ARTICLE
Auteur(s) : P
Marec-Bérard1, F Chotel2, L
Claude3
1IHOP, Département d’oncologie pédiatrique, 1, place
Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France
2Hôpital Femme-Mère-Enfant, Département
de chirurgie pédiatrique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron,
France
3Centre Léon-Bérard, Département de radiothérapie,
28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
Article reçu le 21 Juillet 2009, accepté le 12 F�vrier 2010
Biologie des tumeurs d’Ewing
Les tumeurs d’Ewing sont des tumeurs malignes caractérisées par de
petites cellules rondes et bleues susceptibles de montrer
différents degrés de différenciation neuronale. Initialement
identifiée par James Ewing comme dérivant de cellules
endothéliales, les données de la cytogénétique ont montré que, en
réalité, cette tumeur n’était qu’une forme indifférenciée de la
famille des tumeurs neuroectodermiques, et on parle actuellement de
l’entité « tumeurs de la famille PNET (primitive neuroectodermal
tumour) ».
Ces tumeurs partagent les mêmes translocations chromosomiques
fusionnant de façon constante le gène EWS, porté par le chromosome
22, avec d’autres gènes, comme le gène FLI-1 porté par le
chromosome11 dans plus de 85 % des cas [1, 2].
Des translocations plus rares ont été décrites comme les
translocations t(7;22), t(17;2), t(2;22). Toutes ces translocations
aboutissent à l’expression, au niveau des cellules tumorales,
de protéines de fusion qui exercent leur action oncogénique par une
activation transcriptionnelle anormale de gènes cibles.
Ils sont devenus de véritables marqueurs génétiques de ces
tumeurs, utiles dans le diagnostic, surtout lorsque l’histologie
est atypique [3]. Les techniques d’inactivation de la protéine
de fusion par ARN interférence ont permis de montrer que la
protéine de fusion EWS–Fli inhibait la différenciation de cellules
stromales osseuses de souris, ce qui plaide donc actuellement pour
une origine mésenchymateuse de ces tumeurs [4].
Épidémiologie et facteurs pronostiques
L’incidence annuelle des tumeurs d’Ewing dans la population est
estimée à 0,6-1/million [5]. Environ 100 nouveaux cas sont
diagnostiqués en France chaque année.
Les tumeurs de type PNET/Ewing représentent la deuxième cause de
tumeurs osseuses malignes chez l’adolescent et l’adulte jeune. Dans
20 % des cas, ces tumeurs surviennent dans les tissus mous.
Les données de la littérature disponibles suggèrent que les
caractéristiques et les facteurs pronostiques de ces patients sont
superposables et qu’ils doivent bénéficier du même type de prise en
charge que pour les Ewing intraosseux [6, 7].
On estime que 25 % de ces patients sont métastatiques au
diagnostic, et les sites métastatiques les plus fréquents sont
pulmonaires, suivis ensuite par des localisations médullaires ou
osseuses.
Avant l’ère de la chimiothérapie, le pronostic des patients
atteints de tumeurs d’Ewing était effroyable avec, dans plus de 90
% des cas, des décès liés à une évolution métastatique [8].
Les polychimiothérapies introduites dans les années 1960 ont
permis d’améliorer ce pronostic avec des chiffres de guérison à
cinq ans actuellement estimés à 65-70 % dans les formes localisées
[9, 10] et 25-30 % dans les formes métastatiques. Ces chiffres
chutent à moins de 10 % quand les métastases sont osseuses ou
ostéomédullaires [11, 12].
L’individualisation de facteurs pronostiques, comme la présence
de métastase, la qualité de l’exérèse chirurgicale, la réponse
histologique à la chimiothérapie, le volume tumoral, le site
tumoral initial, a permis une optimisation de la prise en charge.
La détection de micrométastases circulantes par RT-PCR a aussi
été récemment décrite comme un facteur pronostique à prendre en
compte [13, 14].
