ARTICLE
Auteur(s) : N Pécuchet1, T
Cluzeau2, C Thibault1, N Mounier2,
S
Vignot1
1Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service
d'oncologie médicale, 75013 Paris, France
2Hôpital l’Archet, Service d'oncohématologie médicale,
06000 Nice, France
Le profil d'expression d'un gène est dépendant de
l'accessibilité sur l'ADN de différents facteurs de transcriptions
et enzymes. La régulation de ce processus repose sur différentes
modifications n'affectant pas la séquence nucléotidique mais
modifiant la conformation de la chromatine (régulation
épigénétique). Les principaux mécanismes mis en œuvre sont
alors la méthylation de l'ADN et l'acétylation/méthylation des
protéines histones [1-6]. Dans une cellule normale, l'expression de
gènes suppresseurs de tumeur (Rb, VHL, hMLH1, BRCA1, MGMT) et de
gènes régulant le cycle cellulaire (tels que p15/INK4) est associée
à une hypométhylation de l'ADN du promoteur et à une configuration
favorable des histones (notamment et par exemple : acétylation des
histones H3 et H4, méthylation de Lys4 de l'histone H3). Dans de
nombreux types de cancers (sein, côlon, glioblastome), on observe
au contraire une hyperméthylation et une hypoacétylation des
histones qui aboutissent à la répression de ces gènes, conduisant à
un intérêt tout particulier pour les mécanismes de régulation
épigénétique et au développement de nouvelles approches de
thérapies moléculaires ciblées [7].
Histone-désacétylases (HDAC) : description biologique
Acétylation des histones : augmentation
de la transcription
Les octamères d'histones sont composés de deux copies de chaque
protéine H2A, H2B, H3 et H4, liées à 146 paires de bases d'ADN qui
s'enroulent autour de ce complexe du fait de sa charge positive.
Cette structure nommée nucléosome est un élément clé de
l'organisation de la chromatine. De nombreuses modifications
posttraductionnelles des histones participent à sa plasticité :
acétylation/déacétylation des résidus lysine, méthylation des
lysines ou des arginines, phosphorylation des sérines,
ubiquitylation des lysines (figure 1) [8, 9], etc.
Parmi ces réactions, la balance acétylation/déacétylation revêt un
intérêt particulier dans l'optique des thérapies moléculaires
ciblées. L'acétylation des histones favorise la relaxation de l'ADN
et l'accessibilité de la machinerie de la transcription [10]. Un
haut niveau d'acétylation est retrouvé dans les régions riches en
gènes hautement transcrits (euchromatine). Selon la théorie du «
code histone », la combinaison des modifications des histones est
interprétée par la cellule pour réguler la transcription. Deux
familles d'enzymes sont impliquées dans ce mécanisme de régulation
: les histone-acétyltransférases (HAT) et les HDAC.
Cependant, plusieurs observations récentes relativisent
l'importance du « code histone » comme étant l'élément fondamental
de la régulation de la transcription. Dans les cellules traitées
par un inhibiteur des HDAC (HDACi), seuls 2 à 10 % des gènes
subissent une modification de leur expression [11]. La moitié
de ces gènes sont alors surexprimés (ex. : p21) alors que l'autre
moitié est réprimée (ex. : SRC) [12]. Dans un cas comme dans
l'autre, ces gènes sont en contact avec des histones hyperacétylées
[13]. L'acétylation des histones autour d'un gène ne permet en fait
pas de prédire l'effet des HDACi sur son expression et n'explique
pas pourquoi certains gènes sont réprimés. Dans l'état actuel des
connaissances, on retiendra que les HDACi exercent globalement dans
la cellule une régulation positive des gènes proapoptotiques et une
régulation négative des gènes antiapoptotiques [14].
Acétylation des protéines non histones
L'activité des HDAC n'est pas restreinte aux histones, un nombre
toujours plus grand de protéines sont connues pour être les
substrats des HDAC : P53, E2Fs, GATA1, Bcl-6, STAT3, HMGs, HSP90
(heat shock protein), NF-κB, tubuline, importine, récepteurs
hormonaux intranucléaires, β-caténine, etc. [15]. Le terme de
« lysine déacétylases » devrait dans ce contexte être préféré pour
caractériser cette famille d'enzyme dont les substrats ne se
limitent pas aux histones [16]. L'acétylation des protéines non
histones est impliquée dans la prolifération, la survie cellulaire
et l'apoptose. Les conséquences de l'acétylation de ces
protéines non histones sont variables : augmentation de la
stabilité des ARNm et des protéines, renforcement de la liaison des
protéines à l'ADN, activation de la transcription, interactions
protéine-protéine, localisation cellulaire, modulation de
l'activité enzymatique [17].
Une vision globale et synthétique de l'importance des processus
d'acétylation est présentée dans le tableau
1.
Tableau 1 Rôle des processus d'acétylation.
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Effet de l'hyperacétylation
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Effet observé avec HDACi
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Histones
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Déroulement de la chromatine facilitant l'accès des facteurs de
transcription sur les promoteurs
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Hyperacétylation des histones provoquant une expression augmentée
(p21) ou diminuée (SRC1α) de 2-10 % des gènes
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Récepteurs aux estrogènes (RE)
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Mécanismes directs et indirects mal élucidés. Pourrait favoriser la
translocation intranucléaire du RE
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Activation de l'expression du récepteur dans les cellules RE–, et
répression de la transcription du gène RE et des gènes cibles dans
les cellules RE+
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Récepteur à la progestérone (RP)
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Mécanismes directs et indirects mal élucidés
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Augmentation de l'expression de RP dans les cellules RE–, RP–,
répression de l'expression de RP dans les cellules RE+
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HSP90
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Perte de la fonction chaperonne
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Dégradation des ligands (Bcr-Abl, Flt3 kinase, c-Raf kinase, ErbB2,
p53 muté, etc.) dans le protéasome
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E2F1, pRb
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L'acétylation de pRb maintient sont activation
(hypophosphorylation) et sa liaison à E2F1
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Entraîne un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et G2
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STAT1, 2, 3, 6
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Diminution de la capacité de liaison aux promoteurs des gènes,
modification des interactions entre hétérodimères (STAT1/STAT2),
interaction inhibitrice sur la voie du NF-κB
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Diminution de la transcription des gènes régulés (par ex. : gènes
de réponse à l'interféron)
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NF-κB
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Action positive ou négative selon le site d'acétylation (plusieurs
sous-unités, plusieurs sites d'acétylation) : modification de
l'expression des gènes et de la capacité de liaison à l'ADN
|
Répression de la voie de signalisation NF-κB diminuant de
l'expression des gènes impliqués dans la différenciation, la
prolifération, l'inflammation et la mort cellulaire
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p53
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L'acétylation empêche sa liaison à MDM2 et prévient sa dégradation,
favorise sa liaison à l'ADN et le contrôle transcriptionnel
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Arrêt du cycle cellulaire par l'expression de p21 via ATM, c-Myc,
Sp1, Sp3
|
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FOXO
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Interruption de la liaison à l'ADN et inhibition de la
transcription
|
Lutte contre la résistance au stress oxydatif, favorise l'arrêt du
cycle cellulaire et l'apoptose
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HIF-1α
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Favorise son interaction avec pVHL et induit sa dégradation
|
Déstabilisation et diminution du niveau d'HIF-1α même en condition
hypoxique
|
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α-tubuline
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Déstabilisation du réseau des microtubules et des aggrésomes
|
Répression de l'élimination des protéines défectueuses et toxiques,
aboutissant à la mort cellulaire
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PML-RARα AML1-ETO
|
Surexpression de l'ubiquitine conjugase et ligase aboutissant à la
destruction des protéines de fusion dans le protéasome. Complexe
PML-RARα-HDAC inhibé
|
Diminution du niveau de protéines de fusion dans le noyau
cellulaire, inhibition du complexe fonctionnel PML-RARα-HDAC
permettant une réexpression des gènes de différenciation
myéloïde
|
Classification des HDAC
Il existe 18 protéines de la famille des HDAC regroupées en cinq
classes (I, IIa, IIb, III, IV) selon leurs homologies avec leurs
orthologues de la levure (figure 2). On
distingue les 11 HDACs « classiques » (classes I, II, IV) [18]
contenant du Zn2+ dans leur site catalytique, inhibées
par les chélateurs du Zn comme la throchostatine A (TSA) [19]
ou le vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]), tandis
que les sept protéines de la classe III sont nicotinamide-adénine
dinucléotide(NAD+)-dépendantes [20], généralement appelées sirtuins
(SIRT) en raison de son homologie avec Sir2 chez la levure,
nécessitent la présence d'un cofacteur, NAD+. Les HDACi
actuellement entrés en développement clinique ciblent les HDACs
classiques. Il n'existe pas de redondance entre les 18
différentes HDACs, la fonction d'une protéine ne peut pas être
compensée par une autre. Leur rôle est essentiel dans le contrôle
du cycle cellulaire, dans la réponse aux dommages de l'ADN et au
stress oxydatif, à la croissance cellulaire, au métabolisme et à la
différenciation.
