ARTICLE
Auteur(s) : N Reynoird, S Rousseaux, S Khochbin
Inserm U823, Université Joseph-Fourier, Institut Albert-Bonniot,
38700 Grenoble, France
Introduction
Dans les cellules eucaryotes, l'ADN génomique est empaqueté grâce à
une structure connue sous le nom de chromatine, dont l'unité de
base est le nucléosome. Cent quarante-sept paires de bases d'ADN
génomique s'enroulent autour d'un complexe protéique constitué de
quatre protéines basiques, dites histones, organisées en deux
dimères H2A/H2B et un tétramère H3/H4, formant ainsi le nucléosome.
Une cinquième protéine, dite histone de liaison ou H1, couvre l'ADN
reliant les nucléosomes entre eux [1]. La succession de ces
nucléosomes forme la fibre de chromatine qui adopte d'autres
niveaux d'organisation, dont la forme la plus compacte et complexe
correspond aux chromosomes mitotiques.
La chromatine permettant de prime abord de compacter le génome
pose également des problèmes qui ne sont pas très différents de
ceux posés par l'empaquetage des objets dans la vie courante. En
effet, lors de n'importe quel emballage, il est nécessaire
d'étiqueter correctement chaque paquet pour en reconnaître
facilement et rapidement le contenu. Le même problème
d'identification se pose quand le génome se trouve enroulé et
empaqueté en une succession interminable de nucléosomes.
Il est indispensable que les régions portant des gènes, les
régions pauvres en gènes, les zones répétées ou les domaines
particuliers comme les télomères, les centromères, etc. soient
rapidement identifiables par diverses machineries cellulaires
spécialisées, à commencer par l'appareil de transcription. Non
seulement il faut distinguer des régions génomiques spécifiques,
mais aussi, pour chaque segment, il est important de marquer les
détails. Par exemple, pour chaque gène, il est nécessaire
d'identifier les régions contrôlant la transcription : les «
enhancers », le promoteur, le site d'initiation, ainsi que les
introns et les exons, leurs jonctions, les sites de terminaison,
etc. (figure
1).
Une recherche active a mis en évidence ces dernières années tout
un système de balisage moléculaire permettant d'assurer ces
étiquetages et d'en comprendre le sens. Ces marques sont
constituées principalement de modifications chimiques de l'ADN et
des histones [2]. Au niveau des histones, le nombre considérable
d'acides aminés concernés et le type de modifications possibles ont
amené les chercheurs à formuler l'hypothèse de l'existence d'un
code, connu sous le nom du « code histone » [3]. Elle postule
qu'une information est associée à une combinaison de modifications
touchant différentes histones à des positions précises. Dans le
jargon des chercheurs s'intéressant à cette discipline, ces
modifications sont nommées « marques épigénétiques ». Bien que
l'hypothèse de l'existence d'un code épigénétique reste à démontrer
formellement, un sens a pu d'ores et déjà être attribué à la
plupart des marques épigénétiques. Par exemple, nous savons
maintenant, entre autres, que la méthylation des régions riches en
cytosines du génome, au niveau des promoteurs des gènes (connu sous
le nom d’« îlots CpG »), réprime la transcription [4], qu'une
acétylation des histones est associée aux gènes actifs ou
activables, que la méthylation des lysines 9 et 27 de l'histone H3
et de la lysine 20 de l'histone H4 est associée à la répression de
la transcription et que la phosphorylation de la sérine 10 de
l'histone H3 marque les chromosomes mitotiques [3, 5].
L'identification de ces marques et de l'information associée
continue très activement dans de nombreux laboratoires, mais la
complexité du système nous laisse présager encore de longues années
de recherche avant de pouvoir appréhender la vraie nature de
l'ensemble du code épigénétique, toute l'information associée, et
ses connexions avec le métabolisme cellulaire et
l'environnement.
Établissement de l'épigénome
Les marques épigénétiques sont dynamiques : des activités
enzymatiques opposées établissent et enlèvent en permanence la
plupart de ces balises moléculaires. Au cours de la différenciation
cellulaire, ces enzymes fonctionnent de manière coordonnée pour
établir le paysage épigénétique des cellules formant les tissus de
l'organisme adulte. Ce paysage moléculaire apporte une
contribution majeure dans la détermination de l'expression génique
spécifique de chaque type cellulaire [6].