Le type de transcrit de fusion a été rapporté comme ayant une
valeur pronostique par certains auteurs [15, 16], mais les
résultats des analyses récemment réalisées dans le cadre de l’essai
Euro-Ewing 99 contredisent ces données.
Les tumeurs d’Ewing localisées rechutent dans 30 à 40 % des cas,
principalement sous forme métastatique ou combinée.
Les chances de guérison sont alors limitées avec des chiffres
de survie à cinq ans qui peuvent aller jusqu’à 30 % pour les
rechutes locales ou strictement pulmonaires, mais qui sont beaucoup
plus péjoratifs dans les rechutes osseuses ou multiples.
Principes du traitement
L’enjeu thérapeutique de cette maladie est d'assurer à la fois le
contrôle de la maladie systémique et le contrôle local.
Les patients (enfants et adultes) atteints de tumeurs d’Ewing
doivent être pris en charge par des équipes multidisciplinaires
(radiologues, anatomopathologistes, chirurgiens, chimiothérapeutes,
radiothérapeutes) depuis la décision de biopsie jusqu’à la fin du
traitement afin de bénéficier d’une stratégie thérapeutique
optimale.
Traitement local
Chirurgie
La qualité de la résection chirurgicale des tumeurs d’Ewing est un
facteur pronostique essentiel. La chirurgie doit réséquer en bloc
la tumeur et le trajet de biopsie potentiellement contaminé. Cette
chirurgie doit respecter les règles applicables à toute chirurgie
des sarcomes interdisant toute effraction de la tumeur et imposant
une résection avec une marge de sécurité par un chirurgien
expérimenté dans ce type de pathologies. Ces objectifs
impliquent une collaboration entre radiologues, chirurgiens et
anatomopathologistes.
L’amélioration des techniques d’imagerie (IRM, angio-IRM) permet
actuellement de réaliser des gestes moins mutilants (préservation
des épiphyses et des zones de croissance avec reconstruction par
auto- et allogreffe osseuses).
Les progrès récents en termes de traitements conservateurs ont
permis une nette amélioration du pronostic fonctionnel de ces
patients. Si l’amputation a longtemps été une règle dans les
sarcomes des membres, elle est actuellement le plus souvent évitée
grâce à l’amélioration des procédés de reconstruction, en
particulier chez l’enfant en croissance. Les techniques
faisant appel aux substituts et aux substances ostéo-inductrices ne
sont pas encore utilisées couramment en chirurgie tumorale mais
sont en cours d’évaluation. Leur innocuité n’est pas encore
prouvée.
Toutefois, et malgré l’optimisme actuel, le suivi à long terme
de ces traitements conservateurs et parfois décevants et la
fréquence de leurs complications (infections, descellement,
fracture) amènent à relativiser ces progrès thérapeutiques.
La question de la qualité de vie a été posée par plusieurs
études, et il n’apparaît pas certain qu’elle soit toujours
meilleure chez les patients ayant bénéficié d’un traitement
conservateur [17].
Dans les localisations particulières comme le pelvis, les côtes
ou les vertèbres, le geste chirurgical reste un « challenge ».
Il est clairement établi qu’il n’y a pas de bénéfice à une
résection intralésionnelle ou débulking et la radiosensibilité de
cette tumeur doit être prise en compte pour faire les choix
thérapeutiques adaptés [18]. Ces décisions difficiles doivent
être prises dans le cadre de concertations multidisciplinaires.
Radiothérapie
Les tumeurs d’Ewing sont radiosensibles. La place de
l’irradiation est actuellement bien codifiée, et si la chirurgie
reste le traitement de choix, elle est parfois impossible ou jugée
trop mutilante pour être acceptable [19]. Dans ces situations, la
radiothérapie est nécessaire pour assurer le contrôle local de la
maladie. Toutefois, les effets secondaires à long terme de
l’irradiation et en particulier le risque de tumeurs secondaires
font que ces indications doivent être portées à bon escient, par
une équipe multidisciplinaire, et ce d’autant qu’il s’agit de
patients jeunes.