Les HDAC de classe I (HDAC1, 2, 3, 8) ont une expression
tissulaire ubiquitaire et une localisation exclusivement nucléaire.
Leur délétion provoque une létalité précoce au cours de
l'embryogenèse. Regroupés en dimères, les HDAC forment le noyau
catalytique de complexes moléculaires répresseurs de la
transcription, qui se lient à des séquences spécifiques de l'ADN ou
à des facteurs de transcription, aboutissant à orienter l'action
des HDAC sur certaines cibles (ex. : histones méthylées, régions
hyperméthylées de l'ADN) [21]. Par exemple, HDAC1 et 2 sont des
sous-unités du complexe CoREST qui réprime les gènes neuronaux dans
les tissus non neuronaux [22].
Les HDAC de classe II sont particulièrement impliquées dans les
voies de différenciation. Les HDAC de la classe IIa (un seul
site catalytique ; HDAC4, HDAC5, HDAC7 et HDAC9) exercent la
fonction de transducteur de signal entre le cytoplasme et le noyau
via des mécanismes de phosphorylation/déphosphorylation [21].
Lorsque HDAC4 est phosphorylée par un récepteur membranaire, elle
subit une translocation vers le noyau où elle exerce une répression
de la transcription [21]. HDAC9 intervient dans la différenciation
des cardiomyocytes, HDAC4 réprime l'hypertrophie des chondrocytes
[23], HDAC7 favorise la prolifération de lymphocytes T, notamment
en réprimant l'apoptose [24]. Au sein de la classe IIb (deux sites
catalytiques ; HDAC6 et HDAC10), HDAC6 modifie le cytosquelette en
déacétylant l’α-tubuline et des protéines de liaison à l'actine.
HDAC6 régule de ce fait la mobilité cellulaire liée aux
microtubules, l'adhésion cellulaire et le transport lié aux
microtubules [21]. HDAC6 active HSP90 par
déacétylation, protéine chaperonne qui guide la maturation,
entre autres, du récepteur aux glucocorticoïdes [25]. HSP90 a
également pour clients la protéine de fusion Bcr-Abl, FLT-3 muté,
c-Raf, AKT, ErbB2, le récepteur à l'estrogène (RE), le
récepteur aux androgènes (RA) [26]. Sur des lignées de
cellules leucémiques, l'inhibition d'HDAC6 favorise l'acétylation
de HSP90 qui devient inactive et libère Bcr-Abl aboutissant
à la dégradation du produit de fusion dans le protéasome
[27].
Une isoforme extracellulaire, HSP90α, activée par l'acétylation,
favorise la maturation des métalloprotéases (MMP-2), protéines
impliquées dans l'invasion tumorale et la dissémination
métastatique. En effet, les cellules traitées in vitro par un HDACi
(panobinostat) se lient davantage aux MMP-2 et avaient un
comportement plus invasif [28]. Ces données troublantes
devront être étayées. Autre rôle inattendu, HDAC6 agit comme
régulateur de la dégradation des protéines défectueuses.
Ces protéines sont ubiquitinylées avant d'être dégradées soit
dans le protéasome, soit dans les aggrésomes. Les protéines
qui ont un défaut de repliement ont tendance à s'agréger les unes
aux autres dans le cytosol des cellules. HDAC6 transporte ces
agrégats de la périphérie de la cellule vers le centre des
microtubules, l'aggrésome [29] avant d'être autophagocytés et
détruits dans les lysosomes. HDAC6 est un adaptateur entre les
protéines ubiquitinylées destinées à être détruites et les moteurs
moléculaires de dinéine qui se déplacent sur les microtubules.
Lorsque la voie du protéasome est déficiente, HDAC6 est surexprimée
et prévient notamment la dégénérescence neuronale en éliminant les
protéines toxiques de la cellule par la voie de
l'aggrésome/autophagie [30]. HDAC6 est présente dans les corps de
Lewy [31]. Augmenter l'activité d'HDAC6 pourrait alors représenter
une voie de traitement des maladies neurodégénératives liées à
l'accumulation de protéines, comme les maladies de Parkinson et
d'Alzheimer.
Les HDAC de classe III ou SIRT1 à 7 catalysent la déacétylation
avec un cosubstrat, le NAD+. Cette réaction dépend du ratio
NAD+/NADH au sein de la cellule, si bien que le métabolisme
représente un moyen de réguler leur activité. Leurs fonctions sont
très variées, et encore imparfaitement élucidées. Elles favorisent
la résistance au stress oxydatif, l'instabilité du génome et le
métabolisme énergétique comme la néoglucogenèse ou la sécrétion
d'insuline, protègent de la neurodégénérescence. La liste des
substrats connus de cette classe est en pleine expansion : p53,
Ku70, E2F1, TGF-β, FOXO1, PPAR-γ, β-caténine, eNOS. L'acétylation
dépendant du NAD+ est aujourd'hui considérée comme le pont entre
l'apport énergétique intracellulaire et l'expression de
ses gènes [32].
Enfin, les HDAC de classe IV (HDAC11) auraient également un rôle
dans la régulation des fonctions de la tubuline.
Implications dans l'oncogenèse
Modèle de la leucémie promyélocytaire (LAM3)
Le modèle de la LAM3 a été le premier à mettre en évidence le rôle
des HDAC dans une pathologie. Les protéines de fusion PML-RARα
(95 % des cas) et PLZF-RARα (5 % des cas) exercent leur pouvoir
leucémogène en inhibant la différenciation myéloïde. Elles se
fixent fortement sur les retinoic acid responsive elements (RARE)
distribués le long de l'ADN, et recrutent des complexes
corépresseurs (NCOR) qui contiennent des HDAC. Celles-ci
déacétylent les histones et recrutent les méthyltransférases (DNMT,
SUV39H1) aboutissant à l'hyperméthylation de l'ADN et des histones.
