Place actuelle de la procédure ganglion sentinelle dans le cancer de l’endomètre

ARTICLE

bdc.2011.1304

Auteur(s) : Claire Bonneau¹, Alexandre Bricou¹, Emmanuel Barranger² ebarrang@club-internet.fr

¹ AP-HP, Hôpital Jean-Verdier, service de gynécologie-obstétrique, avenue du 14-Juillet, 93143 Bondy, France

² AP-HP, Hôpital Lariboisière, service de gynécologie-obstétrique, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France

Tirés à part : E. Barranger

Introduction

Le cancer de l’endomètre représente la première cause de cancer gynécologique en France. Son incidence est de 13,6 cas pour 100 000 femmes. Il constitue après le cancer du sein et le cancer colorectal la troisième cause de cancer chez la femme [1].

Le statut ganglionnaire constitue un élément pronostique majeur et un facteur fondamental dans la stratégie thérapeutique à adopter [2]. Cette localisation métastatique est corrélée à une nette diminution de la survie sans récidive et de la survie globale [3-5]. En effet, la survie sans récidive à cinq ans est d’environ 90 % en l’absence d’atteinte ganglionnaire, de 75 % en cas d’atteinte pelvienne et de 38 % en cas d’atteinte lomboaortique [6].

La classification de la Fédération internationale des gynécologues-obstétriciens (FIGO), réactualisée en 2009, intègre dans sa stadification le statut ganglionnaire et distingue les atteintes pelviennes (IIIC1) et les atteintes lomboaortiques (IIIC2). Or la majorité des patientes ont une atteinte limitée à l’utérus. Selon les séries, 0 à 20 % des curages ganglionnaires réalisés sont positifs dans les stades I et II [7]. Ces constatations invitent à proposer une chirurgie de moins en moins agressive pour l’exploration ganglionnaire. Un certain nombre de facteur de risque d’atteintes ganglionnaires sont bien identifiés tels que la taille de la tumeur, le type histologique (carcinome séreux, à cellules claires, séropapillaire ou carcinosarcome), le grade histologique, l’existence d’emboles lymphovasculaires et l’invasion myométriale profonde [2, 4, 8]. Malheureusement, ces données sont mal évaluables en pré- et peropératoires et près de 80 % des curages réalisés sont négatifs [7]. Le statut ganglionnaire repose actuellement sur les curages pelviens bilatéraux éventuellement étendus à l’étage lomboaortique. Ce type de chirurgie présente une morbidité non négligeable. Ce d’autant que les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentent souvent de nombreuses comorbidités associées (femmes âgées, obèses, diabétiques ou hypertendues) pouvant majorer le risque opératoire. Ce type de chirurgie est à l’origine d’une morbidité précoce (fièvre [31,5 %], infection du site opératoire [4,7 %], embolie pulmonaire [1,3 %], décès [0,7 %], pertes sanguines et transfusions, augmentation du temps opératoire) et tardive (lymphocèle [1,3 %], œdème des jambes [0,7 %]) [9, 10]. Le rôle thérapeutique des curages est discutable en termes de survie sans récidive et de survie globale [11, 12]. La lymphadénectomie systématique dans les stades précoces a été remise en question par deux grands essais randomisés récents [13, 14]. L’étude ASTEC ainsi que l’étude de Benedetti Panici et al. ne retrouvent pas dans leurs populations de bénéfice à la lymphadénectomie pelvienne en termes de survie globale. Néanmoins, certaines études ont retrouvé un intérêt thérapeutique lorsqu’il existe une atteinte ganglionnaire [15]. Une alternative par prélèvements partiels de type picking ganglionnaire avec exérèse uniquement des ganglions suspects visuellement a été proposée mais apparaît non satisfaisante car les ganglions atteints peuvent être macroscopiquement normaux [16].

Dans les années 1970, le principe du ganglion sentinelle (GS) a émergé avant de devenir un standard dans des cancers tels que le cancer du sein et le mélanome. Il s’agit d’identifier à l’aide de traceurs colorimétriques et/ou radioactifs, le premier relai ganglionnaire d’une région (le GS) qui serait représentatif de l’ensemble des ganglions du territoire donné. Cette technique a été décrite pour la première fois pour le cancer de l’endomètre par Burke et al. en 1996 [17]. La procédure du GS paraît en théorie séduisante dans le cancer de l’endomètre pour plusieurs raisons. Elle permettrait la réalisation d’un geste moins invasif et donc moins morbide que les curages rétropéritonéaux classiques en particulier pour les stades précoces [18]. La procédure GS permettrait également de préciser la cartographie lymphatique de la tumeur avec par exemple la mise en évidence des drainages de l’utérus dans des sites non explorés par les curages pelviens standards et la mise en évidence de métastases « occultes » par la réalisation d’une ultrastadification ganglionnaire [19].

