Prise en charge des ostéosarcomes en 2009

ARTICLE

Auteur(s) : S Piperno-Neumann

Institut Curie, Département d'oncologie médicale, 26, rue d'Ulm, 75005 Paris, France

Article reçu le 24 Decembre 2009, accepté le 12 F�vrier 2010

Introduction

L'incidence annuelle est de quatre nouveaux cas par million d'enfants de moins de 15 ans en France, 60 % des cas sont diagnostiqués entre 10 et 20 ans.

Selon l'âge du patient, la prise en charge a lieu dans un service d'oncologie pédiatrique ou d'oncologie adulte référent en tumeurs osseuses. Il s'agit d'un bon exemple de la réflexion menée autour de la prise en charge des adolescents et des adultes jeunes atteints de cancers :

• – collaboration entre équipes d'oncologie pédiatrique et d'oncologie adulte, favorisant un échange des savoirs, une harmonisation des pratiques et leur participation conjointe à des études prospectives ;
• – nécessité d'un support psychosocial adapté aux patients et leurs familles, dans un contexte d'autonomie émergente et fluctuante du patient ;
• – élaboration d'un modèle de soin adapté à ces adolescents et jeunes adultes.

Les points communs de cette prise en charge sont la multidisciplinarité des décisions thérapeutiques, la stratégie globale (chimiothérapie encadrant la chirurgie) et le problème non résolu du rattrapage des mauvais répondeurs à la chimiothérapie première.

Les principales différences concernent les facteurs de pronostic, le choix des cytotoxiques en fonction des toxicités potentielles, et sans doute des facteurs biologiques inhérents à la tumeur et à l'hôte.

L'âge est un facteur de pronostic indépendant dans les études rétrospectives, dont celle de Longhi et al. [1], avec une survie à cinq ans de 46 % après 40 ans, et 30 % après 60 ans. Le siège axial fréquent, rendant la chirurgie complète plus difficile, le retard au diagnostic (symptomatologie rapportée à une pathologie dégénérative bénigne avant le diagnostic de tumeur osseuse) et les métastases d'emblée sont des facteurs péjoratifs chez l'adulte.

Les toxicités des chimiothérapies sont soumises à une grande variabilité intra- et interpatient ; concernant le méthotrexate haute dose (MTX-HD), son index thérapeutique est étroit, sa toxicité est faiblement corrélée à la surface corporelle du patient ; l'étude pharmacocinétique réalisée à Marseille [2] chez 49 patients d'âge moyen 27 ans a montré que 15 à 20 % des patients avaient une élimination lente du MTX ; les variables modifiant la clairance du MTX-HD étaient la clairance de la créatinine et le taux de transaminases. Alors que l'utilisation du MTX-HD reste la pierre angulaire du traitement en pédiatrie, son indication chez des patients âgés de plus de 25 ans, même à doses réduites, est controversée. Une meilleure connaissance de la biologie de cette tumeur rare, mais aussi des paramètres pharmacocinétiques et pharmacogénétiques des cytotoxiques est indispensable pour optimiser l'utilisation des thérapies selon l'âge des patients.

Diagnostic

Clinique

Spontanée ou révélée par un traumatisme, la douleur est progressivement croissante, rebelle aux antalgiques simples, puis insomniante et souvent associée à une tuméfaction locale et/ou une impotence fonctionnelle. Le bilan radiologique révèle dans la majorité des cas un syndrome tumoral. À un stade très précoce, les signes radiologiques peuvent être trompeurs, voire absents. Une fracture pathologique peut survenir pendant la période préopératoire du traitement, mais est rarement révélatrice.

L'ostéosarcome siège principalement sur la métaphyse des os longs, au niveau de l'extrémité inférieure du fémur ou supérieure du tibia (50 % des cas), mais aussi sur la métaphyse supérieure de l'humérus. Les ostéosarcomes de siège axial ou des os plats sont beaucoup plus rares que les tumeurs d'Ewing de même localisation. Les tumeurs du rachis représentent moins de 3 % de l'ensemble des ostéosarcomes, avec un âge moyen au diagnostic de 38 ans, une atteinte lombosacrée plus fréquente et lytique pure dans 50 % des cas. D'autres localisations sont possibles, parmi lesquelles la voûte ou la base du crâne, la mandibule ou le palais osseux. Les ostéosarcomes multiples ou ostéosarcomatose font partie de ces localisations squelettiques plus rares. Des ostéosarcomes primitifs extrasquelettiques (rein, sein, cœur) ont été décrits [3].