En général, les régions pauvres en gènes portant des séquences
hautement répétées comme les régions centromériques et
péricentriques, les éléments répétés comme les rétrotransposons et
les séquences Alu se trouvent méthylés dans la majorité des
cellules. Ces méthylations sont établies et maintenues par des
enzymes spécifiques nommées ADN méthyltransférases (DNMT).
Il est néanmoins primordial que ces DNMT fonctionnent de
manière strictement contrôlée. En effet, la région promotrice de la
majorité des gènes cellulaires porte des segments riches en
dinucléotides CpG incluant une cytosine acceptrice du groupement
méthyl (figure
2). Il est crucial que ces cytosines restent non
méthylées, au risque de bloquer l'expression des gènes concernés
[4]. Des recherches actuelles donnent des indications quant
aux mécanismes permettant la protection de ces îlots CpG contre une
méthylation. Cela en effet s'explique par l'activité d'autres
enzymes qui marquent les nucléosomes empaquetant les gènes
transcriptionnellement actifs. Une méthylation de la lysine 4 de
l'histone H3, systématiquement associée aux gènes actifs, empêche
le recrutement de DNMT et la méthylation des CpG au niveau de ces
gènes [7]. À l'inverse, au niveau des gènes portant des marques
épigénétiques répressives, des modifications des histones telles la
méthylation des lysines 9 et 27 de l'histone H3 permettent une
méthylation de l'ADN et l'établissement d'une répression
transcriptionnelle stable [8].
Ces exemples montrent que la méthylation des lysines, même au
niveau d'une et même histone H3, peut avoir un sens très différent.
En effet, comme nous l'avons déjà mentionné, la méthylation de la
lysine 4 indique un gène en activité, alors que celle de la lysine
27 signifie une répression de la transcription. De manière
intéressante, dans les cellules souches embryonnaires, certains
gènes portent simultanément les deux marques de l'histone H3, K4me
et K27me. Il s'agit de gènes qui, en fonction de la voie de
différenciation qui sera ultérieurement choisie par les cellules,
resteront soit inactifs et perdront alors la K4me, soit au
contraire entreront en activité et perdront alors la K27me [9]. Une
autre position critique de l'histone H3 est la lysine 9. Cette
position de l'histone H3 est systématiquement marquée par une
méthylation dans les régions pauvres en gènes comme les segments du
génome organisés en hétérochromatine portant généralement des
séquences hautement répétées [10]. Cette marque est reconnue par
des domaines protéiques connus sous le nom de « chromodomaines »
et, dans le cas de H3K9me, une protéine à chromodomaine, HP1, peut
être recrutée via son interaction avec H3K9me, créant ainsi la base
pour l'assemblage de structures répressives sur les régions
concernées [11]. Une autre position clé est la lysine 20 de
l'histone H4. Il s'agit d'une marque répressive qui est comme
nous allons le voir ultérieurement, particulièrement touchée lors
de la transformation maligne des cellules (figure 3) [12].
D'autres enzymes, très étudiées, avec une fonction cruciale dans
l'établissement du paysage épigénétique, sont celles qui contrôlent
l'acétylation et la déacétylation des histones [13-15]. En effet,
les quatre histones du corps du nucléosome peuvent être acétylées.
Cette acétylation marque en général les régions ouvertes et
dynamiques de la chromatine portant souvent des gènes actifs ou
activables. Différentes lysines au niveau des histones sont
spécifiquement acétylées, mais peu de fonctions ont été attribuées
à l'acétylation d'une position particulière, excepté la lysine 16
de l'histone H4. En effet, l'acétylation de cette position joue un
rôle déterminant dans l'ouverture de la structure de la chromatine
[16]. De plus, il existe dans les cellules de nombreux
facteurs avec un rôle régulateur important possédant un domaine
particulier connu sous le nom de « bromodomaine ».
Le bromodomaine a la particularité de reconnaître des lysines
acétylées. De manière intéressante, plusieurs enzymes à
activité acétyltransférase portent également des bromodomaines. Une
explication possible de la combinaison d'un domaine catalytique et
d'un bromodomaine au sein de ces enzymes serait liée à leur
aptitude à étendre une zone acétylée après la reconnaissance,
via leur bromodomaine, d'un nucléosome acétylé [17].