L’objectif de cette revue de la littérature a été d’évaluer les modalités techniques, la faisabilité, l’intérêt et la place de la procédure du GS dans la prise en charge du cancer de l’endomètre.

Méthodologie

Nous avons recherché et sélectionné selon leur pertinence, toutes les séries publiées, articles originaux et commentaires d’articles disponibles sur la base de données PubMed, en langues anglaise et française, jusqu’à novembre 2009. Les mots-clés utilisés pour affiner la recherche dans la base de données Medline étaient « sentinel node », « endometrial cancer » et « micrometastases » (respectivement « GS », « cancer de l’endomètre » et « micrométastase »).

Une grille de lecture standardisée regroupant un certain nombre d’items répertoriés dans les différents tableaux a été utilisée pour collecter les données présentes dans les différentes études. Nous nous sommes intéressés en particulier : aux critères d’inclusion, au site d’injection, aux traceurs utilisés, au taux de détection du GS par lymphoscintigraphie et au nombre moyen de GS obtenus et au détail de leur localisation et du caractère bilatéral de leur détection, au taux de micrométastases retrouvées et au taux de faux-négatifs.

Pour chaque item répertorié, nous avons effectué la moyenne sur l’ensemble des effectifs cumulés et répertorié les valeurs minimale et maximale retrouvées dans la littérature.

Technique de la procédure ganglion sentinelle dans le cancer de l’endomètre

Le drainage lymphatique utérin

L’utérus est un organe médian qui se draine de façon bilatérale. Il existe plusieurs voies de drainage lymphatique selon la portion du corps utérin considérée. Le segment inférieur (col et isthme) se draine par le ligament large vers les ganglions pelviens dans les régions hypogastriques et obturatrices puis les vaisseaux iliaques communs. Le segment supérieur (corporéal) se draine préférentiellement par les lymphatiques ovariens vers les ganglions para-aortiques. Cela explique le faible taux d’adénopathies lomboaortiques retrouvées en dessous de l’artère mésentérique inférieure [20]. Il existe également un passage par le ligament rond vers les ganglions inguinaux [19]. Dans l’étude de Mariani et al. étudiant la localisation des adénopathies de 112 patientes atteintes de cancer de l’endomètre stade IIIC, il semble que les aires iliaques externes soient les sites les plus fréquemment atteints et qu’il existe une localisation limitée à un seul site ganglionnaire de façon plus fréquente dans le territoire ilio-obturateur [19].

Traceurs

Plusieurs types de traceurs existent pour l’identification du GS. Ils doivent avoir une demi-vie relativement longue pour permettre une identification différée du GS. En se calquant sur les procédures de GS réalisées pour d’autres cancers, il semble licite d’utiliser un traceur colorimétrique tels que le bleu isosulfan, bleu patenté ou bleu de méthylène et/ou un traceur radioactif par nanomolécules (sulfure ou albumine humaine) marqués au Tc99m. Les techniques colorimétriques permettent d’identifier les canaux lymphatiques menant aux ganglions et les ganglions eux-mêmes après dissection. Il existe également une utilisation indirecte du bleu, lors de l’hystéroscopie, pour quantifier visuellement les fuites, au moment de l’injection sous-muqueuse du traceur radio-isotopique [21]. Parmi leurs effets secondaires, on note de rares cas de choc anaphylactique au bleu patenté. Les traceurs au Tc99m sont détectables par lymphoscintigraphie en préopératoire et à l’aide de sonde en peropératoire. Ils sont idéalement injectés dans les 18 heures précédant la chirurgie.

On parle de simple détection lorsqu’un seul traceur est utilisé et de double détection lorsque deux traceurs sont utilisés (méthodes isotopique et colorimétrique).

Sites d’injection

Étant donné la complexité du drainage utérin, le site d’injection pour visualiser le GS n’est pas clairement défini. Il doit représenter le drainage propre de la tumeur (les aires de drainage pelviennes et/ou lomboaortique) et être facilement accessible pour faciliter la procédure.