Imagerie

L'imagerie doit établir la présence d'une lésion évolutive à point de départ osseux, son caractère tumoral, définir les hypothèses diagnostiques et guider la biopsie. Radiographies standard, scanner, IRM, scintigraphie osseuse, voire TEP ont leur utilité pour un bilan d'extension local optimal. Ces explorations doivent être réalisées très rapidement avant la biopsie et être d'emblée coordonnées avec le chirurgien orthopédiste.

Biopsie

Le diagnostic histopathologique des tumeurs osseuses est difficile et relève d'un anatomopathologiste référent dans le domaine des tumeurs osseuses. Une étude ancienne indique une discordance de diagnostic majeure dans 60 % des cas entre l'interprétation initiale et celle d'un centre expérimenté [4]. Il faut souligner l'apport possible pour le diagnostic différentiel des techniques de biologie moléculaire, recherchant par exemple un transcrit de fusion résultant d'une translocation spécifique, élément décisif pour le diagnostic de tumeur d'Ewing [5]. Une préservation adéquate, le plus souvent par congélation immédiate, doit donc être prévue au moment de la biopsie.

Le diagnostic est le plus souvent celui d'ostéosarcome conventionnel de haut grade (80 à 90 % des cas), dont les principaux sous-types sont ostéoblastique, fibroblastique et chondroblastique. Plus rarement, il s'agit de formes télangectasiques, à petites cellules rondes ou de surface. L'ostéosarcome central ou parostéal est une forme de bas grade, l'ostéosarcome périosté est une forme chondroblastique de grade intermédiaire.

Bilan d'extension et préthérapeutique

L'extension locorégionale signifie une compression, une infiltration et une destruction directe ostéoclastique des tissus avoisinants. L'extension intraosseuse à distance via les sinusoïdes médullaires est possible, réalisant des localisations satellites sans connexion directe avec le site primitif (skip-métastases), de mauvais pronostic.

L'évaluation précise de l'extension locorégionale et la définition des marges chirurgicales nécessitent une IRM et des clichés standard de l'os atteint.

L'atteinte lymphatique locorégionale est exceptionnelle d'emblée, en l'absence de lymphatiques intraosseux.

La diffusion métastatique se fait par voie sanguine ; le site le plus souvent atteint est le poumon, et un scanner thoracique fait partie du bilan d'extension. L'atteinte osseuse est plus rare et constitue le second site métastatique. Sa recherche justifie une scintigraphie osseuse au technétium 99m.

D'autres examens peuvent contribuer à l'évaluation du pronostic préthérapeutique même s'ils sont moins décisifs. Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique de l'ostéosarcome, néanmoins un taux élevé de LDH ou de phosphatases alcalines est souvent corrélé au volume tumoral et à l'évolutivité tumorale. La place de la TEP reste à préciser ; elle pourrait avoir une utilité dans le bilan d'extension pour qualifier des lésions douteuses, notamment pulmonaires, et participer au suivi des patients sous chimiothérapie première pour un diagnostic précoce de non-réponse au traitement.

Le bilan préthérapeutique comprend également les examens évaluant les grandes fonctions avant chimiothérapie, pendant et à la fin du traitement, afin de réduire le risque de séquelles chez des patients jeunes potentiellement curables : échographie et/ou scintigraphie cardiaque avant anthracyclines, audiogramme avant cisplatine, fonction rénale et hépatique.

L'utilisation de chimiothérapie potentiellement gonadotoxique chez de jeunes patients pose la question de la préservation de la fertilité. Chez les fillettes et les garçons prépubères, ainsi que les jeunes filles et femmes pubères, dans le cadre des chimiothérapies conventionnelles, il n'existe pas de méthode validée. Chez les adolescents pubères et les hommes, une proposition de conservation de sperme doit être discutée avant la mise en route du traitement, en raison du risque d'altération partielle ou totale, transitoire ou définitive de la production des spermatozoïdes. Cette conservation de sperme se fait dans un des 20 centres Cecos (Centres d'études et de conservation des œufs et du sperme humains) par congélation après recueil par masturbation. Même si cette proposition peut symboliser l'avenir pour le médecin, elle soulève néanmoins de nombreux problèmes :

• – annonce du risque d'hypofertilité et de la proposition de conservation de sperme souvent contemporaine de l'annonce de cancer ;
• – délai souvent court pour réaliser la conservation avant la mise en route du traitement ;
• – place des parents dans la décision chez les patients mineurs.