La radiothérapie locale dans les tumeurs d’Ewing peut être :
exclusive, postopératoire ou préopératoire. Si la chirurgie n’est
pas envisageable ou responsable d’une perte de fonction non
acceptable, l’irradiation sera exclusive. Aucune étude randomisée
n’est disponible, mais certaines études montrent que le contrôle
local obtenu par irradiation exclusive est significativement
inférieur à celui obtenu par chirurgie avec ou sans irradiation
complémentaire [20-22]. Ainsi, dans les études allemandes du German
Cooperative Group Study CESS-81/86/92, le taux de rechutes locales
avec la radiothérapie exclusive, toutes tumeurs confondues, était
de 26,3 versus 7,5 % après chirurgie ± radiothérapie
[22]. Cependant, les patients traités par irradiation exclusive
constituent un sous-groupe de mauvais pronostic du fait des
localisations et de leur inopérabilité. C’est la raison pour
laquelle dans des localisations comme le pelvis ou la moelle, la
supériorité de la chirurgie est incertaine.
Ainsi, lorsqu’il s’agit de tumeur de sites défavorables comme le
pelvis, il se pourrait qu’une irradiation exclusive apporte les
mêmes chances de contrôle local qu’une chirurgie incomplète suivie
d’une irradiation [21]. En termes de dose, en situation exclusive,
il est habituellement recommandé de délivrer 45 Gy sur le
volume initial tumoral, puis un boost de 10 à 15 Gy sur la
tumeur postchimiothérapie [23]. Ces doses sont bien entendu à
adapter aux possibilités dosimétriques, et à la proximité des
organes à risque. Une attention particulière doit être portée aux
doses d’irradiation reçues par les organes à risque en cas de
chimiothérapie préalable incluant du busulfan à haute dose, en
raison de toxicités graves recensées dans le cadre de l’étude
Euro-Ewing actuellement en cours [24]. L’irradiation doit être
évitée autant que possible dans cette situation. Si elle est
inévitable, la dose maximale reçue par la moelle épinière ne doit
pas dépasser 30 Gy, et la dose reçue par le tube digestif doit
être minimale.
Le bénéfice de l’irradiation postopératoire en cas de résection
marginale a été montré dans des études non randomisées [22]. En cas
de mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie, facteur
pronostique majeur de rechute locale et de survie, l’irradiation
aurait également un impact en termes de gain en contrôle local,
sans que l’impact sur la survie ne soit démontré [22].
L’irradiation postopératoire est habituellement délivrée quatre à
six semaines après la chirurgie, la dose variant de 44 à 54 Gy
sur le lit opératoire, en fonction de la qualité de la chirurgie,
de la réponse histologique et des possibilités dosimétriques. Là
encore, il est impératif de prendre en compte une chimiothérapie
antérieure éventuelle incluant du busulfan à haute dose pour le
calcul des doses délivrées aux organes à risque (moelle épinière,
tube digestif, etc.).
Enfin, certaines équipes réalisent des irradiations
préopératoires avec l’objectif de faciliter la résection ou de
permettre des reconstructions biologiques sans prendre de risque
lié aux effets secondaires de la radiothérapie [22]. Toutefois, les
complications de cicatrisation sont, dans certaines séries, plus
importantes après irradiation, compromettant parfois les résultats
fonctionnels. Par ailleurs, l’irradiation préopératoire biaise
l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie, facteur pronostique
majeur, rendant difficile le choix des thérapeutiques
adjuvantes.