La chromatine devenant compacte, la transcription des gènes
impliqués dans la différenciation myéloïde est réprimée, provoquant
un blocage de maturation et une prolifération incontrôlée.
Des doses pharmacologiques d'acide « tout-trans » rétinoïque
(ATRA) permettent de restaurer une maturation complète des
myéloblastes en polynucléaires neutrophiles et une mort
physiologique par apoptose pour les LAM3 avec protéine de fusion
PML-RARα mais pas de PLZF-RARα. L'ajout d'un HDACi permet par
contre de reverser la résistance des leucémies PLZF-RARα à l'ATRA
[33].
Mutations somatiques et cancer
Des mutations entraînant une perte d'expression de HDAC2 ont été
retrouvées dans 48/228 cas (21 %) de tumeurs présentant un statut
MSI [34]. Les cellules mutées ont un profil d'expression
génique différent des cellules non mutées, avec une
surexpression de nombreux oncogènes (tyrosines-kinases, facteurs
angiogéniques, médiateurs de la progression du cycle cellulaire)
[35]. De plus, les tumeurs mutées étaient en outre résistantes
aux effets antiprolifératifs et proapoptotiques des HDACi,
suggérant que le statut mutationnel de HDAC2 est un biomarqueur
prédictif de l'efficacité de son inhibiteur [34].
Des mutations de HDAC4 ont également été identifiées dans le
cancer du sein.
Profils d'expression et cancer
La méthode la plus utilisée pour comparer le niveau d'expression
des HDAC a été l'immunohistochimie. On a ainsi pu montrer que HDAC1
est surexprimée dans 17/25 (68 %) tumeurs gastriques [36], que la
surexpression des HDAC de classe I est associée à l'atteinte
ganglionnaire et est un facteur pronostique indépendant de survie
[37].
HDAC2 a été impliquée dans la cancérogenèse colorectale, et une
surexpression de cette déacétylase a été rapportée dans une vaste
majorité (82 %) de tumeurs coliques [38]. Dans les tumeurs mutées
pour APC (polypoadénomatose familiale), on observe une
surexpression de HDAC2, et son rôle antiapoptotique est essentiel
dans le développement tumoral [38]. Les lymphomes T cutanés
surexprimant HDAC2 ont un profil plus agressif [39].
Sur une cohorte de 140 patients atteints d'un cancer du côlon,
la surexpression des HDAC de classe I est retrouvée fréquemment
(HDAC1 : 36,4 %, HDAC2 : 57,9 % et HDAC3 : 72,9 %). Leur
surexpression est supérieure dans les tumeurs hautement
proliférantes et indifférenciées, et associées à une plus faible
survie. En particulier, la surexpression de HDAC2 est un événement
oncogénique précoce observable dès le stade de polype, et constitue
un facteur pronostique indépendant de survie [40]. De même,
sur une cohorte de 192 carcinomes prostatiques, les HDAC de classe
I sont fréquemment surexprimées (HDAC1 : 69,8 %, HDAC2 : 74 %,
HDAC3 : 94,8 %), leur surexpression est associée à une faible
différenciation, et HDAC2 représente une fois encore un facteur
pronostique indépendant de survie [41].
Sur une série de 200 tumeurs du sein, l'expression de HDAC1 et
de HDAC3 est associée à la présence des récepteurs hormonaux, et
est un facteur pronostique indépendant de survie [42].
L'inhibition de HDAC2 provoque la différenciation et l'apoptose
en augmentant la capacité de P53 à lier l'ADN. Dans le cancer du
sein, l'inhibition de HDAC2 diminue l'expression des récepteurs
hormonaux et potentialise l'effet apoptotique du tamoxifène
[43].
Inhibiteurs en cours de développement
Comme évoqué précédemment, les HDACi entraînent in vitro une
modification de l'expression de 2 à 10 % des gènes [11].
Le traitement de cellules cancéreuses entraîne de façon
générale un arrêt du cycle cellulaire en G1 ou à la transition
G2/M, notamment via une augmentation de l'expression de p16, p21 ou
p27 (inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines) et via
l'acétylation de pRb et E2F. L'apoptose est alors favorisée du fait
d'une dysrégulation de l'expression de multiples protéines
impliquées dans les voies intrinsèques et extrinsèques.
L'exposition à un HDACi entraîne indirectement à l'opposée une
diminution de l'expression d'autres gènes dont la sous-unité
catalytique de la télomérase (hTERT), la thymidilate synthétase ou
de certaines DNMT, soulignant les interactions entre les différents
mécanismes de régulation épigénétique. Enfin, les HDACi favorisent
la différenciation (modèles leucémiques et cancers du sein) et
interfèrent sur l'angiogenèse : l'acétylation de hypoxia inducible
factor-1 (HIF-1α) facilite son interaction avec pVHL et sa
dégradation [44]. Point capital pour la thérapeutique, les HDACi
entraînent une toxicité sélective sur les cellules tumorales
comparativement aux cellules saines et aux cellules
hématopoïétiques [14, 45].
Les premières molécules développées inhibent toutes les HDAC,
elles sont dites pan-HDACi : TSA, SAHA (vorinostat), LAQ-824,
LBH-589. L'acide valproïque (VPA) est sélectif de la classe I.
MS-275 et depsipeptide sont sélectifs de quelques HDAC de classe I.
Tubacin est un inhibiteur spécifique de HDAC6.
Le développement d'autres HDACi spécifiques d'une seule
isoforme représente un enjeu actuel du développement de cette
classe thérapeutique. Les principales molécules en cours
d'investigation sont présentées dans le tableau
2.
Les agents HDACi diffèrent entre eux en termes de sélectivité
des cibles histones et non histones et de capacité à exercer la
déacétylation des résidus lysine. Enfin, on observera que leurs
propriétés pharmacocinétiques permettent, selon les cas, différents
modes d'administration.
Il n'y a pas de résistance croisée connue entre toutes les
classes de HDACi, et les mécanismes de résistance à une classe
d'HDACi pourraient en théorie être vaincus par l'utilisation d'une
autre classe d'HDACi [46].
Inhibiteurs pan-HDAC (pan-HDACi)
Vorinostat : SAHA
Vorinostat est un HDACi non spécifique, pan-HDACi. Dans une étude
de phase I, le vorinostat administré par voie veineuse entraîne
principalement des toxicités hématologiques (leucopénie et
thrombopénie) avec des schémas d'injection quotidienne sur trois à
cinq jours toutes les trois semaines. L'activité biologique a été
confirmée par l'observation d'une accumulation d'histones acétylées
sur les biopsies tumorales, et des réponses ont été observées chez
des patients atteints de lymphome et de cancer de la vessie [47].
