ARTICLE
bdc.2011.1298
Auteur(s) : Jean Bénard, Christophe Massard
Le rôle suppresseur de tumeur de la protéine Rb est avéré :
en réprimant l’activité du facteur E2F1, Rb s’oppose à la
transcription des gènes nécessaires à l’entrée en phase S. De
nombreuses tumeurs solides présentent fréquemment des mutations sur
les protéines constitutives de la voie Rb et situées en amont, mais
pour autant et jusqu’alors, le gène Rb lui-même n’avait pu
être impliqué directement dans la progression tumorale.
Une étude récente de l’équipe de Karen Knudsen de Philadelphie
parue dans le Journal of Clinical Investigation établit le
rôle majeur joué par Rb dans la progression de l’adénocarcinome
prostatique. Les auteurs démontrent en effet le lien fonctionnel
existant entre le gène Rb et la signalisation androgénique
[1].
L’expression du gène Rb mesurée sur une cohorte de tissus
tumoraux prostatiques représentatifs de la progression tumorale (du
carcinome in situ aux cancers métastatiques résistants à la
castration [CPRC]), a permis à Sharma et al. d’observer une
perte significative de l’expression de Rb dans les CPRC, ces formes
incurables de la maladie, une perte d’expression corrélant
également une très faible survie. L’analyse du transcriptome
tumoral mit en évidence une signature génique des CPRC
caractéristique d’une perte d’expression de la protéine Rb.
Appliquant une déplétion de Rb sur un modèle de xénogreffe sensible
à la thérapeutique hormonale [2], les auteurs observèrent alors une
croissance tumorale accrue chez la souris, uniquement chez les
animaux castrés ainsi qu’un taux de PSA très élevé chez ces
animaux. De plus, cette déplétion de Rb (in vitro ou in
vivo) entraînait un accroissement significatif du taux du
récepteur nucléaire aux androgènes (RA) (ARNm et protéine). À un
niveau moléculaire, des essais d’immunoprécipitations ont montré
que la perte de la fonction de Rb induisait un recrutement accru de
RA au niveau des promoteurs des gènes cibles entraînant un
accroissement de leur expression, même en l’absence d’agonistes
hormonaux de RA. Comme attendu, l’occupation du facteur
transcriptionnel E2F1 sur le promoteur du gène RA s’est
avérée d’autant plus importante en l’absence de la protéine Rb.
Enfin, des expériences complémentaires ont confirmé la régulation
du gène AR par E2F1 lors de la transition G1/S du cycle
cellulaire. Cette étude montre que le gène RA est sous le
contrôle d’E2F1, lequel est régulé de manière stricte par la
protéine Rb.
Ainsi, Rb contrôle la progression tumorale prostatique et l’axe
Rb/E2F1/RA apparaît-il central dans la carcinogenèse de cet
organe ; s’il vient à être détruit, alors la cellule tumorale
prostatique « bascule » vers ce phénotype CPRC résistant
à tout traitement antihormonal.
Pour reprendre une métaphore de l’alpinisme, cette première
réalisée sur la voie Rb pour les cancers prostatiques pourrait
vraisemblablement être suivie par d’autres tentatives s’appliquant
à cette même voie sur d’autres cancers. Et au-delà du mécanisme
oncogénique, des approches thérapeutiques pourraient peut-être se
profiler pour les CRPC, formes de la maladie résistantes aux
hormonothérapies standards. Néanmoins, rappelons l’activité
antitumorale prometteuse de nouvelles hormonothérapies comme le
MDV3100 ou l’abiratérone [3].
Références
1 A Sharma, WS Yeow, A Ertel et al. The retinoblastoma
tumor suppressor controls androgen signaling and human prostate
cancer progression J Clin Invest 2010; 120: 4478-4492.
2 A Sharma, CE Comstock, ES Knudsen et al. Retinoblastoma
tumor suppressor status is a critical determinant of therapeutic
response in prostate cancer cells Cancer Res 2007; 67:
6192-6203.
3 L Albiges, Y Loriot, M Gross-Goupil et al. New drugs in
metastatic castration-resistant prostate cancer Bull Cancer
2010; 97: 149-159.
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