Inefficacité du dépistage des cancers tubo-ovariens dans les situations de risque héréditaire de cancer de l’ovaire ; l’expérience du Centre Oscar-Lambret

ARTICLE

bdc.2011.1302

Auteur(s) : Sophie Taïeb¹ s-taieb@o-lambret.fr, Nathalie Rocourt¹, Fabrice Narducci², Éric Leblanc², Claude Adenis^3,5, Charles Fournier⁴, Philippe Doutrelant⁵, Jean-Philippe Peyrat⁶, Philippe Vennin³

¹ Centre Oscar-Lambret, département d’imagerie médicale, 3, rue Frédéric-Combemale, BP 307, 59020 Lille Cedex, France

² Centre Oscar-Lambret, département de gynécologie, 59020 Lille, France

³ Centre Oscar-Lambret, département de sénologie, 59020 Lille, France

⁴ Centre Oscar-Lambret, unité de biostatistique, 59020 Lille, France

⁵ Centre Oscar-Lambret, laboratoire de biologie médicale, 59020 Lille, France

⁶ Centre Oscar-Lambret, laboratoire d’oncologie moléculaire humaine, 59020 Lille, France

Tirés à part : S. Taïeb

Introduction

Les limites du dépistage des cancers de l’ovaire en population générale sont bien connues et régulièrement rappelées [1]. Les publications récentes, bien que plutôt encourageante pour l’étude réalisée outre-manche [2, 3] n’engagent pas à entreprendre un dépistage systématique des cancers ovariens. Les tests que nous avons actuellement à disposition (CA125 et échographie pelvienne) sont peu sensibles, peu spécifiques et la rareté de la maladie ont pour conséquence des valeurs prédictives positives trop faibles. On connaît cependant des situations de risque héréditaire associées à de très hauts risques de cancer ovarien [4]. En 2003, nous pensions que l’augmentation de prévalence permettrait d’augmenter l’efficacité de ce dépistage [5-7]. De plus l’analyse protéomique des échantillons sanguins constituait à l’époque un espoir certain d’amélioration de ces tests [8]. Nous avons donc voulu, dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique, évaluer l’intérêt de cette analyse protéomique plasmatique à des fins de dépistage dans une population à risque héréditaire. Les tests habituels : dosage du CA 125 et échographie pelvienne transvaginale ont été associés à l’analyse protéomique. Le rythme de six mois a été choisi, il nous paraissait un compromis acceptable pour ces femmes souvent jeunes qui devaient nécessairement se déplacer pour faire leur échographie et la prise de sang. Nous souhaitions aussi garder un contact régulier avec elles, qui n’avaient pas choisi la chirurgie préventive, par l’intermédiaire de nos deux radiologues échographistes très impliquées dans la prise en charge des risques héréditaires. Nous avons préféré laisser la surveillance clinique mammaire et pelvienne entre les mains des médecins habituels, Oei et al. ont confirmé plus tard que l’examen pelvien n’avait pas de rôle en dépistage des cancers ovariens [9]. Les analyses protéomiques ne sont pas terminées, mais compte tenu des résultats de la surveillance classique, nous avons préféré les présenter sans attendre.

Population et méthode

De mai 2004 à février 2009, 82 femmes à risque héréditaire documenté par la généalogie et issues de la consultation d’oncogénétique de notre CLCC ont été incluses après consentement écrit (figure 1). Les critères d’inclusion étaient : mutation délétère BRCA1 ou BRCA2 ou en l’absence de mutation identifiée :

• – un cas de cancer de l’ovaire et deux cas de cancers du sein ou de l’ovaire, avec un cas lié aux deux autres par un lien de parenté au premier degré ;
• – un cas de cancer de l’ovaire lié par un lien de parenté au premier degré à un cancer du sein bilatéral d’emblée ou apparu avant 40 ans (deux patientes ont d’ailleurs été incluses avant le résultat de leur analyse qui s’est avérée positive).

Étaient exclues les femmes qui avaient déjà eu une ovariectomie et celles âgées de moins de 35 ans (sauf s’il y avait un cas de cancer de l’ovaire avant 40 ans dans la famille). Soixante-douze sont évaluables, cinq n’ont eu aucune échographie et sont inévaluables, cinq incluses dans l’attente des résultats du test prédictif n’avaient pas hérité de la mutation délétère identifiée dans la famille et sont donc inéligibles. Ces 72 femmes appartiennent à des familles à risque de cancer du sein et de l’ovaire et ont été vues en consultation d’oncogénétique. Presque les trois-quarts (74 %) ont une mutation délétère identifiée, 43 BRCA1, 10 BRCA2, les autres appartiennent à des familles de type sein/ovaire sans mutation identifiée (sept ont été testées sans mutation identifiée, 12 appartenaient à des familles sein/ovaire sans mutation identifiée et n’ont pas été testées).