En plus des lysines, d'autres acides aminés des histones sont
touchés par des modifications posttraductionnelles. Par exemple,
les phosphorylations des sérines et des thréonines sont
également utilisées pour indiquer des événements cellulaires très
importants. La phosphorylation d'un variant de l'histone H2A,
H2AX, indique systématiquement l'occurrence d'une cassure double
brin de l'ADN [18], alors que la phosphorylation de la sérine 10 de
l'histone H3 indique l'initiation de la mitose et de la compaction
des chromosomes [19]. Les arginines des histones sont
également modifiées par une méthylation associée à l'activation ou
la répression de la transcription [20], en fonction des positions
et de la nature de cette méthylation.
D'autres modifications des histones comme la mono-ubiquitination
de H2A et de H2B [21] et la poly-ADP ribosylation [22], en
combinaison avec une variété d'histones non canoniques,
essentiellement de types H1, H2A ou H3 [1, 23, 24] participent
également à l'établissement du paysage épigénétique des cellules.
De nombreuses études montrent que la transformation cellulaire
s'accompagne d'altérations profondes et à grande échelle, de la
plupart des marques épigénétiques. L'impact de ces altérations dans
l'oncogenèse est certainement considérable.
Épigénome des cellules cancéreuses
Des recherches déjà anciennes avaient montré l'occurrence dans les
cellules cancéreuses d'une méthylation aberrante au niveau des
îlots CpG d'un nombre significatif de gènes impliqués dans des
fonctions régulatrices critiques, comme par exemple la régulation
du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et l'apoptose.
La région promotrice de ces gènes, malgré la présence d'îlots
CpG, est normalement protégée contre une méthylation. Lors de la
transformation maligne, ces méthylations aberrantes sont associées
à la répression des gènes concernés [25]. Cette absence
d'expression a une conséquence similaire à celle d'anomalies
génétiques bien caractérisées telles que mutations et délétions
touchant ces mêmes gènes. Ces études avaient également montré
qu'en plus de ces gains, une perte de méthylation touche des
régions normalement hyperméthylées, comme les séquences hautement
répétées, dans les cellules cancéreuses [26].
Ces dernières années, des études à l'échelle génomique ont non
seulement confirmé ces données, mais ont aussi montré que ces
anomalies se produisent systématiquement dans les cellules
cancéreuses dans pratiquement tous les cancers étudiés (figure 2).
La question cruciale reste de savoir pourquoi ces altérations de
méthylation de l'ADN se produisent lors de l'oncogenèse. Une
réponse à cette question pourrait relever du lien étroit entre la
méthylation de l'ADN et le « code histone » [8, 12]. En effet,
d'autres études récentes montrent que des altérations épigénétiques
incluant des modifications des histones se produisent également à
grande échelle dans toutes les cellules cancéreuses.
Les premières analyses globales des modifications d'histones
dans les cancers ont mis en évidence l'occurrence d'un schéma
général (figure
3). Dans la majorité des cancers étudiés, une perte de
l'acétylation de lysine 16 et de la triméthylation de la lysine 20
d'H4 a été observée [27]. D'autres études ont permis de compléter
le schéma et de préciser la situation.
Dans les carcinomes embryonnaires, une marque répressive, K9me,
est ajoutée au niveau de l'histone H3 des gènes portant les marques
bivalentes (voir plus haut). Ainsi, le promoteur de ces gènes
devient susceptible d'être méthylé et peut donc s'inactiver de
façon stable [28]. L'inactivation épigénétique des gènes pourrait
s'accentuer du fait d'une diminution de la méthylation de K4 de
l'histone H3, une marque active, observée dans beaucoup de cancers
chez l'adulte, et d'une généralisation de la marque répressive
H3K9me, comme dans les adénocarcinomes gastriques [29, 30].
Les altérations simultanées de différentes modifications
d'histones observées dans beaucoup de cancers ont incité les
chercheurs à considérer les combinaisons de marques épigénétiques
comme informatives. Ce type d'analyses a pu révéler par
exemple que dans le cancer de la prostate une diminution simultanée
de deux marques actives, H3K4me et H3K18ac, est clairement associée
à un mauvais pronostic [31]. Des études détaillées du cancer
du sein et du poumon ont permis de préciser ces altérations
globales des modifications des histones. Dans les carcinomes
pulmonaires, une perte des marques H4K16ac et H4K20me a été
fréquemment observée. Dans les carcinomes épidermoïdes notamment,
une perte de H4K20me se produit de manière très précoce et
s'aggrave au cours de la progression. Dans les adénocarcinomes, la
perte de cette marque permet d'identifier clairement un sous-groupe
de patients de mauvais pronostic [32]. La perte de H4K16ac a
été aussi observée très fréquemment dans la majorité des cancers du
sein examinés. En général, dans ces cancers, un niveau faible des
marques actives, H3K9ac, H3K18ac, H4K12ac, H3K4me ainsi que de la
marque répressive H4K20me et de la marque H4R3me, a été détecté
dans les carcinomes de mauvais pronostic, incluant les fameux
basal-like ainsi que les HER2+ [33].