Plusieurs sites d’injection du traceur ont été proposés : cervical, intramyométrial (sous-séreux) au cours de l’intervention et sous-muqueux péritumoral lors d’une hystéroscopie. La combinaison de ces sites a également été proposée.

Le temps opératoire

L’injection de traceurs est réalisée la veille de l’intervention pour les radio-isotopes et en préopératoire immédiat ou en peropératoire (injection sous-séreuse) pour les traceurs colorimétriques. Les ganglions bleus et/ou chauds rétropéritonéaux sont prélevés le long des axes vasculaires puis adressés en anatomopathologie selon leur site d’exérèse. Les ganglions macroscopiquement suspects sont également prélevés et examinés.

Anatomopathologie : extemporanée, coupes sériées, immunohistochimie

L’examen anatomopathologique constitue un élément clé de la validité du GS dans le cancer de l’endomètre. L’objectif est d’obtenir un taux de faux-négatifs le plus bas possible en comparaison aux curages. La technique du GS permet la détection de métastases dites « occultes », en concentrant l’analyse histologique sur un faible nombre de ganglions. Ainsi permet-elle l’optimisation de la stadification ganglionnaire.

L’étude histologique des GS initialement réalisée pour les cancers du sein a bien été codifiée par la conférence de consensus de Philadelphie [22]. Elle distingue les types de métastases selon leur taille : métastases (> 2 mm), micrométastases (entre 2 et 0,2 mm) et cellules tumorales isolées (< 0,2 mm). Il est conseillé lors de l’examen extemporané d’analyser les GS prélevés soit en coupe congelée soit en cytologie d’apposition. L’examen standard d’un GS, après hémisection, repose sur l’analyse macroscopique puis préparation d’au moins une section (trois ou quatre coupes si GS volumineux) dans le sens longitudinal ou transversal qui sera examinée par une coloration d’hématoxyline et éosine (HE). Cette technique, bien que validée, n’est pas très performante pour la détection de micrométastases ou de cellules tumorales isolées [23]. Actuellement nous disposons de techniques d’immunohistochimie pour cibler les cellules tumorales. L’amplification du signal qu’elles permettent facilite l’examen et la mise en évidence de métastases initalement non visualisées. On y associe des coupes sériées permettant l’obtention de recoupes à 3 mm d’intervalle. Chacune de ces coupes de section de 3 mm sont recoupées en tranches de 150 μm qui seront soumises à un panel d’anticorps anticytokératines [24]. Plusieurs types d’anticorps sont disponibles pour cibler les cellules cancéreuses endométriales : anticytokératine AE1-AE3 [25-29], anticytokeratine large spectre LK1 [30, 31] ou anti-MNF 116 [21].

Résultats

À l’issue de la bibliographie réalisée via la moteur de recherche PubMed, 93 articles répondaient aux items « endometrial cancer and sentinel lymph node » ± « micrometastases » dont 85 en langue française et/ou anglaise. Lorsqu’il existait des articles utilisant une même série de patiente, l’article le plus récent et ayant l’effectif le plus important a été retenu [21, 25, 26, 28, 30-33]. Après analyse et suppression des articles redondants ou non informatifs, il y avait six études concernant l’injection de traceurs dans le site myométrial, cinq pour le site cervical, deux pour les sites mixtes cervical et myométrial et six pour le site endométrial. Au total, 19 études ont été analysées pour cette revue (figure 1).

Taux de détection selon le site d’injection, le type de traceurs utilisés et la pratique ou non d’une lymphoscintigraphie préopératoire (tableau 1)

Les taux globaux de détection du GS varient entre 0 et 100 % selon les études. Ils dépendent de nombreux facteurs tels que le mode de détection (simple ou double détection), le site d’injection, le délai entre l’injection et l’identification et le stade de la maladie.

Tableau 1 Études évaluant la faisabilité de la technique du ganglion sentinelle (GS) chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre.

nr : non renseigné ; n : nombre de patientes incluses par études ; B : bleu (isosulfan, méthylène ou patenté) ; R : radiotraceur ; H&E : hématoxyline et éosine ; IHC : immunohistochimie.

^aStade de la Fédération internationale des gynécologues-obstétriciens (FIGO) (1998).

^bMais à haut risque de N+ (grades 2-3 ou papillaire séreux ou à cellules claires).

