ARTICLE
Auteur(s) : A
Assouline1,2, P Tai3, A Levy2,
E Yu4, J Dong Lian5, K
Joseph6, T Miale3, C Krzisch1
1Centre hospitalier universitaire d'Amiens, place,
Victor-Pauchet, 80054 Amiens cedex 01, France
2Service d'oncologie radiothérapie, groupe hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l'Hôpital, Paris,
France
3Allan Blair Cancer Center, Regina, Canada
4University of Western Ontario, London, Canada
5Windsor Cancer Center, Canada
6Cross Cancer Institute, University of Alberta,
Canada
Article reçu le 5 Mars 2010, accepté le 11 Mai 2010
Introduction
Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est un cancer cutané
neuroendocrine rare et agressif [1, 2]. Du fait de la rareté de
cette pathologie, les études prospectives sur de larges séries sont
très difficiles à mettre en œuvre, et la littérature médicale
concernant le CCM est essentiellement composée de petites séries
rétrospectives. Le traitement chirurgical avec résection large
et complète de la tumeur primitive et la radiothérapie
complémentaire sont généralement acceptés, toutefois, il n'existe
pas de consensus international concernant la prise en charge
optimale de cette maladie [3]. En effet, les données rapportées
dans les séries rétrospectives sont souvent imprécises, en
particulier le mode chirurgical et la taille des marges d'exérèse,
le traitement adjuvant, la prise en charge de la rechute
locorégionale, et les options thérapeutiques restent encore
débattues. De nombreux détails concernant la technique de
radiothérapie employée et les régions qui sont incluses dans
le champ d'irradiation sont manquants ou imprécis [4].
La place de la chimiothérapie est aussi controversée [5].
Par ailleurs, ces interrogations sont d'autant plus difficiles à
résoudre que cette pathologie concerne des patients âgés, avec la
plupart du temps de nombreuses comorbidités limitant le recours à
des thérapeutiques « agressives » [6, 7].
Cette étude met à jour nos données précédentes [5] (25/204 cas
traités au London Regional Cancer Center, Canada) et combine des
données simultanées à partir d'un centre français et quatre centres
canadiens analysant une série de 145 cas.
Patients et méthode
Patients
Une analyse de 145 cas de CCM a été effectuée dans les cinq centres
participant à cette étude, de janvier 1987 à décembre 2007.
Les données suivantes ont été enregistrées : âge, sexe, stade
initial de la maladie, localisation tumorale, modalités de la
chirurgie, compte rendu histologique (comportant la taille des
marges d'exérèse, leur statut [envahis ou non] et la taille de la
tumeur primitive), modalités du traitement systémique, modalités de
la radiothérapie (dont dose totale délivrée et champs
d'irradiation), données sur les rechutes et leur traitement, date
et cause de décès ou date des dernières nouvelles et statut de la
maladie en cas de patient toujours en vie jusqu'à la date de
clôture de l'étude.
Le système de stadification du New York Memorial Sloan Kettering
Cancer Center (MSKCC) a été utilisé [8] :
- – stade I : tumeur primitive inférieure à 2 cm
cliniquement ;
- – stade II : tumeur primitive supérieure ou égale à
2 cm cliniquement ;
- – stade III : maladie avec atteinte ganglionnaire
régionale (N+) ;
- – stade IV : maladie avec métastases à distance
(M+).
Analyse statistique
La survie spécifique (SP), la survie globale (SG), et la survie
sans progression (SSP) ont été analysées par le test du log-rank
[9] et la méthode de Kaplan-Meier [10].
Résultats
Les données de 145 patients ont été obtenues de quatre centres
canadiens (Regina : n = 35, Saskatoon : n = 17,
Londres : n = 40, Windsor : n = 24) et d'un
centre français (Amiens : n = 29).
Les caractéristiques cliniques et thérapeutiques de notre
population sont présentées dans le tableau
1. La tumeur primitive cutanée n'a pas été retrouvée
chez quatre (2,8 %) patients. Le suivi médian était de
21,5 mois (0,5-169,1 mois). La SP et la SG sont
présentées par les figures 1, 2
respectivement.
Sept patients (4,8 %) n'ont pas eu de chirurgie pour les raisons
suivantes : altération de l'état général (n = 1), décès
précoce à quatre mois du diagnostic (n = 1),
chimiothérapie seule (n = 2), association chimiothérapie
et radiothérapie sans chirurgie (n = 3). Les
138 patients restants ont été traités initialement par
chirurgie dont trois (2 %) ont aussi bénéficié de la technique du
ganglion sentinelle.
