Antiangiogènes dans les sarcomes des tissus mous

ARTICLE

Auteur(s) : S Salas, T Huynh, J-L Deville, F Duffaud

CHU La Timone, Service d'oncologie médicale, 13385 Marseille cedex 05, France

Article reçu le 25 Novembre 2009, accepté le 15 F�vrier 2010

Comme dans de nombreux types de tumeurs, l'angiogenèse est un prérequis indispensable pour la croissance et la dissémination des sarcomes des tissus mous (STM) [1, 2]. L'angiogenèse est un processus complexe, régulée par de nombreux facteurs pro- et antiangiogènes. Parmi tous les facteurs proangiogènes, le platelet derived growth factor (PDGF), le transforming growth factor (TGF), le tumor necrosis factor (TNF), l'interleukine 8 et surtout le vascular endothelial growth factor (VEGF) et son récepteur (le VEGFR) ont un rôle fondamental dans l'angiogenèse. Les premières études explorant le rôle de l'angiogenèse dans les STM se sont focalisées sur la densité en microvaisseaux (MD), qui dans la plupart des études, n'est pas corrélée au pronostic [1, 2]. Plus récemment, les études comparant l'expression tumorale du VEGF avec les caractéristiques cliniques et le pronostic de patients atteints de STM ont rapporté une corrélation entre l'expression importante de VEGF en immunohistochimie (IHC) et le grade élevé du sarcome [3, 4] sans impact sur le pronostic [3] alors qu'avec une technique Elisa, l'expression tumorale importante du VEGF est corrélée au grade élevé de STM ainsi qu'à une survie sans métastase et une survie globale plus courtes [5]. Des taux sanguins élevés de VEGF ont également été retrouvés chez les patients atteints de STM par rapport à des sujets sains témoins [6-10]. Comme pour l'expression tumorale de VEGF, un taux sanguin élevé de VEGF est corrélé à un grade histologique élevé du sarcome [7, 8] et dans certaines études, à un pronostic péjoratif chez des patients avec un sarcome localisé [6, 8]. Compte tenu de l'hétérogénéité importante des STM non GISTs, l'expression de VEGF diffère considérablement selon le sous-type histologique de STM [11, 12]. Contrairement au VEGF, les données sur l'expression du VEGFR sont rares. Par ailleurs, des taux sanguins élevés d'angiopoietin-2 et de basic fibroblast-growth factor (bFGF) circulant ont été retrouvés chez des patients atteints de STM avancés par rapport à des sujets sains témoins [6, 7, 9, 10]. Un taux élevé de bFGF est généralement corrélé à un grade tumoral élevé, mais pas au volume tumoral ni à la présence de métastases [6, 7, 9, 10]. Cependant, l'impact d'un taux élevé de bFGF sur le pronostic des patients atteints de STM reste actuellement incertain.

Dans ce chapitre, nous présentons les résultats des premières études testant l'efficacité de certains inhibiteurs de l'angiogenèse dans les STM en dehors des GISTs.

Même si le mécanisme d'action exact du thalidomide reste incertain, il exerce une partie de son activité antitumorale en inhibant l'angiogenèse [2]. Le thalidomide est une des premières substances explorées comme antiangiogène dans différents types de tumeurs solides dont les sarcomes [2]. Deux études de phase II, menées sur un petit nombre de patientes (respectivement 17 et 29 patientes) atteintes de sarcomes gynécologiques [13] ou de léiomyosarcomes (LMS) exclusivement utérins [14], avancés, en rechute ou métastatique, déjà prétraitées, ont testé l'efficacité du thalidomide en monothérapie [14, 13]. Les deux études concluent à une inactivité du thalidomide (aucune réponse objective (RO) observée et une médiane de survie sans progression inférieure à trois mois), alors que des réponses tumorales objectives ont été rapportées dans plusieurs cas cliniques pour des angiosarcomes métastatiques traités par thalidomide [15-17].

La compréhension de l'implication de la voie de signalisation de VEGF et VEGFR dans les STM non GISTs et la mise en évidence de l'activité antitumorale de substances inhibant cette voie de signalisation dans d'autres types de tumeurs solides ont amené le développement d'antiangiogènes anti-VEGF dans les sarcomes, sous forme soit d'anticorps monoclonal anti-VEGF (bevacuzimab), soit de petites molécules, inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) anti-VEGFR. L'activité antitumorale de trois ITK anti-VEGFR a été évaluée dans les STM non GISTs ; celle du sorafenib, du sunitinib et du pazopanib.