^cIHC réalisée uniquement pour les types séreux ou à cellule claire.

L’injection endométriale sous hystéroscopie semble obtenir les meilleurs taux de détection avec des valeurs allant de 64 à 100 % selon les études, pour une moyenne à 84 % [27, 34, 35]. Le site cervical présente des résultats similaires avec une moyenne de 79 % avec des taux variant de 69 à 94 % [35, 36]. Le site myométrial quant à lui donne de moins bons résultats avec des taux de détection allant de 0 à 92 % pour une moyenne d’identification à 69 % [29, 37]. Ceci peut être la conséquence de l’utilisation dans la plupart des études d’une seule technique de détection, colorimétrique lorsque ce site est privilégié. La seule étude ayant réalisé une double détection au bleu et au technétium sous-séreux est biaisée par le fait que seules les huit dernières patientes (sur un total de 18) ont réellement eu une double détection [38]. L’étude n’obtenant aucun GS est la deuxième étude réalisée sur la technique du GS dans le cancer de l’endomètre, en 1999, et n’intéresse qu’un nombre réduit de patientes avec injection sous-séreuse par simple détection colorimétrique (n = 8) [29]. Il n’existe que peu d’études concernant la combinaison d’injections intramyométriale et cervicale [39, 40]. Les premiers résultats montrent une moyenne de détection de 80 % (78 à 84 %) et il semble qu’elle ne permette pas une amélioration probante des taux de détection par rapport à l’injection cervicale seule (p = 0,4) [40].

Concernant les traceurs utilisés, la double détection augmente de façon significative le taux d’identification du GS. Quel que soit le site d’injection, il existe de meilleurs résultats avec la double détection. Dans l’étude de Ballester et al., le taux d’identification passe de 57 % en simple détection au bleu à 94 % en double détection pour les injections cervicales (p < 0,001) [28]. Ces données sont retrouvées dans les études concernant la procédure du GS appliquée au cancer du col [41, 42]. Lorsqu’on utilise les traceurs radioactifs dans la procédure du GS, il est d’usage d’effectuer une lymphoscintigraphie préopératoire la veille de l’intervention. Dans le cancer de l’endomètre, on retrouve à cette lymphoscintigraphie des taux moyens de détection de 83 % (71 à 94 %) pour les injections cervicales et de 87 % (de 54 à 100 %) pour les injections endométriales. L’étude de Ballester et al. (injections cervicales) montre que sa précision est faible avec un taux de faux-négatifs à 10,5 % [43]. La corrélation est faible entre la lymphoscintigraphie et la détection peropératoire (kappa = 0,266) et moyenne en ce qui concerne le caractère unique ou multiple des GS détectés (kappa = 0,33). Toutefois, la lymphoscintigraphie garde un intérêt pour confirmer l’effectivité de l’injection de traceur (témoin positif), et pour identifier des drainages atypiques et guider le chirurgien dans la recherche des GS.

Les échecs au moment de la réalisation de l’injection pour la technique de GS sont rares et essentiellement dus à l’hystéroscopie pour le site endométrial. L’injection par voie hystéroscopique est techniquement plus complexe avec une accessibilité difficile du site d’injection péritumoral. Par ailleurs, il existe des pertes de traceur importantes par dissémination dans la cavité au moment de l’injection. Ces pertes peuvent être quantifiées par l’adjonction de bleu dans le radiotraceur [21]. Les taux de réussite de l’injection varient de 93 % [44] à 100 % [21, 34, 35] pour cette voie d’injection (hystéroscopie).

Les autres circonstances à risque d’échec d’identification peropératoire des GS sont classiquement la faible expérience du chirurgien, le délai trop long entre l’injection et la détection, les antécédents d’irradiation pelvienne ou de pathologies vasculaires, l’obésité et les antécédents de chirurgie abdominale antérieure [40]. De nombreuses études évoquent l’importance de la courbe d’apprentissage pour améliorer les taux de détection [32, 45]. L’étude de Khoury-Collado et al. a montré qu’un minimum de 30 cas est nécessaire pour améliorer le taux de détection de 77 à 94 % (p = 0,033) et diminuer le taux de faux-négatifs [45]. Par ailleurs, le stade FIGO semble également influencer le taux de détection des GS avec de meilleurs résultats pour les stades précoces. En effet, l’étude de Niikura et al. retrouve un taux de détection de 82 % tous stades confondus pour le site tumoral contre 95 % pour les stades IA et IB avec une différence significative (p = 0,003) [21]. Dans les situations d’échec d’identification du GS, il arrive fréquemment que les ganglions soient envahis. L’étude de Bats et al. observe 19,3 % d’atteinte ganglionnaire chez les patientes ayant eu au moins un GS identifié et 55,6 % [5-9] chez les patientes ayant échoué à la procédure d’identification du GS, avec une différence significative (p = 0,029) [25].