L’examen clinique bisannuel était réalisé par la(e) gynécologue habituel. Le dosage plasmatique du CA 125 (normale < à 35 UI/mL) était réalisé le même jour que l’échographie suivant une méthode d’immuno-analyse automatisée par fluorescence en phase homogène : technologie time resolved amplified crypto emission (TRACE) sur automate Kryptor de la société Brahms. En cas de valeur supérieure à la normale, un dosage de contrôle était en principe réalisé. Les échographies ont toutes été réalisées par deux opérateurs sur un échographe permettant une étude en harmonique (IU22–Philips–Hollande) comprenant un temps d’exploration sus pubien, un temps d’exploration endocavitaire et une analyse doppler des ovaires et des flux des artères utérines. Les examens étaient réalisés en première partie de cycle.

L’algorithme d’analyse en échographie a été le suivant : était considéré comme pathologique et devant conduire à une cœlioscopie exploratrice toute masse solide des ovaires, tout kyste uni ou pluri loculaire dont l’épaisseur des parois n’était pas strictement inférieure à 3 mm, toute lésion kystique présentant des végétations vascularisées endo ou exokystique et enfin toute lésion à contenu mixte solide-liquide. Étaient considérés comme anormaux et devant avoir une surveillance rapprochée à trois mois : avant la ménopause, les kystes de plus de 5 cm de diamètre et les ovaires dont le volume était supérieur à 20 cm³ et après la ménopause les kystes de plus de 3 cm de diamètre ou un volume ovarien supérieur à 10 cm³. Les lésions complexes ont été explorées par IRM pour éliminer les lésions bénignes dont le diagnostic est possible par IRM en particulier les tératomes matures et les endométriomes. Concernant les examens de surveillance rapprochés seul l’examen considéré anormal était répété.

Résultats

Soixante-douze patientes sont évaluables. La somme des suivis de ces 72 femmes correspond à 156,7 femmes/années. La moyenne d’âge est de 45,2 ans (SD 9,2), la médiane de 42,1 ans (33,5 à 71,3 ans). Les trois-quarts (54/72) ont moins de 50 ans. Vingt-huit pour cent sont ménopausées (20/72). Quasiment la moitié ont un antécédent personnel de cancer du sein (34/72). Le délai entre le cancer du sein et l’inclusion est de moins d’un an pour 21 % et de plus de cinq ans pour 29 %. La moyenne d’âge des femmes mutées est de 42,6 ± 7,8 ans (extrêmes 33,5-71,3), celles des femmes non mutées de 56,3 ± 8,5 ans (extrêmes 44,8-69,1), la différence est significative (p < 10⁻³). Dix sont sorties d’étude prématurément pour des raisons diverses (distance, poursuite à proximité, déménagement, autre pathologie, métastase du cancer du sein, demande de FIV) mais non liées à un geste chirurgical préventif avec un délai médian de 12 mois (7 à 61). La durée médiane de suivi des 27 femmes non encore sorties de l’étude est de 35 mois (extrêmes : 11-66).

À l’inclusion 59 échographies étaient normales et 11 décrivaient des structures kystiques (deux échographies n’ont pas été faites à l’inclusion). Cinquante-neuf dosages de CA 125 étaient normaux, dix supérieures à 35 UI/mL (67 pour le plus élevé) et trois non faits à l’inclusion. Au cours de la surveillance 212 échographies ont été réalisées, 13,7 % anormales (29/212) chez 18 patientes différentes. Sans compter les trois cas de cancer, il s’agissait toujours d’anomalies non suspectes, un contrôle à trois mois était simplement demandé dans 13 cas. Deux cent six dosages de CA 125 ont été faits, 6,8 % supérieurs à 35 UI/mL (14/206) chez dix patientes. L’augmentation (sauf cancer) était modérée dans tous les cas (maximum 61 UI/mL).