Parmi les 136 patients de stades I à III, 51 (37,5 %) ont
bénéficié d'une radiothérapie adjuvante sur le lit tumoral et 31
(22,7 %) au niveau du territoire ganglionnaire de drainage.
Le fractionnement de radiothérapie le plus souvent utilisé
était de 50 Gy en 25 séances sur cinq semaines. Parmi les
patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante, 45/119 (37,8 %)
avaient des marges de résection négative et 9/21 (42,9 %) avaient
des marges de résection positives. Un biais de sélection est donc
possible, étant donné que les patients en exérèse incomplète ont le
plus souvent reçu de la radiothérapie adjuvante. Il n'a pas
été mis en évidence de différence significative concernant la SG ou
la SP en fonction du traitement par radiothérapie adjuvante.
Trente patients (20,7 %) ont été traités par plusieurs
protocoles de chimiothérapie différents, soit à la phase initiale,
soit lors des rechutes. La combinaison étoposide-sel de
platine a été le protocole de chimiothérapie le plus utilisé
(n = 23). Le taxotère puis le topotécan ont été
utilisés comme troisième et quatrième lignes de chimiothérapie chez
un patient. La combinaison irinotecan-carboplatine a permis
une réponse partielle chez un patient tandis qu'un autre a répondu
partiellement à du carboplatine hebdomadaire associé à la
radiothérapie. Les rechutes, qu'elles soient locorégionales ou
à distance, ont été traitées par la combinaison de différentes
thérapeutiques, chaque fois que cela était possible.
La présence de survivants dans notre expérience à long terme
est encourageante.
Le devenir à long terme des patients, en particulier les
rechutes, est exposé dans le tableau 2.
Soixante-huit patients (46,9 %) ont présenté une rechute de leur
maladie. Le temps médian avant progression était de six
mois (0,5-47 mois). Durant la période de suivi, 37 rechutes
locales, 37 rechutes au niveau du territoire ganglionnaire de
drainage et 15 rechutes à distance ont été observées. Seize sur 145
patients étaient initialement en récidive lors de la prise en
charge initiale. Ces 16 patients ont aussi été classés selon
le système de stadification du MSKCC, et leur devenir a été analysé
comme celui des 68 patients atteints de récidive. La figure 3 montre la
courbe de SSP. Douze des 68 patients (17,6 %) en rechute ont
présenté une réponse clinique complète après traitement de
rattrapage. Deux des 16 patients (12,5 %) qui présentaient une
rechute locale isolée, 8/27 patients (29,6 %) avec une rechute
ganglionnaire isolée et 2/8 patients (25 %) qui présentaient une
rechute locale et ganglionnaire ont eu une réponse clinique
complète après traitement. Un patient a présenté une rechute en
territoire irradié. Aucun patient n'a présenté de rechute sous la
forme de métastase en transit.
Concernant les patients présentant des métastases à distance,
d'emblée ou après rechute, les résultats des traitements sont
décevants avec un pronostic péjoratif excepté pour un patient.
Il s'agissait d'une femme de 55 ans qui avait une tumeur
de 3 cm au niveau du bras, traitée par chirurgie avec marges
d'exérèse larges (marges de 1,8 cm). Celle-ci a présenté
29,5 mois après le diagnostic initial une rechute
ganglionnaire au niveau axillaire homolatérale traité par chirurgie
avec des marges d'exérèse larges et par une radiothérapie adjuvante
qui a délivré 50 Gy en 20 séances quotidiennes au niveau du
creux axillaire. Trente mois après le traitement, la patiente a
présenté une rechute ganglionnaire médiastinale et abdominale pour
laquelle elle a bénéficié de six cycles de chimiothérapie de
type CAV/EP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide,
cisplatine) avec une réponse complète. Elle est finalement décédée
d'une maladie intercurrente, sans aucun signe clinique de reprise
évolutive de son CCM, 70,5 mois après rechute, soit
130,8 mois après le diagnostic initial.
