De l’importance d’un SNiP du gène MDM2 pour moduler la voie p53 et la prédisposition aux cancers

ARTICLE

bdc.2010.1285

Auteur(s) : Christian-Jacques Larsen

Le nombre croissant de nouveaux single nucleotide polymorphisms (SNiPs) suscite un intérêt évident car certains peuvent avoir des effets délétères. Le cas classique est celui du facteur V de Leyde qui accroît l’hypercoagulabilité sanguine et le risque de thrombose [1]. Dans le champ de l’oncologie, un SNiP dans le codon 72 de p53 (substitution proline/arginine) module la capacité de la protéine à induire l’apoptose et aussi la réponse aux chimiothérapies [2]. Dans les deux cas, le SNiP agit directement sur la fonction du gène qui le contient. Un travail récent vient de confirmer qu’un SNiP 309G dans le promoteur 2 du gène MDM2, régulateur de la stabilité de p53, prédispose les porteurs homozygotes SNiP309^G/G (par opposition aux porteurs T/T) à l’apparition de tumeurs [3, 4]. La substitution de T par G augmente l’affinité du promoteur MDM2 pour le régulateur transcriptionnel Sp1, ce qui augmente la production de la protéine mdm2 et donc, du fait d’une activité ubiquitine ligase plus élevée, stimule la dégradation de p53. Pour réaliser ce travail qui met un terme aux controverses découlant de précédentes études discordantes, les auteurs ont utilisé des souris où les allèles endogènes de MDM2 avaient été partiellement « humanisés » par l’intron 2 du gène humain portant chacune des deux versions du SNiP309, sur fond de p53 + /p53 mutante. Après croisements pour générer les différentes combinaisons alléliques G/T, T/T, G/G, 26 % des souris SNiP309^G/G versus seulement 5 % de souris SNiP309^T/T ont développé une tumeur d’apparition plus précoce. En outre, la présence de l’allèle SNiP309G réduit l’apoptose induite par p53⁺ après de faibles doses d’irradiation ainsi qu’une perte relative de sensibilité à certains agents antitumoraux [3]. Deux remarques finales : le fait que le SNiP309G affecte une région non codante d’un gène ouvre de nouvelles pistes concernant les susceptibilités aux tumeurs ; des essais de phase I avec des molécules (ex : nutline) bloquant l’interaction entre p53 et mdm2 sont en cours [5].

Références

1 RM Bertina, BP Koeleman, T Koster et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 369: 1994; 64-67.

2 A Vasquez, EE Bond, AJ Levine, G.L. Bond The genetics of the p53 pathway, apoptosis and cancer therapy. Nature Rev Drug Discov. 7: 2008; 979-987.

3 SM Post, A Quintàs-Cardama, V Pant et al. A high-frequency regulatory polymorphism in the p53 pathway accelerates tumor development. Cancer Cell. 18: 2010; 220-230.

4 N Faur, L Araud, A Laroche-Clary et al. The association between the T309G polymorphism of the MDM2 gene and sensitivity to anticancer drug is dependent on the p53 mutational status in cellular models. Br J Cancer. 101: 2009; 350-356.

5 CJ Brown, S Lain, CS Verma, AR Fersht, D.P. Lane Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nature Rev Cancer. 9: 2009; 862-873.