Au cours de la surveillance, et sans compter les deux cas de cancers ovariens incidents, 25 patientes ont eu au moins une fois un des deux examens anormal. Une chirurgie annexielle préventive a été faite chez 11 de ces patientes. Parmi les autres, neuf femmes ayant eu un examen anormal sont encore en surveillance, le contrôle ayant secondairement négative l’anomalie, une jeune patiente atteinte d’un cancer du sein bilatéral et un CA125 fluctuant (max 61) s’interroge sur la chirurgie préventive et enfin une patiente avec un antécédent de cancer du sein a été opérée pour une image de nature « tissulaire » vue en échographie qui correspond à l’analyse histologique à une métastase de son cancer du sein. Trois IRM ont été réalisées comme examen de contrôle chez trois patientes et la surveillance a été faite par IRM chez une femme chez laquelle l’échographie transvaginale n’était pas techniquement possible.

Trente-deux patientes (44 %) sont sorties d’étude après chirurgie préventive avec un délai médian de 17 mois après l’inclusion. Vingt-quatre de ces femmes (75 %) avaient plus de 40 ans, la plus jeune opérée avait 36 ans. Il n’y a pas de différence dans la moyenne d’âge des femmes qui ont eu une annexectomie (45,9 ± 7 ans) et les autres (44 ± 10,4 ans). Il n’y a pas non plus de différence du taux de chirurgie préventive chez les femmes mutées (25/53) et les autres (7/19). Vingt-deux ont été opérées dans notre CLCC. Trente ont eu une laparoscopie, deux une laparotomie. À six reprises, une hystérectomie a été associée à l’annexectomie. Vingt-quatre femmes ont eu chirurgie annexielle préventive alors que les examens étaient normaux après un à sept cycles de surveillance. Huit femmes ont eu une chirurgie pelvienne après un examen anormal. Sur les 21 comptes rendus histologiques disponibles, des anomalies bénignes sont décrites à dix reprises. Deux cancers de l’ovaire ont été détectés (2,7 %), tous deux séreux, de grade III, de stade FIGO IIIB. Ce sont deux cas incidents, découverts lors de l’examen tel qu’il avait été programmé. Il n’y a pas eu de cancer de l’intervalle, ni de cas prévalent (au bilan initial), ni de cancer occulte découvert lors d’une chirurgie préventive. Le premier cas de cancer est survenu chez une femme de 62 ans, avec une mutation BRCA1 et un antécédent de cancer du sein 22 ans auparavant. L’échographie initiale était normale, le CA 125 à 34,4 UI/mL. À six mois, l’échographie restait normale, le marqueur à 81 puis 127 dix jours après, la laparoscopie diagnostiquait une carcinose péritonéale étendue. Le deuxième concerne une femme de 58 ans, dans un contexte de cancer de l’ovaire héréditaire sans mutation identifiée par DHPLC en 2004 sur un premier cas index, 54 mois après l’inclusion, l’échographie décrivait un aspect de carcinose péritonéale avec un CA 125 à 374 UI/mL, l’échographie était normale six mois avant et le marqueur à 22,4 UI/mL. La laparoscopie confirmait la carcinose péritonéale d’origine ovarienne. Une nouvelle analyse par séquençage a été faite chez cette patiente qui a permis d’identifier une mutation délétère BRCA1, retrouvée également par séquençage sur le premier cas testé. Les deux patientes sont actuellement en cours de traitement avec un recul de 66 et dix mois.

Discussion

Malgré l’hétérogénéité des études publiées sur le dépistage des cancers de l’ovaire des femmes à risque quant aux populations sélectionnées, au rythme et aux modalités de surveillance, les conclusions sont actuellement unanimes. La compilation qui a été faite en 2009 par Van der Velde et al. [10] à partir de dix cohortes dont quatre prospectives faisait état de 1 156 femmes mutées parmi lesquelles 40 cancers avaient été détectés par les examens. Seize de ces 40 cas étaient de stade I ou II, et six sur les 16 avaient un antécédent de cancer du sein (le diagnostic de tumeur primitive ovarienne n’est pas assuré). Il y avait eu dans ces cohortes six cancers de l’intervalle, ce qui est relativement peu. Le calcul donne 800 femmes à tester pour trouver un cancer de stade localisé [10]. Les deux études les plus récentes nous viennent des Pays-Bas. La série de Van der Velde et al., à l’université de Groningen, comporte 241 femmes mutées BRCA1 ou BRCA2, 37 % avec un antécédent personnel de cancer du sein. Trois cancers de l’ovaire ont été détectés, un cas découvert au premier test (cas prévalent), un cas intervallaire et un dépisté, les trois cas sont de stade IIIc [10]. La plus grande cohorte à ce jour publiée est de 888 femmes mutées qui ont eu entre 1993 et 2005 une échographie annuelle transvaginale et un dosage du Ca125 dans six centres universitaires [11]. Cinq cas prévalents ont été identifiés, cinq incidents lors du dépistage, cinq également pendant l’intervalle des examens. Parmi les 15 cas, il y a deux stades IIc qui sont des tumeurs endométrioïdes, les autres sont de stade III ou IV. Il n’y a pas dans cette série de différence de stade entre les tumeurs intervallaires et les autres.