Ces problématiques s'avèrent d'autant plus complexes que l'adolescent est jeune et pas forcément engagé dans une vie affective et sexuelle active ; elles nécessitent une concertation pluridisciplinaire au sein de l'équipe qui entame la prise en charge de ces adolescents.

Chimiothérapie

L'introduction de la chimiothérapie dans les années 1970 et l'amélioration des techniques chirurgicales ont profondément modifié l'histoire naturelle de l'ostéosarcome, avec 60 à 70 % de patients guéris selon les études et une chirurgie conservatrice dans 80 % des cas. Les quatre cytotoxiques majeurs sont : le MTX-HD associé à l'acide folinique, la doxorubicine, le cisplatine et l'ifosfamide [3]. Si la proposition d'une chimiothérapie adjuvante a été émise dans le début des années 1970, la démonstration de son efficacité n'a pu être faite qu'en 1986 [7, 8]. En effet, alors que les comparaisons historiques montraient un avantage en faveur de la chimiothérapie adjuvante par rapport à la chirurgie seule, un premier essai de la Mayo Clinic comparant chirurgie seule à chirurgie puis chimiothérapie montrait une survie sans récidive à 40 % dans les deux bras [9]. C'est finalement l'essai de Link et al. [7], testant chirurgie seule contre chirurgie suivie de chimiothérapie adjuvante, qui a montré le bénéfice apporté par la chimiothérapie en termes de survie sans récidive à six ans (17 contre 66 %).

La chimiothérapie fait aujourd'hui partie intégrante de la prise en charge des ostéosarcomes et est utilisée généralement avant la chirurgie en situation néoadjuvante. Pour permettre la fabrication de prothèse sur mesure adaptée au patient, Rosen et al. avaient proposé dans les années 1970 l'introduction de la chimiothérapie préopératoire pour préparer l'intervention chirurgicale [10]. L'analyse rétrospective des 279 patients traités par les protocoles de Rosen et al. (T4 à T12) montre des taux de survie globale et de survie sans récidive respectivement de 71 et 65 %. La chimiothérapie néoadjuvante a deux objectifs théoriques : la réduction tumorale favorisant la chirurgie conservatrice et le traitement précoce de la dissémination micrométastatique [11]. Même si un traitement préopératoire suivi de chirurgie, puis de chimiothérapie adjuvante constitue aujourd'hui le traitement standard de l'ostéosarcome, ce schéma ne confère pas d'avantage démontré par rapport à une chimiothérapie adjuvant seule en termes de survie globale. Ainsi, l'essai randomisé du Pediatric Oncology Group POG-8651 comparant une chirurgie première à une chimiothérapie première suivie de chirurgie et chimiothérapie chez 106 patients ne montre pas de différence en survie ni en taux de conservation de membre [12].

Le traitement néoadjuvant permet surtout d'évaluer la réponse à la chimiothérapie sur la pièce de résection. La réponse histologique à la chimiothérapie première constitue l'un des facteurs de pronostic les plus importants chez les patients atteints d'ostéosarcome localisé. La taille tumorale initiale, une atteinte articulaire, la localisation axiale et la présence de métastases au diagnostic sont les autres facteurs de pronostic pour la survie. L'évaluation de la réponse histologique permet, par ailleurs, en théorie d'ajuster le traitement postopératoire. Ainsi, dans une analyse chez 1 702 patients traités par le Cooperative Osteosarcoma Study Group allemand, la survie à dix ans atteint 47,2 % chez les patients mauvais répondeurs et 73,4 % chez les bons répondeurs (p < 0,000 1) [13]. La comparaison d'une étude à l'autre est rendue difficile par les critères variables définissant une bonne réponse histologique. Le système initial décrit par Huvos et al. en 1977 [14] classe ainsi les patients qui, sur l'examen d'une tranche tumorale entière, présentent une nécrose tumorale complète ou quelques amas de cellules tumorales reconnaissables considérées comme viables (grades III et IV). D'autres études définissent les patients bons répondeurs comme présentant dans les mêmes conditions plus de 90 % de nécrose tumorale au sein de la pièce opératoire [6, 15].

La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante est indépendante de l'âge ou du sexe, de la localisation ou de la taille tumorale. En cas de bonne réponse (30 à 50 % des cas), une chimiothérapie identique est réalisée en postopératoire ; dans le cas contraire, le traitement est modifié, mais aucune des chimiothérapies de rattrapage ne permet à l'heure actuelle d'obtenir pour les mauvais répondeurs un pronostic équivalent à celui des bons répondeurs, avec des taux de survie à cinq ans de 45 et 70 % respectivement.