Le vorinostat a été évalué en administration orale, montrant
également une activité biologique, des réponses cliniques, une
tolérance acceptable avec toutefois des effets secondaires
digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie) et une
asthénie plus marqués [48]. Deux autres études ont confirmé
l'activité de la molécule dans les lymphomes cutanés avec un taux
de réponse de 31 % dans une phase II [49] portant sur 33 patients
et de 31 % dans une phase IIB [50] portant sur 74 patients. Au vu
de ces résultats cette molécule a obtenu, en octobre 2006,
l'autorisation de la U.S. Food and Drug Administration pour le
traitement des lymphomes T cutanés réfractaires.
Le vorinostat a été évalué dans une phase I de 44 patients, dont
31 leucémies aiguës myéloïdes [51]. La dose maximum tolérée
était de 250 mg trois fois par jour pendant 15 jours
suivie d'une semaine de pause. Sept réponses ont été observées,
toutes au sein des LAM, dont deux réponses complètes et deux
réponses complètes avec récupération hématologique incomplète.
Dans une autre étude de phase II, le vorinostat donné en
monothérapie, sur 37 patients inclus atteints de lymphome
folliculaire, de la zone marginale ou du manteau, cinq ont eu une
réponse complète et cinq autres une réponse partielle [52].
Concernant les tumeurs solides, parmi les nombreux essais de
phase II, le profil de tolérance est acceptable, mais aucun n'a pu
mettre en évidence une réponse tumorale chez des patients atteints
de tumeurs solides : cancer pulmonaire non à petites cellules [53,
54], carcinome thyroïdien [55], glioblastome [56], cancer du sein
[54, 57], cancers colorectal [54], ORL [58], ovarien [59],
prostatique [60]. Cependant, des signes d'activité antitumorale ont
été mis en avant dans l'étude portant sur le glioblastome.
L'objectif principal a été atteint puisque neuf des 52 premiers
patients n'avaient pas progressé à six mois. Avec 66 patients, la
médiane de la survie globale était de 5,7 mois [56].
Tableau 2 Molécules en cours de développement.
|
Classe
|
Molécule
|
Sélectivité
|
Voie d'administration
|
Phase de développement
|
|
|
Acide hydroxamique
|
Vorinostat (Zolinza®), suberoylanilide hydroxamic acid
(SAHA)
|
I, II, IV
|
PO et IV
|
Approuvé par la FDA
|
LTC, LAM, LNH folliculaire, glioblastome
|
|
Belinostat (PXD101)
|
I, II, IV
|
PO et IV
|
II
|
LNH du manteau, thymome
|
|
Panobinostat (LBH589)
|
I, II, IV
|
PO
|
II, III
|
LTC, Hodgkin, myélome
|
|
Benzamide
|
Entinostat (MS-275)
|
I (HDAC1, 2, 3)
|
PO
|
II
|
Hodgkin
|
|
Mocetinostat (MGCD0103)
|
I et IV
|
PO
|
II
|
Hodgkin, LNH B diffus et folliculaire
|
|
Cyclic tetrapeptide
|
Depsipeptide (romidepsin, FK 228)
|
I (HDAC1, 2)
|
IV
|
II
|
LTC, cancer de prostate et de la thyroïde
|
|
Short-chain fatty acid
|
Phénylbutyrate
|
I, IIa
|
IV
|
I
|
Astrocytome anaplasique, glioblastome
|
|
Acide valproïque
|
I, IIa
|
PO
|
II (dans cette indication)
|
LAM
|
Belinostat (PXD-101)
Belinostat est un pan-HDACi dérivé de l'acide hydroxamique,
administré par perfusion de 30 minutes de j1 à j5 d'un cycle
de 21 jours. Deux études de phase I ont été menées chez des
patients atteints de tumeurs solides et hématologiques avancées.
La DMT a été atteinte à 1 000 mg/m2 après
avoir observé les DLT suivantes : diarrhée, vomissements, fatigue,
fibrillation auriculaire [61, 62]. On rappelle que la
cardiotoxicité des HDACi est un effet de classe, et survient
préférentiellement lorsque le produit est administré sur des
jours consécutifs.
Belinostat est également administrable par voie orale de j1 à
j15 d'un cycle de 21 jours, à la dose de 750 mg/j dans
les tumeurs solides et jusqu'à 1 250 mg/j dans les
lymphomes [63, 64]. Les réponses observées dans
les lymphomes du manteau sont encourageantes.
En étude de phase II, des réponses partielles ont été observées
chez 2/22 patients atteints de thymomes et de carcinomes thymiques
[65].
Panobinostat (LBH589)
Le panobinostat est un inhibiteur des classes I, II et IV, dix fois
plus puissant in vitro que le vorinostat. Panobinostat et ses
métabolites sont éliminés de manière équivalente par voie urinaire
et hépatique, ce qui rend peu probable son interaction avec les
autres substances. Lors du premier essai de phase I, le
panobinostat administré par voie veineuse de j1 à j7 tous les
21 jours a montré une toxicité cardiaque limitante
(allongement de l'espace QTc de grade 3 chez trois patients)
conduisant à interrompre l'étude [66]. Cet effet secondaire
cardiaque semble plus fréquent lorsque l'administration veineuse
est répétée sur des jours consécutifs [67]. Les schémas
d'administration alternatifs, développés par la suite en phase I
(i.v. à j1, j8, j15 reprise à j28 et PO à j1, j3, j5 reprise à j8),
ont montré une toxicité cardiaque moindre (allongement du QTc de
grade ≥ 2 de 6,3 %) autorisant à poursuivre les études
cliniques [67]. Par voie veineuse, la MTD a été établie à
20 mg/m2 à j1, j8, j15, j28 avec les DLT suivantes
: fatigue, hyperglycémie et thrombopénie [68]. Par voie orale, avec
trois prises par semaine (lundi, mercredi, vendredi), la MTD a été
établie à 20 mg avec les DLT suivantes : diarrhée,
thrombopénie et fatigue [69].
Parmi les phases I et II, le panobinostat a montré une activité
en monothérapie dans les CTCL (15 réponses/66 patients dont deux
RC) [70], les maladies de Hodgkin (38 % de réponses objectives au
scanner et 58 % de réponses métaboliques au pet-FDG) [71], les
myélomes (une réponse et trois stabilisations sur 38patients)
[72].
L'activité antitumorale observée dans les cancers solides est à
ce jour décevante [73]. Une réponse partielle d'un cancer de la
prostate hormonoréfractaire a été rapportée en étude de phase I
[68]. Le développement de cette substance dans les cancers
solides s'oriente vers des approches combinatoires : association
avec docétaxel + prednisone dans la prostate ou avec le
trastuzumab dans les cancers du sein surexprimant HER2 (tableau 3).
L'activité antitumorale se révèle être dose-dépendante.
Les résultats d'une large étude de phase I/II sur les
leucémies aiguës indiquent que des doses orales supérieures à
40 mg sont nécessaires pour induire une réponse tumorale (0 vs
19 % de réponses avec des doses respectivement inférieures ou
supérieures à 40 mg) [74]. L'étude pharmacocinétique du
produit administré par voie orale montre que la variation
interindividuelle est importante (60 %), et que seule la dose
prescrite, et non l'AUC, est associée à l'efficacité antitumorale
et à la toxicité [75]. Afin d'améliorer les résultats, des essais
sont en cours avec des doses orales de panobinostat allant de 40
jusqu'à 60 mg trois fois par semaine.