Nos résultats, bien que sur une série plus courte puisque nous n’avions pas l’ambition de mesurer l’impact des examens de dépistage classiques, sont en cohérence totale avec ces données. Deux cas de cancer de l’ovaire sont survenus, soit 2,7 %, nous nous situons dans la zone du nombre attendu compte tenu de la taille de la population, des âges et du recul. Les deux cas sont incidents sous la forme de deux carcinoses péritonéales, les deux examens (échographie transvaginale et CA 125) étaient normaux six mois auparavant. Ces deux patientes n’étaient pas symptomatiques au moment de la découverte de la maladie. Nous n’avons pas observé de cancer de l’intervalle, ce qui n’est pas très surprenant compte tenu de la taille de la population et du rythme choisi. Le taux d’abandon (hors chirurgie) au cours de l’étude (10/72) est également difficilement comparable à la littérature puisque nous avions choisi un intervalle de six mois plutôt que de un an. Il est souvent légitime. Sans compter les cinq patientes non évaluables qui n’ont finalement fait aucun examen après l’inclusion et les cinq patientes non éligibles incluses en attendant le résultat du test prédictif qui fÛt négatif. Les chirurgies préventives étaient attendues, sinon espérées, 32 ont été réalisées. Il n’y a pas eu de cancer occulte tubaire ou ovarien mais l’analyse histologique des ovaires et des trompes après chirurgie préventive n’a été standardisée que récemment, de plus le tiers des patientes n’ont pas été opérées dans notre CLCC. Nous avons relevé que huit femmes ont eu au moins à une reprise une augmentation du marqueur (modérée) au-delà du seuil associée quatre fois à une anomalie échographique. Elles ont continué à être surveillées, ce qui témoigne sans doute de la réticence envers la chirurgie de ces femmes qui avaient choisi la surveillance. Les taux d’examens anormaux sont importants, 13,7 % pour l’échographie et 6,8 % pour le marqueur. Mais en fait, il s’agit uniquement d’anomalies bénignes, parfois nécessitant un contrôle à trois mois. Les deux échographies réellement suspectes correspondaient à une carcinose péritonéale et à une métastase ovarienne, le troisième cas de cancer a été identifié par une augmentation isolée du CA 125 à 81. Ces taux d’examens anormaux sont comparables à la littérature récente [10, 11]. Dans notre série, contrairement à celle de Madalinska et al. [12] les femmes avec un antécédent personnel de cancer du sein ont eu davantage recours à la chirurgie préventive annexielle (17/34) que celles qui n’avaient pas eu de cancer du sein (15/38) mais la différence n’est pas significative. Il est de toutes façons évident que le choix d’une chirurgie préventive dépend de multiples facteurs médicaux et psychosociaux qui n’étaient pas l’objet de cette étude, et d’ailleurs, les femmes chez lesquelles une mutation a été identifiée ne se sont pas davantage dirigées vers la chirurgie que les autres. Il y a cependant un biais de sélection inévitable dans cette étude, en témoigne la différence d’âge entre les femmes mutées et les autres, il est bien évident que nous avons sans aucun doute insisité davantage sur l’importance de la chirurgie préventive lorsqu’une mutation était identifiée que dans le cas contraire.