Si le taux de bonnes réponses apparaît plus faible dans les formes chondroblastiques, il n'y a pas de différence en survie par rapport aux autres sous-types histologiques [16].

L'intensification de dose de la chimiothérapie préopératoire augmente dans plusieurs études le pourcentage de bons répondeurs sans améliorer la survie de façon significative, posant la question de la place de la réponse histologique comme facteur prédictif clé de la réponse au traitement [17, 33].

La perfusion intra-artérielle de chimiothérapie au contact de la tumeur primitive a été proposée dans le but d'augmenter la concentration et l'index thérapeutique du cytotoxique, afin d'accroître le taux de réponse histologique. L'administration intra-artérielle de cisplatine n'a pas démontré de supériorité de cette technique par rapport à la perfusion intraveineuse classique [26].

Il n'existe pas actuellement de consensus sur une association ni même sur le nombre optimal d'agents cytotoxiques à utiliser en première ligne. La durée du traitement est de 6 à 12 mois, le choix des molécules dépend avant tout de l'âge du patient : le MTX-HD est habituellement utilisé chez l'enfant et l'adolescent, mais sa toxicité chez l'adulte rend très difficile son utilisation après 25 ans, même par des équipes entraînées. De même, l'utilisation de fortes doses d'ifosfamide associé aux trois précédents ne semble pas améliorer les taux de survie, mais entraîne plus de toxicité en particulier rénale [18].

Les modalités d'administration du MTX-HD s'appuient sur des conditions rigoureuses d'hyperhydratation alcaline, de surveillance clinique et biologique et d'administration de folinate de calcium [6]. Les patients doivent être pris en charge par des équipes entraînées dans des centres permettant le dosage quotidien de la méthotrexatémie pendant 72 heures après la perfusion de MTX-HD, et le recours à la réanimation avec hémodialyse et carboxypeptidase-G2 si besoin. La posologie utilisée est de 12 g/m² par cycle dans les protocoles pédiatriques. Certains centres préconisent son administration en ambulatoire selon des recommandations très précises [19]. La toxicité notamment neurologique du MTX-HD chez les patients âgés de plus de 18 ans a été rapportée dans plusieurs études ; son utilisation chez les patients adultes répond aux mêmes modalités pratiques, sans dépasser 8 g/m² par cycle au-delà de 25 ans.

L'intérêt du MTX-HD reste controversé. Ainsi, la première étude randomisée de l'European Osteosarcoma Intergroup chez 198 patients a comparé adriamycine-cisplatine (AP) à l'association séquentielle AP et MTX-HD sans montrer de différence en survie globale, mais un avantage significatif en survie sans récidive à cinq ans pour le bras AP : 57 versus 41 %, corrélé de plus à la réponse histologique [20]. Une autre étude randomisée montre également l'absence de bénéfice supplémentaire du MTX-HD [21]. Cependant, le taux de survie globale dans ces études était globalement faible (55 % à cinq ans) et la compliance au traitement mauvaise, rendant critiquables leurs résultats globaux.

Le schéma API-AI de l'IGR alternant adriamycine-cisplatine-ifosfamide et adriamycine-ifosfamide tous les 15 jours chez 32 patients adultes a permis d'obtenir des taux de survie globale et sans rechute à cinq ans de 69 et 65 %. Les patients bons répondeurs (47 %) recevaient deux API-AI en postopératoire ; les patients mauvais répondeurs (> 5 % de cellules résiduelles viables) recevaient trois cycles d'étoposide-ifosfamide en rattrapage [22]. Ce protocole sans MTX a été évalué depuis dans une étude multicentrique du groupe sarcome français et de la FNCLCC ; 47 patients d'âge médian 23 ans, atteints d'ostéosarcome opérable non métastatique, ont reçu un traitement par API-AI préopératoire, suivi de chirurgie et de chimiothérapie postopératoire selon le taux de nécrose histologique obtenu. Avec un suivi médian de trois ans, le taux de bons répondeurs est de 37 %, la survie sans rechute et globale atteint respectivement 74 et 86 % à deux ans [23].