Ces exemples illustrent l'occurrence, lors de la transformation
maligne, d'une perte importante de la cohérence des marques
épigénétiques et d'une altération à très grande échelle de
différents éléments constituant l'épigénome des cellules (figures 2, 3).
L'apparition très précoce de certaines de ces anomalies, comme la
perte de H4K20me, et une aggravation au cours de la progression du
cancer, suggèrent une contribution de ces altérations dans
l'oncogenèse.
Thérapies épigénétiques
Les effets observés après le traitement de modèles cellulaires de
tumeur par des inhibiteurs des histones déacétylases (HDACi) ont
très rapidement suggéré leur intérêt en tant que molécules
anticancéreuses. Ces hypothèses ont été confirmées par des
essais cliniques en phases I et II [34] à l'issue desquels un
premier HDACi, le vorinostat (SAHA), a été approuvé pour le
traitement des lymphomes de type T cutané, CTCL [35].
Ce traitement montre un taux de réponse de 30 % des CTCL
avancés et réfractaires aux traitements classiques [35]. Un autre
HDACi prometteur à l'issue des essais de phases I et II, dans une
variété de tumeurs solides et hématologiques, est le MGCD103 [36,
37].
L'action antitumorale des HDACi passe par des mécanismes
différents et peut-être indépendants, mais partagent un certain
nombre d'actions générales. L'action première de ces molécules est
une induction de l'hyperacétylation des histones favorisant
l'expression des gènes réprimés, parmi lesquels les suppresseurs de
tumeur et des gènes antimétastatiques. En effet, des gènes
impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire [38], l'apoptose
[39], la transition épithéliale-mésenchymateuse [40] et l'invasion
[41] sont sensibles aux HDACi.
La deuxième catégorie de molécules dites épigénétiques sont les
inhibiteurs des ADN méthyltransférases (DNMTi). Dans ce cas, des
essais cliniques ont été également entrepris avec des DNMTi et les
effets les plus notables ont été obtenus dans les hémopathies
malignes, en particulier dans le cas du syndrome de myélodysplasie
(MDS) [42].
Nouvelles approches pour la prise en charge
du cancer
Comme nous l'avons vu, les mécanismes épigénétiques sont impliqués
dans le contrôle à grande échelle de l'expression du génome et
contribuent à la mise en place des profils d'expression des gènes
spécifiques de tissus et de types cellulaires. Dans les cellules en
cours ou en fin de différenciation, ces mécanismes sont aussi
impliqués dans la mise en place et le maintien de la répression
d'un grand nombre de gènes. Nous avons également souligné que la
transformation oncogénique est presque toujours associée à des
anomalies de la signalisation épigénétique cellulaire, dont
certaines, comme les méthylations aberrantes de gènes suppresseurs
de tumeur, sont considérées comme des événements oncogéniques. Un
aspect beaucoup moins étudié de ces dérégulations épigénétiques est
l'activation illégitime de gènes tissus-spécifiques dans des
cellules précancéreuses et transformées. En effet, de nombreuses
études rapportent l'activation illégitime de gènes spécifiques du
testicule dans plusieurs cancers somatiques. Ces gènes sont
décrits sous le nom de gènes cancer testis ou C/T. Il a été
suggéré que ces expressions illégitimes pourraient être de bons
indicateurs des cancers et offrir de nouvelles cibles pour une
immunothérapie anticancéreuse [43].
Une analyse critique de la littérature montre cependant que
l'activation des gènes C/T dans les cellules cancéreuses est
sporadique et qu'en conséquence, ces gènes ne peuvent pas être
utilisés pour détecter les cancers de manière fiable. Néanmoins,
certains chercheurs développent actuellement une approche
immunologique pour atteindre les cellules cancéreuses exprimant ces
gènes. Les cellules de la spermatogenèse, méiotiques ou
postméiotiques, sont protégées du système immunitaire par la
barrière hématotesticulaire. Par conséquent, dans des conditions
physiologiques normales, en l'absence de cancer somatique ou
d'effraction de la barrière hématotesticulaire, ces gènes C/T
restent inconnus du système immunitaire autologue. En revanche,
lorsqu'ils sont exprimés de manière aberrante dans les cancers
somatiques, leur produit peut être reconnu par le système
immunitaire comme antigène étranger, induisant une réaction
cellulaire et/ou humorale contre les cellules tumorales. Ainsi, du
fait de leur expression tissulaire restreinte et de leur caractère
hautement immunogène, les gènes C/T et leurs produits constituent
non seulement des marqueurs potentiels de choix pour le diagnostic
des cancers, mais aussi des cibles idéales pour une immunothérapie
anticancéreuse [43].