Nous ne pouvons donc que constater l’inefficacité de la surveillance pelvienne chez ces femmes à risque héréditaire, du moins avec les méthodes actuelles. Certes la série est courte mais notre constat est quand même extrêmement décevant. La solution la plus efficace est l’annexectomie préventive, mais ce n’est pas le choix de toutes les femmes, même si c’est le choix très majoritaire après la ménopause dans la cohorte française [13]. On peut d’ailleurs se demander dans quelle mesure la proposition d’une surveillance pelvienne par le médecin n’est pas une façon de rassurer à tort la patiente et de la leurrer en quelque sorte sur le bénéfice d’examens manifestement inefficaces. D’un autre côté, on conçoit qu’il soit difficile de rester totalement inactif dans une telle situation. Les hésitations les plus importantes surviennent chez les femmes jeunes qui ont eu antérieurement un cancer du sein. Il serait contre-indiqué chez ces femmes d’employer un traitement hormonal substitutif en cas de symptômes de ménopause après la castration. Par ailleurs, le gain attendu en survie est sans doute moindre du fait du risque de rechute de la tumeur mammaire.

Les limites de cette étude tiennent évidemment à la petite taille de la population, mais l’objectif était avant tout l’analyse protéomique des échantillons plasmatiques dont l’analyse est en cours. Nous pensons cependant que le rythme intensif de la surveillance, l’expérience des deux radiologues, le caractère monocentrique et la comparaison avec la littérature rendent ces résultats tout à fait solides. L’originalité vient du rythme de surveillance choisi de six mois, alors que tous les résultats publiés jusqu’à présent avaient un rythme annuel, nous espérions évidemment que ce rythme intensif permettrait d’améliorer les résultats. La conclusion la plus importante est qu’il faut sans doute essayer de tester le maximum de familles en situation de risque héréditaire de cancer du sein pour se passer de la surveillance pelvienne en l’absence de mutation délétère dans les familles sans cancer de l’ovaire [14]. Pour les familles sein/ovaire sans mutation identifiée, même si le risque de cancer de l’ovaire est dans certaines séries étonnamment faible [15], il est sans doute prudent de considérer les femmes apparentées au premier degré à risque de cancer du sein et d’ovaire, ce compte tenu de la sensibilité incomplète des techniques, en témoigne d’ailleurs notre deuxième cas de carcinose péritonéale. La difficulté dans ces situations est de s’assurer du diagnostic de localisation primitive ovarienne non mucineuse surtout si l’événement est ancien. Pour les femmes qui ont une mutation BRCA1/2 et celles atteintes de cancer du sein dans les familles sein/ovaire, la recommandation ne peut être que celle d’une chirurgie préventive annexielle dont il reste à discuter le moment [16, 17].

Les autres solutions sont clairement du ressort de l’évaluation. La biologie semble prépondérante, sont en cours des évaluations d’un algorithme du dosage du Ca125 [18], avec des associations de marqueurs [19]. L’option qui nous semble actuellement la plus intéressante, mais à évaluer, pour les femmes qui ne sont pas prêtes à la castration, est celle d’une chirurgie tubaire isolée. Un élément nouveau est la fréquence inattendue des lésions histologiques précancéreuses sur le pavillon, découvertes par l’examen attentif des pièces de chirurgie préventive des femmes mutées [20]. Cette technique permettrait de ne recourir à la castration qu’après l’installation de la ménopause. L’origine tubaire d’une certaine proportion de ces tumeurs très souvent de haut grade expliquerait d’ailleurs les difficultés voire l’inutilité du dépistage avec les moyens actuels [21], dépistage dont les résultats paraissent encore plus décevants que dans les formes sporadiques en population générale.

Conclusion

Dans notre expérience qui est avant tout une étude d’évaluation de l’analyse protéomique comme dépistage des cancers pelviens tubaires et ovariens, les examens traditionnels qui ont été associés à l’étude protéomique n’ont pas permis d’aider au diagnostic précoce de ces tumeurs. Le clinicien est partagé entre l’abstention totale d’un quelconque moyen de dépistage dont les limites sont évidentes et l’organisation de tests réguliers qui risquent de rassurer à tort ces femmes qui se savent à risque. La chirurgie préventive est la seule solution dont l’efficacité est avérée, mais elle n’est pas toujours facile à accepter et de façon compréhensible chez les femmes jeunes, surtout si elles ont eu antérieurement un cancer du sein. Finalement, le seul élément plutôt rassurant est que la plupart de ces tumeurs pelviennes surviennent après la ménopause.

Conflits d’intérêts: aucun.

Remerciements

Merci à Valérie Delage (secrétariat d’oncogénétique) et Yvette Vendel (Unité intégrée de recherche clinique) pour leur aide précieuse dans la planification de l’étude et le recueil des données. Le projet a reçu un soutien financier dans le cadre des PHRC 2003.

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