Localisation des ganglions sentinelles (tableau 2)

Selon le site d’injection du traceur, la localisation du GS diffère. L’injection cervicale n’étant pas le reflet exact du drainage du corps utérin mais plutôt celui du col, les GS identifiés sont essentiellement localisés en pelvien dans 93,1 à 100 % des cas [25, 35, 36]. Le taux moyen d’identification d’un ganglion lomboaortique est seulement de 3 %. L’injection myométriale retrouve un taux moyen de GS lomboaortique de 18 %, avec des taux variant de 0 à 39 % [17, 46]. La combinaison d’injections myométriales et cervicales n’améliore pas ces taux avec 0 à 3 % de GS lomboaortique [39, 40]. Le site endométrial paraît avoir le meilleur taux d’identification de GS lomboaortique avec une moyenne de 29 % des GS identifiés, variant de 10 à 57 % [27, 47]. Parmi les ganglions pelviens, on ne retrouve pas de localisation préférentielle selon les sites d’injection ; leur répartition est variable selon les études.

Tableau 2 Localisation des ganglions sentinelles (GS) en fonction des sites d’injection.

nr : non renseigné ; MSS : myomètre sous-séreux ; ISS : isthmique sous-séreux ; Cerv ; cervical ; Endo : endomètre ; B : bleu ; R : radiotraceur ; Param : paramètre.

^a Nombre de patientes ayant à la fois des ganglions sentinelles, pelviens et lomboaortiques.

Le meilleur site d’injection est celui qui met en évidence le plus haut taux de drainage pelvien bilatéral. Concernant cette bilatéralité des GS identifiés, les sites cervicaux, sous-séreux et endométriaux permettent d’obtenir une identification bilatérale des GS dans 37,5 à 62,5 % des patientes [28, 35], 12 à 73 % des patientes [38, 46, 48] et 18 à 47,8 % des patientes [21, 34], respectivement. En moyenne, l’injection cervicale permet d’obtenir 63 % de détection bilatérale contre 48 et 35 % pour les sites endométriaux et myométriaux. Il n’existe pas d’explication à la détection des GS unilatéraux dans près de la moitié des cas malgré les injections multiples et symétriques de traceurs et le caractère centropelvien de l’utérus. Ces taux ne sont pas suffisants pour proposer cette technique en routine. En théorie, lorsque le GS n’est identifié que d’un seul côté il est nécessaire de réaliser un curage controlatéral, ce d’autant que la non-détection d’un GS pourrait être associé à un plus fort risque d’atteinte ganglionnaire. La réflexion du taux d’identification devrait porter par hémipelvis et non par patientes. Ces informations sont peu détaillées dans la littérature.

Apport de l’immunohistochimie : micrométastases et cellules tumorales isolées

La procédure du GS permet la sélection d’un nombre réduit de ganglions à examiner par les anatomopathologistes. Il est possible de réaliser une ultrastadification avec l’apport des coupes sériées et de l’immunohistochimie.

Toutes les études sélectionnées, à l’exception de trois études, ont utilisé l’immunohistochimie [29, 39, 46]. Trois études l’ont utilisée sur l’ensemble des ganglions recueillis après exérèse des GS et des curages [26, 27, 48]. Selon le site d’injection, on observe dans 25 à 58 % des micrométastases dans les GS induisant un changement de statut de N- à N+ après ultrastadification ganglionnaire. Cela contribue à expliquer le taux relativement élevé de patientes ayant une atteinte ganglionnaire (13 à 25 %) (tableau 3). On retrouve deux cas de cellules tumorales isolées à l’examen des GS [36, 40]. À chaque fois, il existait d’autres adénopathies atteintes à l’examen des curages complets.

Tableau 3 Résultats obtenus par la technique du ganglion sentinelle selon le site d’injection utilisé.

Valeur moyenne (valeur minimale–maximale).