Tableau 1 Caractéristiques cliniques et aspects
thérapeutiques des 145 patients.
|
Nombre de patients
|
|
Âge Médiane = 78 (range : 47-95,2) ans
|
|
Sexe Homme = 74, femme = 71
|
|
|
Présentation initiale
|
|
|
Tumeur primitive uniquement
|
108
|
|
Tumeur primitive avec atteinte ganglionnaire régionale
|
12
|
|
Atteinte ganglionnaire régionale, sans tumeur primitive
retrouvée
|
3
|
|
Maladie métastatique
|
5
|
|
Maladie métastatique, sans tumeur primitive retrouvée
|
1
|
|
Rechute locale uniquement
|
3
|
|
Rechute ganglionnaire uniquement
|
8
|
|
Rechute locale et ganglionnaire
|
3
|
|
Rechute métastatique
|
2
|
|
Stade au diagnostic
|
|
|
Tumeur primitive uniquement, mais de taille inconnue
|
2
|
|
I
|
79
|
|
II
|
34
|
|
III
|
21
|
|
IV
|
9
|
|
Siège de la tumeur primitive
|
|
|
Tête et cou
|
82
|
|
Tronc
|
16
|
|
Membres supérieurs et inférieurs
|
42
|
|
Périnée
|
1
|
|
Non retrouvé
|
4
|
|
Comorbidités
|
|
|
Aucune
|
105
|
|
Autre(s) cancer(s)
|
35
|
|
Immunosuppression
|
4
|
|
Immunosuppression + autre(s) cancer(s)
|
1
|
|
Irradiation antérieure
|
0
|
|
Chirurgie
|
|
|
Aucune
|
7
|
|
Exérèse de la tumeur primitive
|
56
|
|
Exérèse de la tumeur primitive + GS
|
1
|
|
Exérèse large de la tumeur primitive
|
60
|
|
Exérèse large de la tumeur primitive + GS
|
2
|
|
Curage ganglionnaire
|
2
|
|
Exérèse large de la tumeur primitive + GS + curage
ganglionnaire
|
16
|
|
Sans précision
|
1
|
|
Marges d'exérèse
|
|
|
0 cm
|
22
|
|
>0 à 1 cm
|
42
|
|
>1 à 2 cm
|
16
|
|
>2 à 3 cm
|
14
|
|
Marges de taille inconnue
|
44
|
|
Pas de chirurgie
|
7
|
|
Envahissement des marges
|
|
|
Positif
|
22
|
|
Négatif
|
114
|
|
Inconnu
|
2
|
|
Champs de radiothérapie couvert
|
|
|
Tumeur primitive
|
25
|
|
Tumeur primitive et aire ganglionnaire
|
28
|
|
Aire ganglionnaire
|
5
|
|
Aires ganglionnaires et localisations à distance
|
1
|
|
RT : dose délivrée sur la tumeur
|
|
|
Médiane = 50 (range : 14-65) Gy
|
|
RT : Nombre de fractions sur la tumeur
|
|
Médiane = 21 (range : 5-31) fractions
|
|
RT : dose délivrée sur l'aire ganglionnaire de drainage
|
|
Médiane = 50 (range : 26-60) Gy
|
|
RT : nombre de fractions délivrées sur l'aire ganglionnaire
de drainage Médiane = 25 (range : 10-30) fractions
|
Tableau 2 Caractéristiques du suivi.
|
Premier site de récidive
|
|
|
Local uniquement
|
16
|
|
Ganglionnaire
|
27
|
|
Local et ganglionnaire
|
8
|
|
Métastase à distance
|
11
|
|
Local + métastase à distance
|
3
|
|
Ganglionnaire + métastase à distance
|
2
|
|
Local + ganglionnaire + métastase à distance
|
1
|
|
Total
|
68
|
|
Statut aux dernières nouvelles
|
|
|
Décès liés à la maladie
|
46
|
|
DCI avec maladie
|
3
|
|
DCI sans maladie
|
39
|
|
DCI avec statut de maladie inconnue
|
4
|
|
DCNC avec maladie
|
2
|
|
DCNC sans maladie
|
3
|
|
DCNC avec statut de maladie inconnue
|
5
|
|
Vivant avec maladie, vivant sans maladie
|
0
|
|
Vivant avec statut de maladie inconnue
|
37
|
|
Statut inconnu
|
15
|
|
Total
|
145
|
|
Durée de suivi
|
|
|
Médiane = 21,5 (range : 0,5-169,1) mois
|
Discussion
La plupart des séries publiées dans la littérature décrivent le CCM
comme une maladie radiosensible et chimiosensible [2, 3, 11-20].
Les données récentes plaident pour une prise en charge
multidisciplinaire, incluant chirurgie de la tumeur primitive avec
des marges d'exérèse larges, exérèse du ganglion sentinelle et
radiothérapie adjuvante dans la plupart des cas. Cette approche a
permis d'obtenir un meilleur contrôle de la maladie, tant sur le
plan local que régional avec une amélioration de la SSP [8].