Tableau 3 Approches combinatoires.
|
Associations
|
Phase de développement
|
Localisation
|
Résultats
|
Références
|
|
Gemcitabine + MGCD0103
|
I/II
|
Tumeurs solides
|
2 RP/5 cancers du pancréas
|
[96]
|
|
Gemcitabine + depsipeptide
|
I
|
Tumeurs solides
|
1 réponse mineure (29 %) et 12 stabilisations (5 pancréas, 4 seins,
1 LNH, 1 ovaire, 1 ampoule de Vater)
|
[135]
|
|
5-FU + belinostat
|
I
|
Tumeurs solides
|
26 % de stabilisations répression de la thymidylate-synthase sur
les biopsies
|
[97]
|
|
Épirubicine + acide valproïque
|
I
|
Tumeurs solides
|
9 RP/41 (22 %)
|
[98]
|
|
FEC100 + acide valproïque
|
I/II
|
Cancers du sein métastatiques
|
9 RP/14 (64 %) dont une patiente prétraitée par anthracyclines
|
[98]
|
|
Docétaxel + prednisone + panobinostat
|
Ib
|
Cancer de la prostate hormonoréfractaires
|
10, 7 et 1 patients ont eu une décroissance du PSA > 30, 50
et 99 % respectivement
|
[100]
|
|
Carboplatine + paclitaxel + belinostat
|
I/II
|
Tumeurs solides
|
0 DLT, 2 RP/23 (cancers rectal et pancréatique)
|
[136]
|
|
Carboplatine + paclitaxel + belinostat
|
II
|
Tumeurs épithéliales de l'ovaire
|
1 RC et 10 RP/35 (31 %)
|
[137]
|
|
Carboplatine + paclitaxel + vorinostat
|
I
|
Tumeurs solides
|
11 RP/25 (10 CBPNC, 1 cancer ORL)
|
[102]
|
|
Carboplatine + paclitaxel + vorinostat
|
II/III
|
CBPNC
|
Bras témoins vs vorinostat : médiane de SG (14,0 vs
11,0 mois ; HR : 1,78 ; IC 95 % : [1,11-2,84] ; p = 0,99),
médiane de SSP (5,5 vs 4,3 mois ; HR : 1,18 ; IC 95 % :
[0,86-1,63] ; p = 0,86), taux de réponse (29,3 % vs 22,4 % ; p =
0,899)
|
[104]
|
|
Tamoxifène + vorinostat
|
II
|
Cancer du sein RE+ en progression après au moins une
antiaromatase
|
6 RP/29 (21 %) et 3 SD > 6 mois (10 %)
|
[111]
|
|
Trastuzumab + panobinostat
|
I
|
Cancer du sein HER2+
|
2 réponses mineures (29 %)/13 patientes
|
[115]
|
|
Bévacizumab + vorinostat
|
I/II
|
Cancer du rein à cellules claires
|
3 SD/7
|
[116]
|
|
Erlotinib + vorinostat
|
I
|
CBPNC porteurs de mutations de EGFR
|
7 SD/10 avec une médiane de 6 cycles
|
[112]
|
|
Erlotinib + entinostat
|
I
|
CBPNC
|
1 RP et 1 SD de 8/9 mois
|
[113]
|
|
Bortézomib + vorinostat
|
I
|
Myélomes multiples
|
34 patients : 9 RP, 7 RM, 18 SD 13 patients prétraités par
bortézomib : 5 PR, 1 RM et 7 SD
|
[119]
|
|
Bortézomib + panobinostat
|
I
|
Myélomes multiples
|
1 RC, 3 très bonnes RP, 5 RP/18
|
[138]
|
|
Bortézomib + romidepsin
|
I
|
Myélomes multiples
|
3 RC, 3 très bonnes RP, 6 RP, 5 RM/22
|
[139]
|
|
Lénalidomide + dexaméthasone + panobinostat
|
I
|
Myélomes multiples
|
2 CR, 5 très bonnes RP, 4 RP, 1 réponse mineure/20
|
[140]
|
|
5-azacytidine + entinostat
|
II
|
CBNPC
|
1 RP, 1SD/22
|
[129]
|
|
5-azacytidine + vorinostat
|
I
|
LAM/MDS
|
5 CR, 1 RCi, 3 R hématologiques/20
|
[141]
|
|
5-azacytidine + MGCD0103
|
I
|
LAM/MDS
|
3 RC, 3 RCi, 1 RP/24
|
[142]
|
|
5-azacytidine + MS-275
|
I
|
LAM/MDS
|
2 RC, 4 RP, 6 R hématologiques/31
|
[143]
|
|
Décitabine + acide valproïque
|
I
|
LAM
|
11 RC, 4 RCi, 3 RP/21
|
[128]
|
|
Décitabine + acide valproïque
|
I/II
|
LAM/MDS
|
10 RC, 2RCi /54
|
[144]
|
4SC-201
La phase I de ce composé pan-HDACi a montré une efficacité
biologique dose-dépendante et une très bonne tolérance clinique.
La DMT n'a pas été atteinte, une seule DLT est survenue
(vomissements) au palier le plus élevé (800 mg). Son activité
antitumorale est encourageante puisqu'un patient atteint de thymome
et un second de liposarcome ont obtenu un bénéfice du traitement
pendant neuf mois et un an respectivement [76].
Inhibiteurs spécifiques
Romidepsin (depsipeptide)
Romidepsin/depsipeptide est une prodrogue réduite par le glutathion
en forme active lors de son entrée dans le cytoplasme [77]. C'est
un HDACi spécifique de classe I isolé à partir de
Chromobacterium violaceum. Il est administré par voie
veineuse en perfusion de quatre heures à la dose de
17,8 mg/m2 de j1 à j5 tous les 21 jours [78]
ou de 13,3 mg/m2 ou bien à j1, j8, j15 tous les
mois [79]. Sa toxicité est essentiellement : fatigue, nausée,
vomissement, thrombopénie et neutropénie. Le schéma
d'administration hebdomadaire semble être moins bien toléré sur le
plan de l'état général. La toxicité cardiaque rencontrée lors
des essais précliniques a retenu une grande attention de la part
des investigateurs. Elle se manifeste chez l'homme par des
modifications fréquentes, asymptomatiques et transitoires du
segment ST (aplatissement de l'onde T, sous décalage du segment
ST), parfois par un allongement du QTc [80], d'exceptionnelles
arythmies ventriculaires et supraventriculaires ont été rapportées.
La survenue d'un décès brutal dans une étude de phase II sur
des tumeurs neuroendocrines [81] a déclenché une alerte concernant
la sécurité d'utilisation du produit. Une revue précise de tous les
cas de décès brutaux rapportés (six parmi les plus de 500 patients
traités) conclut que la cardiotoxicité du produit n'est pas
imputable dans la survenue de ces événements [82]. Par ailleurs,
aucune élévation des enzymes cardiaques ni de modification de la
valeur de la FEVG n'ont été observées.
La romidepsine a montré une activité biologique dans le cadre du
traitement des cancers de la prostate hormonorésistants avec 2/35
(6 %) réponses partielles prolongées (> 6 mois)
accompagnées de réponse biologique sur le PSA supérieur à 50 %
[83]. Dans le cancer du rein, une phase II rapporte deux réponses
objectives sur 25 patients (8 %) dont une réponse complète [84].