Nous développons au laboratoire une nouvelle approche pour
combattre les cellules cancéreuses exprimant une certaine catégorie
de C/T. En effet, notre recherche indique que l'expression
aberrante de certains de ces gènes dans les tumeurs peut être
utilisée pour détourner leur fonction contre les cellules
cancéreuses et ainsi les éliminer. Les exemples suivants
illustrent cette stratégie.
BRDT
BRDT est une protéine possédant deux bromodomaines, exprimée
uniquement dans les cellules spermatogéniques [44]. Nous avons pu
montrer récemment que le premier bromodomaine de BRDT (BD1) est
capable de reconnaître spécifiquement l'histone H4 acétylée,
uniquement quand celle-ci porte une acétylation, simultanément au
niveau de la lysine 5 et de la lysine 8. Le site d'interaction
au niveau du BD1 est en effet capable d'accommoder les deux lysines
acétylées. Son deuxième bromodomaine (BD2), quant à lui, interagit
avec l'histone H3 acétylée au niveau de sa lysine 18. BRDT est donc
le premier facteur à bromodomaine capable de reconnaître une
combinaison de marques d'acétylation au niveau des histones [45].
Nous avons pu montrer que BRDT, lorsqu'elle est exprimée de manière
artificielle dans les cellules somatiques, se localise dans le
noyau et n'interfère pas avec la prolifération cellulaire. En
revanche, après induction d'une hyperacétylation des histones par
un traitement avec un HDACi, BRDT dirige une compaction
remarquable de la chromatine acétylée, tuant ainsi les
cellules [44, 46]. Nous savons aussi que BRDT est exprimée de
manière illégitime dans un nombre significatif de cancers du poumon
[47] (nos données non publiées). Selon nos résultats, il est donc
prévisible que les patients dont les cellules tumorales expriment
des quantités importantes de BRDT pourront répondre de manière plus
favorable au HDACi comparés aux autres patients. En effet, il est
prévisible que, dans ces cellules, en présence des histones
hypéracétylées par les HDACi, BRDT dirige une compaction de la
chromatine, fatale pour les cellules cancéreuses.
Des recherches sont en cours pour tester cette hypothèse.
BRD4-NUT
Un travail récent de notre laboratoire a recherché les bases
moléculaires de l'activité oncogénique d'une protéine de fusion
issue d'une translocation chromosomique dans un groupe de
carcinomes affectant les enfants, adolescents et adultes.
Ces carcinomes peu différenciés et très agressifs sont
associés à un très mauvais pronostic (mort survenant en moyenne six
mois après le diagnostic). Cette translocation, t(15;19)(q13;p13),
aboutit à la fusion d'une protéine à double bromodomaine, BRD4,
orthologue de BRDT mais d'expression ubiquitaire, avec une protéine
de fonction inconnue nommée NUT (nuclear protein in testis),
normalement uniquement exprimée dans les cellules spermatogéniques
[48].
Nos travaux ont mis en évidence des propriétés uniques pour
cette protéine de fusion. En effet, les bromodomaines de BRD4
permettent l'association de la protéine de fusion aux zones
acétylées de la chromatine, alors que NUT recrute
l'acétyltransférase CBP/p300 et stimule considérablement son
activité catalytique, créant ainsi des foyers de chromatine
hyperacétylée. Ainsi, la majorité de CBP/p300 cellulaire est
séquestrée dans ces foyers privant le reste du génome de ces
enzymes essentielles. Une des conséquences de l'inactivation de
CBP/p300 est la perte de la réponse p53-dépendante. Nous avons pu
montrer que la suppression des foyers de séquestration par un
traitement avec un HDACi, ou du ARNsi NUT, entraîne le relargage de
CBP/p300 et réactive la réponse apoptotique médiée par p53
[49].