L’irradiation bipulmonaire prophylactique (IPP) chez les
patients porteurs de tumeurs métastatiques pulmonaires au
diagnostic est discutée. Aucune étude randomisée ne confirme
l’hypothèse d’une amélioration de la survie de ces patients grâce à
l’IPP, mais plusieurs études rétrospectives menées par de larges
groupes coopératifs le suggèrent [25]. Le bénéfice de l’IPP
(18 Gy sur les deux champs pulmonaires, à adapter pour les
patients jeunes) en termes de prévention des récidives pulmonaires
est en cours d’évaluation dans l’étude Euro-Ewing 99 chez les
patients porteurs de métastases pulmonaires initiales.
La place de l’irradiation des sites métastatiques autres que
pulmonaires fait l’objet de discussion.
En ce qui concerne les techniques d’irradiation, l’irradiation
conformationnelle est actuellement le standard. L’intérêt de la
radiothérapie hyper fractionnée n’a pour l’instant pas été démontré
dans cette indication. L’utilisation de la modulation d’intensité
doit être évaluée, afin de réduire si possible la toxicité aux
organes à risque, en restant vigilant sur le risque potentiel de
majorer le taux de tumeurs secondaires.
Traitement systémique
À la fin des années 1960, la CT selon le protocole VAC (vincritine
[V], actinomycine [A], cyclophosphamide [C]) commence à être
utilisée dans le traitement des tumeurs d’Ewing. Le premier
essai randomisé conduit par le groupe IESS entre 1973 et 1978
confirme le bénéfice de la CT et démontre un rôle majeur de la
doxorubicine (D) [24 % 5-year DFS avec VAC, versus 60 % avec VACD]
[9]. Une étude conduite par les groupes CCG et POG entre 1988
et 1992 (VDCA versus VDCA-IE) montre un bénéfice en survie pour
l’association avec ifosfamide (I) et étoposide (E) chez des
patients non métastatiques [26].
Parallèlement, les Américains décrivent l’association IE-VDC
comme traitement standard avec un bénéfice chez les malades
localisés. Le bénéfice de l’intensification des doses
d’ifosfamide [27] et, plus récemment, celui de l’augmentation du
rythme des cures (régime VDC-IE tous les 15 jours) ont été
démontrés [28].
Les groupes européens (SFCE, GSF, SIAK, EORTC et EICESS) et plus
récemment américains (COG) se sont réunis dans le cadre d’un essai
international : le protocole Euro-Ewing 99, qui pose plusieurs
questions essentielles : comparaison des toxicités de l’ifosfamide
et du cyclophosphamide, place de la chimiothérapie haute dose avec
support de CSP dans les tumeurs d’Ewing de haut risque et en
particulier en comparaison à la radiothérapie bipulmonaire dans les
formes métastatiques aux poumons. En effet, la question de la place
des chimiothérapies hautes doses avec support de cellules
hématopoïétiques fait encore l’objet de débat. Les premières
publications rapportant l’intérêt de cette stratégie datent des
années 1980 [12, 29]. L’utilisation du malphalan haute dose seul ou
en association avec d’autres agents (busulfan, cyclophosphamide,
étoposide ou TBI) avec auto- ou allogreffe de cellules souches a
été rapportée par de nombreuses équipes [31-34]. Il semble que
la combinaison la plus intéressante soit le busulfan-melphalan avec
support de cellules souches périphériques [30]. Néanmoins, ces
études sont toutes rétrospectives et d’effectifs faibles, ce qui ne
permet pas d’affirmer le bénéfice de cette stratégie thérapeutique.
L’étude Euro-Ewing 99 devrait répondre à cette question.
Ce protocole européen ouvert depuis 1999 a inclus plus de
2 000 patients adultes et enfants et constituera une base de
données prospective unique sur cette tumeur rare.
Les perspectives thérapeutiques pour les années à venir ne
viendront probablement pas de la CT conventionnelle, même si on
peut certainement optimiser les doses d’alkylants et introduire de
nouveaux agents (topotécan, docétaxel, témozolomide).
L’association topotécan-cyclophosphamide a montré une efficacité
non négligeable dans plusieurs essais de phase II avec semble-t-il
une action synergique de ces deux substances [34-36].