Le sorafenib est un ITK de large spectre qui cible PDGFR, VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, Raf, c-KIT et Flt-3. Deux études de phase II ont testé l'efficacité du sorafenib dans les STM métastatiques déjà prétraités, au moins par anthracycline, dont l'objectif principal était le taux de RO (selon Recist). Dans une petite étude sur 38 patients [18], rapportée seulement au congrès de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) en 2008, le sorafenib était administré (à la dose de 400 mg deux fois par jour) chez des patients porteurs de STM (non GISTs) avancés/métastatiques, de type sarcomes vasculaires (angiosarcomes, hémangiopéricytomes ; VS), leïomyosarcomes (LMS) ou liposarcomes (LPS), ayant reçu au plus une ligne de chimiothérapie, avec un PS à 0 ou 1. Sur les 37 patients évaluables, deux RO étaient rapportées (une sur les neuf patients atteints de VS et une sur les 19 patients atteints de LMS). La médiane de survie sans progression était respectivement de 4,7, 1,7 et 1,8 mois pour les VS, les LMS et les LPS. Dans l'étude de Maki et al. [19], récemment publiée, le sorafenib était administré à la même dose (800 mg/j) à 145 patients porteurs de STM avancés/métastatiques, de type LMS, MFH (histiocytome fibreux malin), MPNST, angiosarcomes, synovialosarcomes ou STM « autres histologies », ayant reçu au plus une ligne de chimiothérapie, avec un PS entre 0 et 2. Sur les 37 patients atteints d'angiosarcome, cinq présentaient une RO (quatre réponses partielles (RP) et une RC, soit un taux de RO de 14 %). L'angiosarcome était le seul sous-type histologique pour lequel l'objectif principal était atteint. Dans la cohorte LMS, seul un patient sur 37 présentait une RP, alors qu'aucune réponse tumorale n'était décrite dans les autres cohortes. La survie sans progression médiane était respectivement de 3,2, 3,8 et 3,6 mois pour les LMS, angiosarcomes et STM « autres histologies ». La survie globale médiane était de 14,3 mois (CI 95 % : [12,2-19,2 mois]). Dans chacune de ces deux études, les taux de réponses tumorales objectives sont décevants, quel que soit le sous-type de STM. Cependant, lorsque l'on s'intéresse au taux de survie sans progression à trois mois, comme le suggère le STBSG de l'EORTC [20], alors plus de 50 % des patients porteurs d'angiosarcomes sont non progressifs à trois mois dans chacune des deux études [18, 19] et plus de 50 % des patients atteints de LMS sont non progressifs à trois mois dans l'étude de Maki et al. [19]. Le STBSG de l'EORTC a rapporté que pour qu'un médicament soit considéré actif dans les STM métastatiques, en deuxième ligne de traitement, celui-ci doit permettre d'obtenir un taux de non-progression à trois mois supérieur à 40 % [17]. Il semble que le sorafenib exerce une activité antitumorale intéressante dans les angiosarcomes et les LMS. Les toxicités rapportées sont similaires à celles décrites pour d'autres types de tumeurs solides. De plus, un cas clinique a rapporté récemment une réponse tumorale objective sur des métastases pulmonaires d'un synovialosarcome traité par sorafenib [21].

Le sunitinib est un ITK de large spectre qui cible c-KIT, VEGFR, PDGFR, Flt-3, CSF-1R et RET. Deux études de phase II, dont une seule est publiée au 1^er janvier 2010, ont évalué l'efficacité du sunitinib dans les STM avancés/métastatiques, prétraités, ayant reçu jusqu'à trois lignes de chimiothérapie en phase métastatique. Leur objectif principal était, là encore, le taux de RO. Dans l'étude publiée récemment par George et al. [22], le sunitinib est administré en continue, quotidiennement, à la dose de 37,5 mg/j, chez des patients en bon état général (PS = 0-1). Les données sont disponibles pour 39 patients ; une RP est rapportée chez un patient porteur d'une tumeur desmoplastique à petites cellules rondes, et sept patients sur 39 ont une maladie stable à 16 semaines. Dans la seconde étude [23] rapportée seulement sous forme d'abstract au Congrès de l'ASCO en 2008, le sunitinib est administré à la dose de 50 mg/j, quatre semaines sur six, dans quatre cohortes différentes (LPS, LMS, fibrosarcome et MFH). Sur les 36 patients inclus, une seule RO est rapportée, mais surtout 29 patients sur 36 (80,6 %) ont une maladie non progressive à 12 semaines (trois mois). Ces résultats permettent de considérer le sunitinib comme une substance active chez les patients porteurs de STM métastatiques, selon les critères du STBSG de l'EORTC. Plus récemment, une équipe italienne [24] a traité cinq patients atteints de sarcomes alvéolaires métastatiques (progressifs et prétraités par interféron) par du sunitinib à la dose quotidienne et continue de 37,5 mg/j. Ce sarcome, particulièrement chimiorésistant, est caractérisé par la translocation t(17-X) (q11,2 ; q25), qui entraîne la formation de la protéine de fusion ASPACR1-TFE3, responsable de l'autophosphorylation de MET, puis de l'activation de cette voie de signalisation. Ce rationnel est à l'origine du traitement pas sunitinib. Sur les cinq patients progressifs traités par sunitinib, quatre sont évaluables pour la réponse. Après trois mois de traitement, deux patients ont une RP (dont l'une toujours confirmée après 12 mois de traitement), un a une maladie stabilisée, un a progressé et arrêté son traitement. Ces résultats encourageants méritent de poursuivre le développement du sunitinib dans les sarcomes alvéolaires porteurs de cette translocation spécifique.