Aucune réponse sur des cancers du côlon avancés, 14 des 25 patients
ont expérimenté une toxicité de grade 3, principalement asthénie et
anorexie [85].
Deux études de phase II, dont une portant sur 71 patients
atteints de lymphomes T cutanés et périphériques, ont confirmé
l'activité du produit dans cette pathologie, avec un taux de
réponses objectives de 34 %, dont 6 % de réponses complètes
[86-88]. Des réponses sont également rapportées chez des
patients atteints de LAM [89] et de LLC [90].
Testé en phase II sur des cancers de la thyroïde réfractaires à
l'iodothérapie [91], aucune réponse n'a été observée, mais dix
stabilités sur 20 patients et une mort subite. Néanmoins, la
restauration de la capture de l'iode radioactif a été documentée
chez deux patients laissant entrevoir l'existence d'une activité
biologique.
Mocetinostat (MGCD013)
Il s'agit d'un HDACi spécifique de classes I et IV administré par
voie orale. Son efficacité est dose-dépendante [92]. Son activité a
été rapportée en étude de phase II dans la maladie de Hodgkin
récidivante ou réfractaire. Trente-trois patients ont reçu
110 mg trois fois par semaine, deux réponses complètes et six
réponses partielles ont été observées parmi les 21 patients
évaluables, soit un taux de réponse globale de 38 %. Dix patients
ont reçu la dose de 85 mg trois fois par semaine, avec une
meilleure tolérance et une efficacité équivalente [93].
Les lymphomes B diffus à grandes cellules, les lymphomes
folliculaires ont également montré une sensibilité à cette
molécule.
Entinostat (MS-275)
Entinostat (MS-275) est un dérivé de synthèse du benzamide avec une
activité ciblée principalement sur les HDAC de classe I. Il a
été développé en étude de phase I chez des patients atteints de
leucémie aiguë avec une bonne tolérance mais sans efficacité.
Approches combinatoires
Associations avec des cytotoxiques
Sur différents modèles précliniques, il existe une synergie entre
les HDACi et des cytotoxiques conventionnels tels que : les
inhibiteurs de topo-isomérase II, les taxanes ou la mitomycine.
Le rationnel sous-jacent est que l'HDACi pourrait permettre un
meilleur accès de l'agent cytotoxique à sa cible (ADN ou protéines
liées à l'ADN) en induisant une relaxation de la chromatine. Dans
cette hypothèse, la séquence d'administration des agents sera
essentielle et de fait, sur cultures cellulaires ou sur
xénogreffes, une synergie antitumorale est observée lorsque
l'exposition à un HDACi (VPA) précède celle à un inhibiteur de
topo-isomérase II, mais disparaît quand une administration inverse
ou concomitante est réalisée [94].
Gemcitabine
MGCD0103 a été administré en escalade de dose jusqu'à la DMT de
90 mg trois fois par semaine en association avec la
gemcitabine à 1 000 mg/m2 hebdomadaire trois
semaines sur quatre [95]. Des résultats encourageants ont été
rapportés : deux réponses partielles sur cinq patients atteints de
cancer pancréatique [96]. Les DLT ont été observées au palier
de 110 mg : asthénie, vomissements, anémie et thrombopénie.
L'association vorinostat-gemcitabine-cisplatine a également été
bien tolérée en étude de phase I.
5-FU
La combinaison de 5-FU et du belinostat a été jugée tolérable dans
les cancers digestifs en phase I [97]. Les résultats sont
encourageants avec l'obtention de 26 % de stabilisations prolongées
chez des patients lourdement prétraités. La synergie sur
l'inhibition de la thymidylate-synthase a été observée sur les
biopsies tumorales après traitement.
Épirubicine
Les études précliniques ont montré que la synergie d'action entre
VPA et épirubicine ne s'observe que lorsque l'HDACi est administré
avant l'anthracycline. La décondensation de la chromatine
induite par VPA permet l'accès à l'ADN de l'anthracycline qui
recrute la topo-isomérase IIβ et engendre des cassures doubles
brins et la mort cellulaire. Une étude de phase I a mis en
application cette séquence d'administration : VPA de j1 à j3 suivi
d'une injection d'épirubicine à j3, quatre heures après la dernière
dose [98]. Les résultats de la phase I sont encourageants (22
% de réponses partielles), notamment dans les cancers du sein et
les mélanomes. Une extension de la cohorte avec des patientes ayant
des cancers du sein métastatiques montre neuf réponses partielles
sur 14 (64 %) dont une patiente était prétraitée par
anthracyclines. Des essais de phase II sont en cours dans le
mélanome et le cancer du sein, avec l'objectif de sélectionner les
répondeurs par la surexpression de HDAC2 dans la tumeur.
Doxorubicine
Une étude de phase I vorinostat-doxorubicine a été conduite pour
des tumeurs solides de stades avancés [99]. La dose maximale
tolérable est vorinostat 800 mg/j à j1-j3 associé à
20 mg/m2 de doxorubicine à j3. Les toxicités
de grade 3/4 rapportées sont : neutropénie (27 %), thrombopénie (10
%), nausées/vomissements (7 %), fatigue (3 %), embolie pulmonaire
(13 %). Deux réponses partielles (prostate et sein) ont été
décrites ainsi que cinq stabilisations, dont deux mélanomes.
Docétaxel
L'association panobinostat-docétaxel-prednisone est bien tolérée,
l'escalade de dose jusqu'à 20 mg/m2 à j1, j8 seules
deux DLT ont été rencontrées, une neutropénie et une bradycardie
[100]. Les toxicités de grades 3-4 observées sont :
neutropénies (n = 18), neutropénies fébriles
(n = 7), syncopes (n = 2), thromboses veineuses
(n = 2), fatigue (n = 1). Les réponses
observées dans les tumeurs de la prostate hormonoréfractaires
laissent entrevoir la poursuite des études en phase II dans cette
indication.
Paclitaxel
Les études in vitro montrent que l'addition du vorinostat au
paclitaxel a un effet synergique sur l'inhibition de la croissance
cellulaire et entraîne une réduction tumorale des xénogreffes 50 %
supérieure à ce qui est obtenu avec chaque molécule utilisée
séparément [101]. L'effet antitumoral du paclitaxel est en partie
lié au blocage de la dépolymérisation des microtubules.
Le vorinostat stabilise les microtubules via l'acétylation de
l'alphatubuline. L'association des deux molécules engendre une
stabilisation accrue des microtubules. Les résultats de
l'étude de phase I portant sur l'association de carboplatine
(AUC6), de paclitaxel (200 mg/m2) et de vorinostat
(400 mg/j à j1-j14 ou 300 mg × 2/j à j1-j7) ont
été encourageants avec l'obtention de 11 réponses partielles (dix
cas de cancers bronchiques non à petites cellules [CBNPC], un cas
de cancer des voies aérodigestives supérieures) chez 25 patients,
ce qui représentait 53 % de réponses dans la sous-population des
CBNPC [102]. Ces bons résultats étaient obtenus au prix d'une
toxicité hématologique accrue (50 % de neutropénie de grade 4).
Les études in vitro confirment la synergie d'action entre ces
trois molécules, le vorinostat augmentant de manière irréversible
les lésions de l'ADN induites par le carboplatine, et de manière
réversible la stabilisation des microtubules du paclitaxel [103].