Taux de faux-négatifs, sensibilité, spécificité, valeur prédictive négative (tableau 4)

L’objectif de la technique de GS est d’identifier le premier relai ganglionnaire, reflet du statut de l’ensemble des ganglions drainant la tumeur. Pour pouvoir l’utiliser de première intention comme standard à la place des curages, ses performances diagnostiques doivent être exemplaires : sensibilité, spécificité et valeur prédictive négative les plus élevées possibles et taux de faux-négatifs le plus bas possible.

Tableau 4 Analyse des faux-négatifs, sensibilité, specificité et valeur prédictive négative en fonction des études.

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; RVN : rapport de vraisemblance négative.

* Immunohistochimie (IHC) sur tous les ganglions prélevés.

La validité interne de cette technique repose sur la sensibilité, la spécificité et le taux de faux-négatifs qui ne varient pas selon la prévalence des adénopathies. La sensibilité du test s’avère excellente pour le site cervical avec une valeur de 100 % pour toutes les études, bonne pour le site endométrial allant de 75 à 100 % [21, 27, 34, 35], moins bonne pour le site myométrial de allant 50 à 100 % [17, 46]. Quel que soit le site, il n’existe pas de faux-positif puisque la référence est anatomopathologique. La spécificité est donc excellente, à 100 %, pour toutes les études. La validité externe de la procédure repose sur la valeur prédictive négative et le rapport de vraisemblance négative. Ces valeurs dépendent de la prévalence de l’atteinte métastatique ganglionnaire dans la population étudiée et donc indirectement du stade de la maladie en préopératoire. Globalement, la majorité des études ne s’intéressent qu’aux stades I et II, à faible risque métastatique. Lorsque les études incluent des stades III préopératoires, ils sont minoritaires dans la population étudiée. Bien que théoriquement, le site cervical ne soit pas le meilleur site pour reproduire le drainage lymphatique du corps utérin, il présente les meilleures performances avec l’absence de faux-négatifs dans les cinq études sélectionnées y compris avec un effectif important (46 patientes dans l’étude de Ballester et al. [28]). L’association du site cervical et myométrial obtient les mêmes résultats. Ces résultats sont à interpréter avec prudence puisqu’il n’y a que deux études disponibles [39, 40]. Concernant les six études consacrées au site endométrial, quatre ne retrouvent pas de faux-négatifs [27, 44]. Delaloye et al. qui ont réalisé l’étude ayant le plus grand nombre de patientes (60 patientes) observent 11 % de faux-négatifs avec une bonne valeur prédictive négative à 97 % et un rapport de vraisemblance négative intéressant à 0,11 [44]. Le taux de faux-négatif pour ce site est variable selon les études allant de 0 à 25 %. L’injection myométriale est moins performante avec des valeurs de faux-négatifs variant de 0 à 50 %, des valeurs prédictives négatives entre 75 et 100 % et un rapport de vraisemblance négative entre 0 et 0,5 [17, 38, 46]. Les moins bonnes performances sont obtenues par l’étude princeps de Burke et al., réalisée en 1996 avec une simple détection au bleu. Trois études avaient réalisé une recherche de micrométastases systématique, sur tous les ganglions prélevés dans les curages [20, 27, 48]. Elles retrouvent des résultats de faux-négatifs variables (respectivement 0, 17 et 25 %) et de rapports de vraisemblance négative (respectivement 0, 0,17 et 0,25].

Finalement, le taux de faux-négatif semble faible dans la littérature, mais les conclusions doivent être considérées avec précaution du fait du faible nombre de patientes et du faible taux de stade N+. De plus, ce taux devrait logiquement être reporté par coté tout comme le taux d’identification et non par patientes ; ce qui n’est pas décrit dans la littérature.

Discussion

La comparaison des différentes études est difficile en raison de l’hétérogénéité de ces dernières et de leurs faibles effectifs. Quel que soit le site, la double détection par technique colorimétrique et radio-isotopique apparaît plus performante que la simple détection. La procédure GS devrait donc intégrer cette double détection pour être diffusée en routine.