L’association témozolomide-irinotécan semble elle aussi avoir un
intérêt dans cette pathologie avec, là aussi, un effet synergique
[37]. Le groupe français a d’ailleurs établi des
recommandations thérapeutiques pour le traitement des rechutes de
PNET/Ewing avec cette combinaison, en association avec une
chimiothérapie haute dose chez les patients non intensifiés en
première ligne.
Enfin, l’association gemcitabine-docétaxel a aussi fait l’objet
de publications toujours avec la notion d’un effet synergique et
des résultats encourageants dans certains sarcomes, y compris les
PNET/Ewing. Le groupe SARC conduit actuellement un essai de
phase II (SARC 003) testant cette combinaison dans les
sarcomes des tissus mous et les PNET/Ewing réfractaires.
La trabectidine (ET 743) est un nouvel agent dont l’efficacité a
été reconnue dans les sarcomes et est actuellement évaluée dans une
phase II américaine incluant des tumeurs de type PNET/Ewing.
De nouvelles stratégies (antiangiogénie, thérapeutiques ciblées)
font actuellement l’objet de travaux précliniques et cliniques
[38]. Cinq essais de phase II actuellement en cours évaluent
l’efficacité des anticorps anti-IGFR (R1507 de Roche, CP-751-871 de
Pfizer, IMC-A12 de ImClone, AMG479 d’Amgen et SCH-717,454 de
Schering). Ces anticorps monoclonaux inhibent le récepteur de
l’IGF qui est impliqué dans la prolifération des cellules de type
PNET/Ewing(effet antiapoptotique, mobilité des cellules tumorales
et réponse à l’hypoxie) et en particulier via la protéine de fusion
EWS-FLI1. Le blocage de ce récepteur favorise ainsi l’apoptose
des cellules PNET/Ewing et permet une synergie avec d’autres agents
cytotoxiques.
Les inhibiteurs de mTor (rapamycine, deferolimus), protéine
kinase jouant un rôle central dans la prolifération de certains
cancers, permettent d’inhiber l’expression de la protéine de fusion
EWS/FLI1 et ainsi d’inhiber la croissance des cellules d’Ewing et
un blocage du cycle cellulaire en G1 [39]. Ces substances font
actuellement l’objet de phases III (étude SUCCEED) dans les
sarcomes.
L’identification des cellules souches mésenchymateuses comme
étant à l’origine des sarcomes de type PNET/Ewing permet
d’envisager des thérapies ciblant la différenciation.
Le fenrétinide est un dérivé synthétique de la vitamine
A capable de ralentir la prolifération de lignées cellulaires
de sarcome d’Ewing en favorisant leur différenciation. Il fait
actuellement l’objet d’une évaluation dans une étude de phase II
anglaise [40].
Des travaux précliniques réalisés par l’équipe de Françoise
Redini à Nantes viennent de montrer que l’acide zolédronique avait
un effet antitumoral (inhibition prolifération et stimulation de
l’apoptose) sur des lignées de cellules d’Ewing et sur des modèles
précliniques de tumeurs PNET/Ewing. Le bénéfice d’une
association acide zolédronique-chimiothérapie devrait être évalué
dans le prochain protocole européen.
Enfin, des travaux précliniques sont actuellement en cours et
certains résultats récemment publiés permettent de donner des
perspectives thérapeutiques dans les domaines de l’immunothérapie
ou de la thérapie génique. En effet, l’inhibition de l’expression
d’EWS-FLI1 par ARN interférent de cellules d’Ewing pourrait aboutir
à un ralentissement de la croissance cellulaire, voire à une mort
cellulaire. Toutefois, les techniques permettant de libérer les ARN
interférents au niveau tumoral restent encore à découvrir.