Depuis 2007, la Société française des cancers de l'enfant (SFCE) et le Groupe sarcome français-Groupe d'étude des tumeurs osseuses (GSF-GETO) coordonnent l'étude Sarcome 09 promue par la FNCLCC ; cet essai randomisé multicentrique français, mené à la fois chez les patients pédiatriques et adultes, étudie l'impact de l'addition de zolédronate à la chimiothérapie de référence dans chaque population sur la survie sans événement. Plusieurs études précliniques indiquent un effet antitumoral propre du zolédronate et une potentialisation de l’ifosfamide sur des lignées d'ostéosarcome et chez des souris xénogreffées [24, 25]. La chimiothérapie de référence pour cette étude est l'association MTX-HD-étoposide-ifosfamide pour les patients pédiatriques, et API-AI pour les patients adultes. Des études biologiques sont associées au protocole clinique, concernant les facteurs de pronostic et prédictifs de réponse au traitement selon l'âge ou le type de chimiothérapie, le rôle des facteurs angiogéniques, les paramètres biologiques de la résorption osseuse, la pharmacogénétique du MTX ou l'impact immunologique du zolédronate.

Le groupe international EURAMOS a débuté en 2005 un essai randomisé étudiant l'addition d'étoposide-ifosfamide au schéma MTX-HD-AP chez les patients mauvais répondeurs, et l'intérêt d'un traitement d'entretien par interféron pour tous les patients. Les inclusions sont prévues jusqu'en 2010.

L'addition postopératoire d'une immunomodulation par le muramyl tripeptide phosphatidyl éthanolamine (MTP-PE) à une polychimiothérapie a été corrélée à un avantage significatif en survie globale dans l'étude de phase III randomisée INT 0133, étude la plus large menée par le Children's Oncology Group (COG) : 662 des 793 patients inclus ont reçu une chimiothérapie par doxorubicine-cisplatine-MTX ± ifosfamide ± un traitement postopératoire de maintenance par MTP-PE : les résultats démontrent un bénéfice absolu en survie globale de 8 % pour les patients recevant le MTP-PE, sans amélioration de la survie sans événement ni toxicité majeure [27, 28]. Approuvée par l'EMEA en décembre 2008, l'addition de MTP-PE à la chimiothérapie est donc une option dans le traitement de l'ostéosarcome localisé, ce qui est à discuter avec le patient et sa famille, en dehors des essais cliniques en cours dans cette pathologie.

Surveillance des ostéosarcomes

Les récidives locales sont traitées par chirurgie, parfois amputation, les métastases pulmonaires uniques ou peu nombreuses (classiquement moins de cinq et unilatérales) et opérables par chirurgie pulmonaire ; les métastases osseuses sont de très mauvais pronostic.

En l'absence d'études prospectives, la place de la chimiothérapie reste à définir, notamment en adjuvant, après une première chirurgie de métastases pulmonaires. La chirurgie reste indiquée en deuxième ou troisième rechute pulmonaire, si les métastases sont accessibles à une chirurgie complète, avec un taux de survie à cinq ans de 25 %. La chimiothérapie est indiquée en cas de métastases non opérables, en favorisant l'inclusion dans les essais cliniques testant notamment des thérapeutiques innovantes.

Le scanner sous-estime habituellement le nombre de lésions pulmonaires, et peut méconnaître des nodules controlatéraux en cas d'atteinte unilatérale. Une thoracotomie bilatérale exploratrice permet la palpation des poumons à la recherche de micronodules métastatiques résécables.

La surveillance doit être prolongée, car les récidives peuvent survenir au-delà de dix ans. Peu d'études ont porté sur le rythme de surveillance des ostéosarcomes. Le risque de récidive locale dépend du type de chirurgie et de la réponse histologique à la chimiothérapie première. Le risque de métastases dépend du traitement et du volume tumoral initial. Soixante-quinze pour cent des métastases surviennent au cours des 18 premiers mois de surveillance.

La surveillance recommandée par les SOR de la FNCLCC et l'Esmo associe examen clinique et cliché thoracique de face chez les patients non métastatiques au diagnostic [31]. Le scanner thoracique n'est utile qu'en cas de radiographie anormale ou de signe d'appel clinique. Des clichés osseux du membre opéré ainsi qu'une IRM (en l'absence de prothèse ferromagnétique) peuvent être proposés. Chez les patients métastatiques pulmonaires d'emblée, un scanner thoracique sera réalisé deux fois par an la première année, puis une fois par an les années suivantes.

Il n'y a pas de consensus sur le rythme ni la durée de la surveillance qui sera adaptée au protocole de traitement de chaque patient. Cette surveillance sera d'autant plus longue qu'il s'agit d'un patient pédiatrique, en raison du risque de toxicités à long terme (gonadique, cardiaque, rénale, auditive) mais aussi des séquelles fonctionnelles et du risque de second cancer [32].

Conflits d'intérêts

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