ATAD2
Nous avons identifié ATAD2 comme un facteur préférentiellement
exprimé dans les cellules spermatogéniques [50]. Cette protéine
possède également un bomodomaine et un deuxième domaine à activité
ATPase. Nous avons montré que le bromodomaine reconnaît
spécifiquement l'histone H4 lorsqu'elle porte une acétylation de sa
lysine 5. Nos données montrent également que l'interaction de la
protéine avec la chromatine acétylée dépend de son domaine ATPase,
que la protéine réduit la dynamique de la chromatine dans les
cellules et qu'elle joue le rôle d'un répresseur de la
transcription. Une analyse des données transcriptomiques de 760
cancers appartenant à 14 types différents montre qu'ATAD2 est
surexprimée dans la majorité des cas. Plus particulièrement dans le
cancer du poumon, cette surexpression est associée à un mauvais
pronostic. De manière intéressante, la diminution de la
quantité d'ATAD2 dans différentes lignées cellulaires cancéreuses à
l'aide de ARNsi peut induire une apoptose spontanée ou en réponse
aux traitements génotoxiques.
Dans la mesure où ATAD2 est exprimée dans un grand nombre de
cancers de nature indépendante, nous avons formulé l'hypothèse
qu'elle pourrait jouer sur certaines propriétés fondamentales
communes à toutes les cellules, favorisant la transformation
maligne. Cette protéine apparaît donc comme une cible intéressante
pour le développement de nouvelles molécules anticancéreuses. En
effet, il est possible de chercher des inhibiteurs de son activité
ATPase, des molécules qui devraient neutraliser, selon nos données,
son interaction avec la chromatine et donc sensibiliser les
cellules cancéreuses à un traitement génotoxique.
Conclusion
Le paysage épigénétique permet un fonctionnement cohérent du
génome. L'ensemble des marques épigénétiques agit comme un chef
d'orchestre dirigeant une expression harmonieuse des gènes de
chaque type cellulaire. Des données actuelles montrent que la
transformation cellulaire est systématiquement associée à une
rupture de la cohérence dictée par le balisage épigénétique.
Il est attendu que cette rupture de cohérence dans le
fonctionnement du génome soit d'abord fatale à la vie des cellules
du fait de l'apparition d'une situation chaotique ingérable par la
cellule. Selon cette hypothèse, toutes les anomalies épigénétiques
observées dans les cancers devraient favoriser l'oncogenèse ou au
minimum être compatibles avec la vie et la prolifération
cellulaire, et ne devraient alors représenter qu'une fraction
sélectionnée de l'ensemble des perturbations possibles qui dans la
majorité des cas seraient néfastes. La vérification de cette
hypothèse est critique pour la bonne compréhension des bases
moléculaires du cancer et le développement de stratégies
anticancéreuses. En effet, au contraire des anomalies génétiques,
celles touchant l'épigénome sont réversibles et pourraient être
corrigées en agissant sur les voies appropriées, notamment via les
inhibiteurs et les activateurs des enzymes impliquées. Il est
généralement admis que les inhibiteurs des DNMT et des HDAC
agissent en rétablissant l'expression de gènes critiques, inactivés
du fait des signaux épigénétiques erronés. Cette explication
apparaît néanmoins assez simpliste dans la mesure où ces molécules
agissent à l'échelle de l'epigénome et où leur mode d'action ne
passe probablement pas par le rétablissement de la situation
originelle, mais par la rupture de la nouvelle cohérence
épigénétique établie et sélectionnée lors de la transformation
maligne et de la progression tumorale.
Selon cette hypothèse, des stratégies thérapeutiques visant à
interrompre la cohérence fonctionnelle du génome des cellules
transformées devraient constituer une arme nouvelle pour combattre
le cancer. Dans cette optique, l'exploitation de l'expression
illégitime de gènes, se produisant spécifiquement dans les cellules
cancéreuses pour atteindre ces cellules, apparaît comme une
stratégie élégante et efficace. Comme nous l'avons vu, les gènes
spécifiques des cellules germinales mâles sont de bons candidats
pour mettre en œuvre cette approche. Malheureusement, du fait de
notre connaissance très limitée des fonctions normales de la
majorité des gènes exprimés dans les cellules spermatogéniques,
leur utilisation pour attaquer les cellules cancéreuses reste
anecdotique. De manière inattendue, une recherche fondamentale
poussée sur les bases moléculaires de la différenciation de la
lignée germinale mâle pourrait apporter des solutions très
originales et efficaces pour atteindre spécifiquement les cellules
malignes.Conflit d'intérêt : aucun.
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