstraZeneca, en monothérapie pour le traitement de ce type de cancers [25]. L’étude décrite a porté sur 23 femmes atteintes d’une forme avancée d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire avec mutation du gène BRCA1 ou BRCA2, résistant à plusieurs chimiothérapies et traitées uniquement avec l’olaparib. Il apparaît alors que 63 % des patientes ayant reçu les plus fortes doses d’olaparib ont vu leur tumeur se stabiliser ou régresser de manière significative.

Bien que préliminaires et portant sur un nombre réduit de patientes, les résultats de ces études font des inhibiteurs de PARP des médicaments prometteurs face aux cancers à prédisposition génétique (tableau 1). En accord avec cette hypothèse, des études génétiques et cellulaires ont récemment identifié une létalité synthétique entre les inhibiteurs de PARP :

• – et d’autres lignées déficientes pour des protéines impliquées dans le mécanisme de réparation par recombinaison homologue dont des lignées présentant une forme mutée du suppresseur de tumeur phosphatase and tensin homolog (PTEN) en raison d’une diminution significative du facteur de réparation RAD51 [26 27] ;
• – ou d’autres lignées déficientes pour des protéines kinases telle que la kinase dépendante des cyclines CDK5 dont un rôle dans la réponse cellulaire aux dommages a été démontrée [28].

Dans le traitement des pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques

La PARP-1 s’est également très vite imposée comme un effecteur majeur de lésions d’organes dans un ensemble de situations pathologiques telles que l’ischémie cardiaque ou neuronale, l’ischémie-reperfusion, le choc circulatoire, le diabète sucré (voir pour revue, [29]). Dans ces situations, les facteurs de transcription NF-kB et AP1 et la MAP kinase induisent la transcription de gènes pro-inflammatoires (cytokines, et chimiokines), le recrutement au niveau local de cellules inflammatoires et la production en excès de dérivés radicalaires de l’oxygène. Ces derniers vont générer des lésions dans l’ADN responsables d’une sur-activation de la PARP qui résulte en une consommation importante du NAD⁺ et une baisse de la concentration d’ATP, aboutissant à un dysfonctionement puis à une mortalité cellulaire par « parthanatos » (mort cellulaire impliquant le poly(ADP-ribose), nécrose ou autophagie. Selon ce schéma, on peut comprendre que l’inhibition pharmacologique de la PARP-1 puisse représenter une option thérapeutique bénéfique dans le traitement de ces pathologies (figure 2).

Questions ouvertes sur la toxicité à long terme et les effets collatéraux des inhibiteurs de PARP

Au-delà de leur fonction clé dans la surveillance de l’intégrité du génome, de nombreuses études récentes décrivent un rôle de PARP-1, PARP-2 et de leur activité de poly(ADP-ribosyl)ation dans un nombre croissant de fonctions biologiques très variées telles que la réplication, la transcription, la différenciation, le métabolisme énergétique. De plus, la découverte de nouvelles PARP et de nouveaux inducteurs de leur activité autres que les cassures dans l’ADN soulignent l’aspect multifonctionnel du poly(ADP-ribose).

L’introduction des inhibiteurs de PARP dans l’arsenal thérapeutique n’est donc pas sans risque et nécessite une attention particulière et des études complémentaires visant à déterminer la toxicité potentielle à long terme de tels agents. Nous proposons ici de citer quelques-uns des aspects biologiques nécessitant une attention particulière.

L’aspécificité des inhibiteurs de PARP

La résolution de la structure tridimensionnelle du domaine catalytique de la PARP-1 et l’évolution dans la structure-fonction de la protéine ont permis de concevoir une nouvelle génération d’inhibiteurs puissants et efficaces dont l’activité est basée sur une compétition avec le NAD⁺ au niveau du site actif de l’enzyme. Bien que leur efficacité sur l’inhibition de la PARP-1 soit démontrée comme significative, peu d’études permettent d’estimer leur action inhibitrice et les conséquences sur les autres membres de la famille PARP, ou d’autres enzymes utilisatrices du NAD⁺ telles que les histone désacétylases de la famille des sirtuines pour lesquelles une activité « suppresseur de tumeurs » a été révélée récemment [30].