Spécificité de la prise en charge
Les tumeurs d’Ewing touchent principalement des patients âgés de 15
à 25 ans. Ces adolescents et jeunes adultes sont
considérés comme une population à part. L’OMS définit l’adolescence
comme une période allant de 10 à 19 ans (préadolescence entre
10 et 14 ans, et adolescence vraie entre 15 et 19 ans) et
la post adolescence entre 20 et 25 ans. Cette population
nécessite une attention particulière, car cette période
charnière correspond à l’entrée dans la vie affective et sexuelle
et dans la vie professionnelle. Leur prise en charge doit conjuguer
au quotidien la dimension humaine, où l’accompagnement du parcours
de soin est capital pour l’adolescent et sa famille, avec une
dimension médicale et scientifique d’excellence. Elle nécessite une
compétence et une formation optimale des soignants, une masse
critique, des plateaux techniques de haut niveau et un engagement
dans la recherche.
La plupart des enfants de moins de 15 ans atteints de
cancer sont traités dans des protocoles coopératifs alors que seuls
10 % des adultes le sont [39]. Malgré l’existence d’un essai
coopératif européen destiné aux patients adultes et enfants
atteints de sarcomes d’Ewing, on retrouve cette notion de moindre
inclusion pour les patients de plus de 19 ans [41, 42].
Au sein de cette même étude, des données préliminaires non
encore publiées révèlent que l’EFS à trois ans des patients de
moins de 15 ans est significativement supérieure à celle des
plus de 15 ans (76 versus 61 % ; p < 0,01) et par
ailleurs quand on s’intéresse à la population des plus de
15 ans (en analysant les tranches 16-20 ans, >
20 et > 30), il existe des différences en survie
significative selon que ces patients sont pris en charge dans des
unités pédiatriques ou adultes (67 % pour les unités pédiatriques
versus 56 % pour les unités adultes (Paulussen conticanet
communication orale, avril 2009). Les hypothèses pour
expliquer ces chiffres sont multiples : biologie tumorale
différente, facteurs liés au patient, au type de traitement
(inclusion dans des essais), au type de service (délais
diagnostiques, rigueur dans l’administration des traitements).
Des recherches doivent être faites pour identifier ces causes
et expliquer ces chiffres.
Ces données posent le problème des modalités de prise en charge
des patients de plus de 18 ans atteints de sarcome d’Ewing.
Faut-il les laisser dans les unités adultes ? Comment optimiser
leur prise en charge pour gommer ces différences ? Dans l’attente
de voir apparaître des unités dédiées à la prise en charge des
cancers de l’adolescent et adulte jeune, une collaboration étroite
entre les oncologues adultes et les pédiatres est nécessaire tant
sur le plan des décisions thérapeutiques (partage d’expérience,
essais cliniques communs, RCP communes) que du cadre de la prise en
charge (espaces de vie adaptés, liens avec les associations,
scolarité et études, animations).
Conclusion
Les patients atteints de tumeurs de type PNET/Ewing ont vu leurs
survies augmenter ces 40 dernières années, néanmoins les progrès
faits grâce à l’avènement des chimiothérapies ont atteint un
plateau. Par ailleurs, les formes métastatiques et les rechutes ont
encore un pronostic effroyable. L’amélioration de ces chiffres ne
sera possible que grâce à des thérapeutiques innovantes et des
progrès dans la compréhension de la biologie de ces tumeurs.
Les anticorps anti-IGFR semblent pour l’instant être une voie
prometteuse, mais d’autres thérapeutiques ciblées sont en cours de
développement. La rareté de ces tumeurs et la multiplicité des
nouvelles molécules actuellement en cours de développement imposent
une collaboration au sein d’essais multicentriques internationaux
associés à des études biologiques de grande envergure. Par
ailleurs, une réflexion doit avoir lieu en ce qui concerne le cadre
de prise en charge de ces patients qui sont le plus souvent des
adolescents et des adultes jeunes, et qui pourraient
bénéficier d’une prise en charge spécifique et adaptée, fruit d’une
collaboration entre oncologues adultes et pédiatres.
Conflits d'intérêts
aucuns.
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