L’injection par hystéroscopie semble être intuitivement le meilleur reflet du drainage tumoral avec une injection à proximité du site lésionnel. Son principal inconvénient est la difficulté d’accessibilité du site d’injection, source d’échec. La logistique à mettre en place pour l’injection de radio-isotopes en France est lourde, non réalisable en dehors des services de médecine nucléaire et il paraît difficile de réaliser le geste hystéroscopique au sein du service de médecine nucléaire. Les différentes études utilisant les radio-isotopes par voie hystéroscopique ne mentionnent pas clairement les modalités de manipulations d’éléments radioactifs en dehors des services appropriés. En outre, l’injection du marqueur colorimétrique n’étant pas concomitante de celle du radiotraceur, il est nécessaire de réaliser une seconde hystéroscopie en préopératoire immédiat. Or, le temps hystéroscopique a suscité la polémique compte tenu du risque théorique de dissémination des cellules tumorales dans le péritoine par reflux tubaire. Ce risque serait en réalité faible car les pressions de distension de la cavité utérine sont faibles (< 40 mmHg) et la cytologie péritonéale réalisée en peropératoire n’a pas montré de risque accru de dissémination des cellules tumorales [34]. De plus, il n’y aurait pas de réduction de la survie globale et sans récidive après hystéroscopie [49]. Le site cervical bien que ne reflétant pas exactement le drainage lymphatique du corps utérin a l’avantage d’être facile d’accès avec une injection reproductible. Le taux de détection des GS est satisfaisant entre 69 et 94 % et son taux de faux-négatifs est de 0 % dans l’ensemble des séries. Le principal défaut de l’injection cervicale est le faible taux de drainage des GS au niveau lomboaortique contrairement au site endométrial, or nous savons qu’il peut y avoir des atteintes lomboaortiques isolées sans autre localisation ganglionnaire pelvienne. Le site myométrial, d’accès difficile (peropératoire), reflète le drainage du corps utérin. Il rencontre les mêmes contraintes que la voie hystéroscopique avec une logistique complexe à mettre en place lorsque l’on désire utiliser une double détection. En France, l’injection de radiotraceur n’est possible qu’au sein de l’unité de médecine nucléaire et ne peut pas être effectuée au bloc opératoire lors de l’intervention. L’injection myométriale s’avère décevante avec des taux de détection insuffisants et des taux de faux-négatifs importants. Les performances de cette procédure pourraient éventuellement être améliorées par la combinaison de différents sites d’injection tout en sachant que cela alourdirait la procédure. Peut-être faut-il envisager la réalisation des sites différents d’injections pour les deux types de traceurs en privilègiant la voie cervicale pour le traceur isotopique. Une autre alternative serait la réalisation de l’injection isotopique myométriale ou endométriale à l’aide d’un échoguidage en service de médecine nucléaire.

La technique du GS apporte un avantage en termes d’ultrastadification. La notion de métastases « occultes » ganglionnaires est apparue suite au développement de nouvelles techniques anatomopathologiques d’ultrastadification [50]. Leur présence augmenterait le risque de récidive pour les stades précoces. Dans une étude de Yabushita et al., on observe que le risque de récurrence est corrélé à l’expression des cytokératines (micrométastases) dans les ganglions et à l’envahissement lymphovasculaire de façon indépendante du stade [51]. Gonzalez Bosquet et al. estimaient à 12,5 % le taux de micrométastases occultes après immunohistochimie [50]. Les études sélectionnées montrent des taux plus élevés variant de 25 à 58 % (tableau 3). L’immunohistochimie permet d’améliorer la sensibilité et la valeur prédictive négative respectivement de 33 à 83,3 % et de 79 à 93,8 % par rapport à la technique d’HE classique [52]. Des cellules tumorales isolées ont également été rapportées [36, 40]. Pour le moment, les adénopathies sièges de cellules tumorales isolées ne sont pas considérées comme métastatiques (classification FIGO 2009). Elles sont de plus en plus fréquentes grâces à l’amélioration des techniques anatomopathologiques et nécessitent une plus ample évaluation de leur impact pronostique.

En ce qui concerne la réduction de la morbidité opératoire par la réalisation de la procédure GS, on ne peut pas statuer car toutes les patientes ont bénéficié dans le même temps d’un curage rétropéritonéal plus ou moins étendu. En effet, les études récentes tentent de valider la procédure GS en réalisant un curage systématique. Le statut ganglionnaire définitif n’est connu qu’à distance de la chirurgie et implique une reprise chirurgicale pour curage rétropéritonéal dans un deuxième temps lorsqu’une atteinte du GS serait retrouvée. Celle-ci semble alors à plus haut risque qu’une chirurgie en un temps (tissus inflammatoires, adhérences nouvelle anesthésie…) ce d’autant qu’il existe bien souvent des comorbidités associées. À notre connaissance, nous n’avons pas retrouvé d’étude sur l’évaluation de l’examen extemporané des GS dans le cancer de l’endomètre.