Effets secondaires de l’inhibition des PARPs

Au regard du rôle démontré de PARP-1 dans plusieurs processus biologiques comme la transcription, l’épigénétique et l’homéostasie des télomères, dont la perturbation est à l’origine de la tumorigénèse, il est important de noter que l’impact de son inhibition va au-delà de son implication dans la réponse cellulaire aux dommages. Un de ces aspects concerne le rôle de PARP-1 et de son activité dans la méthylation de l’ADN dont le profil de distribution est souvent altéré dans le cancer. Les recherches actuelles décrivent une association de PARP-1 auto-ADP-ribosylée avec l’ADN méthylase de maintenance DNMT1 aboutissant à une inhibition de l’activité ADN méthylase [31]. L’absence de PARP-1 ou son inhibition conduit à une hyperméthylation globale des régions CpG [32]. Dans ces conditions, l’hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeurs rendrait silencieux ces gènes cruciaux. Or ce processus fait l’objet de plusieurs essais cliniques en cours basés sur l’utilisation des inhibiteurs de méthylation. L’apport thérapeutique d’un protocole combiné inhibiteur de PARP-inhibiteur de méthylation mérite considération.

En outre, à l’échelle de la famille PARP, la caractérisation récente des modèles animaux « perte de fonction » a permis de révéler une contribution de certaines d’entre elles et de leur activité dans un ensemble de processus physiologiques fondamentaux tels que le développement de la mémoire (PARP-1), la spermatogenèse (PARP-1 et PARP-2), l’adipogenèse (PARP-2 et Tankyrase 1), la maturation lymphocytaire (PARP-1 et PARP-2) (voir pour revue, [17]). L’utilisation à long terme des inhibiteurs de PARP peut donc entraîner des perturbations physiologiques significatives révélant l’importance de la notion bénéfice/risque pour ces médicaments.

Enfin, dans cette même idée, les résultats de plusieurs études précédentes permettent d’envisager un rôle « suppresseur de tumeurs » pour certaines des PARPs caractérisées telles que PARP-4 et PARP-1. En effet, l’absence de PARP-4 accroît l’apparition de tumeurs coliques après traitement par le carcinogène dimethylhydrazine chez la souris [33] et l’inactivation combinée de PARP-1 et du suppresseur de tumeurs p53 ou des protéines de réparation DNA-PK ou Ku80 augmente le développement de tumeurs spontanées [34-36]. À l’opposé, une surexpression des PARPs à « domaine macro » (domaine de répression transcriptionnelle) telles que PARP-9 et PARP-14 a été identifiée dans des lymphomes B agressifs [37, 38]. Bien que ces observations expérimentales sur modèles animaux ne concernent encore que peu d’études, elles imposent une vigilance et un suivi rigoureux dans l’utilisation thérapeutique des inhibiteurs de PARP chez l’homme.

Conclusion

Le développement des inhibiteurs de PARP et leur efficacité encourageante dans le traitement des cancers permettent de penser qu’ils constituent une avancée majeure dans le domaine. L’essai de phase III en cours portant sur la combinaison BSI-201-gemcitabine/carboplatine pour le traitement des cancers du sein « triple négatif » le suggère fortement. Les derniers résultats d’essais précliniques montrant leur cytotoxicité sur des tumeurs mutées pour BRCA1 ou BRCA2 permettent d’envisager une utilisation de ces nouveaux médicaments pour le traitement de tumeurs génétiquement déficientes dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin. Il est cependant nécessaire de considérer la complexité de la famille PARP et de l’activité de poly(ADP-ribosyl)ation impliquée dans un grand nombre de processus biologiques autres que la réponse cellulaire aux dommages. La qualité de la recherche sur les PARPs à venir est déterminante pour identifier leurs propriétés biochimiques, structurales et fonctionnelles et permettre la synthèse d’inhibiteurs chimiques spécifiques de chaque PARP à visée thérapeutique.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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