La même équipe a ensuite initié une étude de phase II/III
randomisant le doublet carboplatine (AUC6)–paclitaxel
(200 mg/m2) associé au vorinostat (400 mg/j de
j1-j14) ou placebo chez 253 patients atteints de CBPNC [104]. Les
résultats sont en faveur du bras vorinostat sur l'objectif
principal avec un taux de réponse à 34 contre 12,5 % dans le
bras témoin (p = 0,02) [105].
Cisplatine
Les HDACi favorisent les lésions de l'ADN et l'apoptose induites
par le cisplatine [106], et sont protecteurs de sa toxicité rénale
[107]. Voilà deux rationnels forts pour s'intéresser à cette
combinaison. Deux études de phase I ont montré la faisabilité d'une
association de cisplatine, de pemetrexed et de vorinostat d'une
part, et de cisplatine, de gemcitabine et de vorinostat d'autre
part [108, 109]. Les toxicités limitant la dose furent :
neutropénie fébrile et élévation de la créatinine pour la première
association, déshydratation et asthénie pour la seconde.
Association avec l'hormonothérapie
Bien que les mécanismes moléculaires sous-jacents ne soient pas
encore parfaitement établis, on observe sur les cellules tumorales
mammaires ER+ traitées par HDACi une baisse de l'expression du
récepteur ERα et des gènes régulés par celui-ci. Cet effet pourrait
être lié à l'acétylation de la molécule chaperonne HSP90 qui
devenant inactive, expose ERα à l'ubiquitination et à sa
dégradation dans le protéasome. Par ailleurs, les cellules RE–
traitées par un HDACi et un inhibiteur de la DNMT
(5-aza-2’-deoxycytidine) réexpriment ERα et deviennent sensibles
aux traitements hormonaux. De nombreuses observations in vitro
confirment que les HDACi potentialisent l'effet du tamoxifène sur
les cellules RE+ et reversent la résistance hormonale sur les
cellules RE– ou résistantes au tamoxifène [110].
L'application pratique de ce rationnel a été évaluée en clinique
par une étude de phase II chez 29 patientes atteintes d'un cancer
du sein RE+ ayant progressé après au moins une ligne
d'hormonothérapie. Le traitement par vorinostat 400 mg/j
trois semaines sur quatre en association avec 20 mg/j de
tamoxifène. Six (21 %) patientes ont eu une réponse partielle et
trois (10 %) ont eu une stabilisation supérieure à six mois [111],
tandis que 28 patientes avaient progressé après une antiaromatase
et 16 après deux lignes (18 patientes avaient reçu du tamoxifène en
adjuvant).
Association avec des thérapies moléculaires
ciblées
Erlotinib
Le vorinostat et l'entinostat ont été testés en combinaison avec
l'erlotinib chez des patients atteints de CBNPC porteur d'une
mutation de EGFR, ayant progressé sous erlotinib seul [112, 113].
Ces associations ont été très bien tolérées. Les doses
maximales tolérées sont atteintes à 150 mg/j d'erlotinib et de
400 mg/j de vorinostat de j1-j7 et de j15-j21 pour un cycle de
28 jours. Les toxicités rencontrées ont été : anémie (78
%), atteinte cutanée (67 %), diarrhée (67 %), xérostomie (56 %),
élévation des tests hépatiques asymptomatiques (56 %), et asthénie
(56 %). La meilleure réponse observée est une stabilisation
prolongée chez sept patients sur dix, avec une médiane de durée de
traitement à six cycles. Pour l'entinostat, la dose recommandée en
phase II est de 10 mg hebdomadaires. Cette efficacité est
prometteuse, et les deux molécules seront prochainement évaluées en
étude de phase II.
Trastuzumab
Le développement des résistances aux thérapeutiques ciblées sur
HER2 dans le cancer du sein est une problématique majeure
actuellement. On sait que les cellules tumorales peuvent maintenir
des signaux de survie en activant les voies PI3K/AKT par une perte
de PTEN ou la voie des MAPK par perte de p27. Les HDACi
augmentent le taux de p21 et de p27, favorisant ainsi l'apoptose.
Les HDACi favorisent également l'acétylation de la molécule
chaperonne HSP90 qui devient inactive, ce qui aboutit à la
dégradation des protéines p53 mutées, AKT, c-Raf et HER2.
Il existe une synergie d'action sur les lignées cellulaires
HER2 entre vorinostat et trastuzumab [114]. L'association
panobinostat-trastuzumab a été étudiée en phase I chez 16 patientes
atteintes d'un cancer du sein HER2 surexprimé ayant progressé après
six mois de trastuzumab et de taxanes ou d'anthracyclines [115].
Les résultats préliminaires montrent que deux patientes ont eu une
réponse tumorale de 29 % alors qu'aucune toxicité dose-limitante
n'a été rencontrée.
Bévacizumab
Les études précliniques montrent que les HDACi de classe II
inhibent HIF-1α et que leur effet est synergique en association
avec un agent anti-VEGF. L'étude de phase I rapporte que
l'association vorinostat 200 mg deux fois par jour pendant
14 jours et bévacizumab 15 mg/kg de j1-j21 est bien
tolérée, avec une seule toxicité limitante (thrombopénie de grade
4) [116]. Une étude de phase II est en cours.
Bortézomib
Le vorinostat a montré un effet antiprolifératif et proapoptotique
seul ou en association au bortézomib dans les modèles précliniques
de myélomes multiples. Lorsque le protéasome est inhibé, les
protéines défectives sont transportées le long des microtubules
vers l'aggrésome, puis dégradées, protégeant la cellule du stress.
HDAC6 participe au transport des protéines et à la formation de
l'aggrésome. L'inhibition de HDAC6 dans des cellules traitées par
bortézomib fait disparaître les aggrésomes et induit leur apoptose
[117]. Cette synergie d'action du bortézomib avec le vorinostat a
été démontrée très tôt sur les cellules myélomateuses, [118] et les
résultats cliniques dans cette pathologie sont très encourageants.
Deux essais de phase I ont montré des taux de réponse élevés (26
%), y compris chez les patients prétraités ou réfractaires au
bortézomib [119, 120]. La toxicité est acceptable,
principalement hématologique (thrombopénie, neutropénie et anémie),
asthénie et diarrhée. L'association bortézomib-vorinostat est
également à l'essai dans les tumeurs solides. On peut également
citer l'association romidepsin-bortézomib actuellement en étude de
phase II dans le myélome [121].
Inhibiteurs de HSP90
L'acétylation d'HSP90 par les HDACi entraîne une perte de sa
fonction chaperonne et favorise la dégradation de ses protéines
clientes comme cKit muté, Bcr-abl, ErbB2.
Le 17-allylamino-diméthoxy geldanamycine (17-AAG) a montré son
efficacité dans le myélome, les GIST, les cancers du sein HER2+.
De nombreuses études précliniques confirment qu'il existe une
synergie entre les inhibiteurs de HSP90 (17-AAG) et les HDACi, mais
aucune donnée clinique n'a encore été publiée [122].
TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing
ligand)
Les HDACi augmentent l'expression ou l'activité des récepteurs de
mort qui transmettent les signaux d'apoptose (Fas, TRAIL
récepteurs), leurs ligands (Fas ligand, TRAIL) et les caspases
(caspase-8 et -3) [123]. Ils répriment l'expression des
protéines antiapoptotiques comme c-FLIP et sensibilisent les
cellules tumorales à l'apoptose médiée par TRAIL, alors que les
cellules saines ne sont pas sensibilisées. Les résultats
précliniques de l'association vorinostat-anticorps agoniste des
récepteurs de TRAIL montrent des réponses tumorales encourageantes
[124].
ATRA
Son utilisation dans la LAM3 permet de faire lever le blocage de la
différenciation myéloïde en levant la répression exercée complexe
PML-RAR-HDAC sur les gènes de différenciation. Dans les autres
types de LAM, la voie de l'ATRA est inhibée par les HDAC. Une étude
préliminaire montre que VPA induit une différenciation
morphologique des blastes et que l'ATRA permet d'augmenter
l'expression des gènes de différenciation [125].
La combinaison VPA à l'ATRA a été testée chez des malades
atteints de LAM non éligibles à des chimiothérapies intensives.
La principale étude de phase II porte sur 58 patients (22 LAM
de novo, 32LAM secondaires à une myélodysplasie), fait état de 5 %
de réponse pour les LAM et de 16 % pour les MDS [126].
Ces résultats décevants ont conduit à associer 5-azacytidine,
VPA et ATRA obtenant alors avec un suivi de 21 mois, une
survie médiane sans progression de 26 mois (survie médiane non
atteinte), au prix d'une neurotoxicité accrue [127].
Azacytidine/décitabine
La combinaison des deux approches de thérapies moléculaires ciblant
la régulation épigénétique est une autre piste à explorer. Ainsi,
la combinaison de VPA avec l'azacytidine présente un profil de
tolérance satisfaisant associé à des taux de réponse
encourageants dans les LAM et les syndromes myélodysplasiques.
La combinaison VPA-décitabine se heurte toutefois à une
toxicité importante avec des encéphalopathies dès les faibles doses
de VPA, sans qu'il soit en outre possible d'affirmer un bénéfice de
la bithérapie sur un traitement par décitabine seule [128]. Pour
cette raison, VPA est délaissé au profit des HDACi de développement
plus récent. L'association entinostat et 5-azacytidine a été testée
en phase I chez des patients atteints de CBPNC. Une réponse
complète et deux stabilisations ont été observées sur 22 patients.
La tolérance est acceptable avec cette association [129].
Enjeu des biomarqueurs
La plupart des essais cliniques de développement des thérapies
moléculaires ciblées comprennent maintenant un versant biologique,
et les études évaluant les HDACi ne dérogent pas à l'objectif de
mise en évidence de biomarqueurs permettant de sélectionner les
types de tumeurs et les patients qui pourraient tirer profit de
cette nouvelle classe d'agent thérapeutique.
Immunohistochimie
L'étude par immunohistochimie de l'expression des HDAC dans les
tissus tumoraux permet de déterminer le pronostic de certaines
tumeurs : HDAC2 avec les lymphomes T cutanés agressifs, HDAC1, 2, 3
dans les cancers colorectaux indifférenciés. Que ces tumeurs soient
un sous-groupe plus sensible aux HDACi n'a pas encore été démontré,
bien qu'une étude montre que la sensibilité au belinostat est
fortement liée à la présence d'une expression d'HDAC1 [130].
Des études cliniques permettant de répondre à cette question
restent nécessaires. Une étude rétrospective réalisée sur des
biopsies cutanées de CTCL avant traitement montre ainsi que la
surexpression nucléaire en immunohistochimie de STAT1 et de
phospho-STAT3 dans les cellules tumorales est corrélée à une
absence de réponse au vorinostat, et permettrait de sélectionner un
sous-groupe de patients très sensibles [131].
Biologie moléculaire
L'étude des gènes dont l'expression est modifiée avant et après
traitement par HDACi a été réalisée grâce aux ARN microarrays sur
du tissu cutané [132]. L'expression de 23 gènes impliqués dans
l'angiogenèse, la régulation immunitaire et l'apoptose est diminuée
par le panobinostat chez des patients atteints de CTCL. Cette étude
permet d'améliorer les connaissances sur les voies de signalisation
impliquées dans l'effet antitumoral des HDACi, avec l'espoir de
développer à terme une signature génétique prédictive de la réponse
au traitement. L'esquisse d'une telle signature moléculaire
prédictive de réponse a pu être rapportée in vitro. Le gène
HR23B code pour une protéine cargo transportant les protéines
ubiquitinylées vers le protéasome. Le niveau d'expression de
ce gène détermine la sensibilité d'une cellule tumorale aux HDACi
[133]. On peut d'ailleurs noter que les lymphomes T cutanés
sensibles aux HDACi ont un haut niveau d'expression de HR23B. Une
autre équipe rapporte sur des cellules de CBNPC une signature
moléculaire basée sur l'expression de neuf gènes prédisant avec une
valeur de 100 % à la réponse au vorinostat [134].
Niveau d'acétylation
L'accumulation intracellulaire des histones acétylées se produit
dans les cellules tumorales et les tissus sains. La mesure du
niveau d'acétylation des histones H3 et H4 dans les cellules
sanguines mononucléées est la méthode la plus utilisée dans les
études de pharmacodynamique. Le niveau d'acétylation augmente
rapidement après exposition aux HDACi, mais atteint un plateau à
des doses inférieures aux doses maximales tolérées qui se montrent
pourtant plus efficaces. Il s'agit d'une méthode de
substitution plus accessible que le tissu tumoral, mais elle ne
permet pas de prédire l'efficacité antitumorale. De la
même manière, l'augmentation de l'expression de p21 dans les
cellules sanguines mononucléées est un marqueur de substitution de
l'inhibition des HDAC au sein des cellules tumorales et évolue de
manière dose-dépendante [90]. Une méthode de mesure de l'activité
enzymatique HDAC globale a été développée en utilisant
un substrat fluorescent. Elle apparaît être plus sensible
que l'étude de l'acétylation des histones par
Westernblot [92].
IL-6
Le taux sérique d'IL-6 dosé chez les patients traités par
belinostat est en moyenne 2,7 fois supérieur au taux avant
traitement [61]. Plus qu'un facteur prédictif d'efficacité, l'IL-6
semblerait lié à la toxicité, son taux étant plus élevé chez les
patients expérimentant une fatigue et/ou une fibrillation
auriculaire.
Conclusion
L'utilisation des HDACi permet de modifier l'expression des gènes
dans une cellule soit en modifiant la conformation de la chromatine
via l'acétylation des histones, soit en favorisant directement
l'acétylation des protéines cibles non histones. Cette nouvelle
classe thérapeutique a démontré son efficacité en hématologie, en
monothérapie dans les lymphomes T cutanés ; en association avec les
traitements de référence dans les lymphomes, les LAM et les
myélomes, avec un profil de tolérance favorable.
Les résultats obtenus dans les tumeurs solides sont encore
immatures et parfois contradictoires. Il paraît néanmoins
essentiel pour le développement futur de cette classe thérapeutique
de répondre à certaines questions : quels sont les marqueurs
prédictifs de la réponse à de tels agents, les inhibiteurs
sélectifs de la classe I seront-ils plus efficaces et moins
toxiques que les inhibiteurs non sélectifs, quelles associations
seront les plus synergiques ?
Conflit d'intérêts
aucuns.
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