La technique du ganglion sentinelle a un rôle à la fois
pronostique et thérapeutique et doit être recommandée chez les
patients atteints d'un CCM localisé [21]. La plupart des
patients avec une atteinte ganglionnaire régionale (stade III)
devraient bénéficier d'une chirurgie d'exérèse large de la tumeur
primitive, d'un curage ganglionnaire régional, puis d'une
radiothérapie adjuvante à la fois sur le lit tumoral et sur l'aire
ganglionnaire de drainage, avec dans certains cas, une
chimiothérapie concomitante à base de sel de platine [22-25].
Les études récentes ont montré que la radiothérapie adjuvante
permettait de diminuer le taux de rechute locale et ganglionnaire
régionale et, de ce fait, augmenter la survie [26]. Fenig
et al. suggèrent un traitement par chimiothérapie suivie d'une
radiothérapie chez les patients atteints de CCM à un stade avancé
[27]. Notre étude, comme d'autres séries publiées, retrouve un taux
important de rechute locale (27 à 52 % selon les séries) et à
distance (18 à 52 % selon les séries) [15]. La chimiothérapie
semble donc une option thérapeutique justifiée dans cette maladie
chimiosensible à haut risque métastatique. Les sels de
platine, qu'ils soient utilisés seuls ou en association avec la
radiothérapie semblent être la molécule de choix. Les autres
chimiothérapies classiques pourraient avoir un rôle en deuxième ou
en troisième ligne, et de nouvelles thérapeutiques, ciblant
notamment la voie Bcl-2 [28], sont en cours de développement.
En outre, le CCM touche le plus souvent une population âgée, par
définition fragile, chez qui une chirurgie d'exérèse large est
difficile [29]. Parfois, cette chirurgie peut avoir des
répercussions fonctionnelles importantes ou ne pas pouvoir être «
carcinologique », notamment lorsque la tumeur primitive est située
au niveau de la tête et du cou. Dans tous ces cas, mais aussi en
cas de patient inopérable ou refusant la chirurgie, on peut
raisonnablement proposer comme alternative thérapeutique une
radiothérapie exclusive, avec éventuellement une chimiothérapie à
visée radiosensibilisante à base de platine, avec une probabilité
élevée de contrôle local de la maladie [6, 7, 30].
Le délai entre le diagnostic et le début du traitement est
fondamental dans cette pathologie qui peut évoluer très vite.
Il est intéressant de signaler que l'histoire naturelle du CCM
peut s'apparenter à d'autres tumeurs neuroendocrines, comme le
carcinome bronchique à petites cellules. Dans notre série, un
patient est décédé de sa maladie avant même d'avoir pu bénéficier
du traitement, quatre mois après le diagnostic, durant le délai
relatif aux examens complémentaires et à la planification du
traitement. Une autre étude avait rapporté qu'un délai médian
supérieur à 24 jours avant de débuter la radiothérapie était
associé à un risque élevé de progression [31]. Récemment, un
nouveau virus (Merkell cell polyomavirus) retrouvé dans plusieurs
échantillons de CCM, pourrait apporter de nouvelles perspectives
quant au processus tumoral de cette maladie [32].
Notre étude rapporte un délai de survenue de la rechute compris
entre 0,5 et 47 mois. De manière surprenante, la SSP des
patients atteints de CCM classés stade II était inférieure à celle
retrouvée pour les patients au stade III (figure 3). Dans la
littérature, le système de stadification du MSKCC est pronostique
pour les récidives [8], et ce résultat provient vraisemblablement
d'un biais lié au faible effectif des patients comparés. Dans tous
les cas, les patients porteurs d'un CCM devraient être suivis très
régulièrement, et en particulier durant les quatre premières années
qui suivent le diagnostic afin de pouvoir proposer aux patients
présentant une rechute de leur maladie un traitement de rattrapage
aussi vite que possible. Une prise en charge multidisciplinaire
serait alors proposée au patient.
Conclusion
Les données récentes publiées au sujet du CCM suggèrent la
nécessité d'une prise en charge multidisciplinaire incluant une
chirurgie avec marges d'exérèse larges, une exérèse du ganglion
sentinelle pouvant poser l'indication de curage ganglionnaire en
cas de positivité, une radiothérapie adjuvante sur le lit tumoral
et, dans les cas à haut risque de rechute, de l'aire ganglionnaire
de drainage. La chimiothérapie peut jouer un rôle
important, en particulier chez les patients atteints de CCM à
un stade localement avancé, ou en cas de rechute, et
de nouvelles voies thérapeutiques sont en cours de
développement.
Conflits d'intérêts
aucuns.
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