La procédure de GS pourrait avoir sa place dans les stades précoces où le risque de dissémination ganglionnaire est faible. De plus, dans les stades précoces le taux de détection est plus important que dans les stades plus avancés [20]. Il en est de même pour la valeur prédictive négative qui est inversement proportionnelle à la prévalence des adénopathies métastatiques. La place du curage lomboaortique reste actuellement débattue. Tous stades confondus, le risque d’atteinte métastatique lomboaortique est de 1 à 6 % (< 1 % pour les grades 1) [52]. Les atteintes ganglionnaires lomboaortiques isolées existent et sont évaluées entre 16 à 29,3 % des patientes présentant une atteinte ganglionnaire [53-55]. Actuellement, le curage lomboaortique n’est pas systématique, il est réservé à des populations à haut risque. Compte tenu de la rareté de l’atteinte lomboaortique dans les stades précoces, la procédure GS pourrait être suffisante pour accéder au statut ganglionnaire lomboaortique. Ainsi la présence de GS en lomboaortique pourrait-elle inviter le chirurgien à réaliser une exérèse de ce dernier et donc une exploration de l’étage lomboaortique alors qu’il n’aurait pas réalisé d’exérèse ganglionnaire à ce niveau. Si cette indication était retenue, le site cervical ne semblerait pas le plus informatif au niveau lomboaortique.

L’ensemble des résultats obtenus dans les différentes séries doivent être interprétés avec prudence. Il existe une grande variabilité entre les différentes études en termes de prévalence de l’atteinte ganglionnaire et de l’hétérogénéité des populations (stades inégaux à l’origine d’une prévalence inégale de l’atteinte ganglionnaire). Enfin, l’absence de standard sur le type de lymphadénectomie et sur les modalités d’examen anatomopathologique des ganglions (étendues variable du curage pelvien ± lomboaortique, techniques anatomopathologiques variables selon les études) constituent un biais majeur pour affirmer le caractère sain des ganglions. L’idéal serait des études comportant une lymphadénectomie complète pelvienne et lomboaortique avec analyse immunohistochimique sur l’ensemble des ganglions prélevés. Actuellement, la plupart des études réalisent des curages pelviens isolés et réservent le curage lomboaortique aux cas d’atteintes ganglionnaires pelviennes. La valeur diagnostique en cas de GS négatif au niveau lomboaortique n’est donc pas évaluée. Le taux d’atteinte ganglionnaire est significativement plus élevé lorsqu’il y a eu échec à l’identification du GS [36]. Cela renforce l’idée qu’il faut réaliser un curage systématique en l’absence de GS retrouvé et soulève la question de la nécessité de réaliser un curage unilatéral du côté où aucun GS n’a été détecté. Les conséquences de la détection unilatérale des GS ne sont pas connues actuellement.

Conclusion

Les différentes données recueillies sur la procédure GS dans le cancer de l’endomètre sont très hétérogènes sur le plan méthodologique et au niveau des populations étudiées. Plus de dix ans après la première description de la technique, elle demeure toujours au stade de la faisabilité. Sa place dans la stratégie thérapeutique reste à définir et son éventuel intérêt reste à prouver. Elle pourrait avoir sa place dans les stades précoces où le risque ganglionnaire est faible. Il pourrait être un compromis entre l’absence d’exploration ganglionnaire et la réalisation d’un curage rétropéritonéal complet. L’autre intérêt qui semble moins discutable serait la réalisation d’une ultrastadification sur ces GS lors de la réalisation d’une lymphadénectomie complète. Cette ultrastadification ganglionnaire pose la question de la significativité d’un point de vue pronostique des micrométastases et cellules tumorales isolées et de l’attitude thérapeutique à adopter. Il ne ressort pas d’attitude consensuelle sur le type de procédure à adopter. Le site optimal d’injection n’est pas identifié. Seule la double détection semble être un fait acquis. Pour permettre l’évaluation au mieux de la procédure ainsi que sa place potentielle dans la prise en charge des cancers de l’endomètre, il est nécessaire d’y associer un curage pelvien et lomboaortique exhaustif avec ultrastadification de l’ensemble des ganglions prélevés.

Conflits d’intérêts: aucun.

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