Enfin, le pazopanib est un autre ITK, de large spectre, qui cible VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3 ainsi que PDGFR-α et PDGFR-β et c-KIT. Le STBSG de l'EORTC a mené une étude de phase II, multicentrique, testant l'efficacité du pazopanib, à la dose de 800 mg/j, dans les STM avancés/métastatiques, ayant reçu au plus deux lignes de chimiothérapie, dont le PS est de 0 ou 1 [25]. Elle vient d'être publiée récemment. Pour la méthodologie, le design de Simon optimal à deux étapes était choisi. L'objectif principal était le taux de survie sans progression à trois mois. Les patients avaient une progression documentée de leur maladie avant d'entrer dans l'étude. Quatre cohortes de sarcomes ont été étudiées : LMS, LPS, synovialosarcome et un groupe « autres types histologiques ». Au total, 142 patients ont été inclus. Le pazopanib était bien toléré, avec la fatigue, l'HTA et la diarrhée comme principaux effets secondaires. Les toxicités de grade 3 et 4 étaient rares. La cohorte « LPS » était fermée dès la fin de la première strate pour cause d'inefficacité. En revanche, après le recrutement complet dans chacune des trois autres cohortes (41 patients atteints de LMS, 37 de synovialosarcome et 41 porteurs « d'autres types de sarcomes »), les taux de non-progression à trois mois étaient respectivement de 44, 49 et 39 % pour les LMS, les synovialosarcomes et les « autres types de sarcomes ». L'objectif principal était donc atteint pour ces trois cohortes. Ces résultats encourageants favorisent la poursuite du développement du pazopanib dans les LMS, les synovialosarcomes et les « autres types de sarcomes ». Basée sur les résultats de cette étude de phase II, une étude de phase III randomisée, internationale, multicentrique, est actuellement menée par le STBSG-EORTC et compare l'efficacité du pazopanib versus un placebo, dans les STM métastatiques non LPS, ayant reçu jusqu'à quatre lignes de chimiothérapie (étude fermée aux inclusions depuis le 1^er janvier 2010).

À côté des inhibiteurs de VEGFR utilisés en monothérapie, l'utilisation combinée d'une thérapie ciblée antiangiogène anti-VEGF avec une chimiothérapie cytotoxique peut s'avérer particulièrement intéressante, comme c'est notamment le cas lors de l'association du bevacuzimab (anticorps anti-VEGF) et de la chimiothérapie cytotoxique dans les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers du côlon et du sein. D'Adamo et al. [26] ont rapporté les résultats d'une étude de phase II combinant le bevacuzimab et la doxorubicine chez 17 patients atteints de STM métastatique, ayant reçu une seule ligne de chimiothérapie antérieure sans anthracycline. Il n'y avait pas de stratification par sous-type histologique de sarcome. L'objectif principal était le taux de RO. La doxorubicine est administrée à la dose de 75 mg/m² par cycle, suivie par le bevacuzimab administré à la dose de 15 mg/kg chaque 21 jours. Malgré l'utilisation de dexrazoxane pour des doses cumulées de doxorubicine supérieures à 300 mg/m², une toxicité cardiaque de grade supérieur à 2 était rapportée chez six patients, soit plus importante que celle envisagée. Seulement, deux patients ont présenté une RO, mais 11 sur 17 patients (65 %) ont une maladie stable pendant plus de quatre cycles (12 semaines). Dans cette étude, 65 % des patients présentaient un LMS (11/17). La combinaison de la doxorubicine et du bevacuzimab est toxique. Même si le taux de RO est faible, le taux de survie sans progression apparaît intéressant. Cela suggère peut-être d'associer d'autres chimiothérapies cytotoxiques actives dans les sarcomes (comme l'ifosfamide par exemple) avec le bevacuzimab. Actuellement, l'utilisation combinée de bevacuzimab et d'autres chimiothérapies cytotoxiques n'a pas encore été rapportée dans les STM métastatiques. Cependant, l'utilisation compassionnelle du bevacuzimab chez les enfants ou adolescents porteurs de tumeurs solides réfractaires aux chimiothérapies conventionnelles ou en rechute a été rapportée dans une étude [27]. Les auteurs y rapportent, notamment, l'utilisation concomitante de l'association bevacuzimab et topotécan chez deux patients présentant une rechute multifocale de rhabdomyosarcome (RMS) alvéolaire et de RMS pléiomorphe. Une RP est rapportée chez le patient atteint de RMS pléiomorphe.

Actuellement, des résultats préliminaires suggèrent fortement que les ITK anti-VEGFR comme le sorafenib, le sunitinib et le pazopanib exercent une activité antitumorale dans les STM métastatiques. Cette sensibilité semble être différente selon le sous-type histologique de sarcome. L'inhibition de l'angiogenèse est une approche thérapeutique de grande valeur pour traiter différentes tumeurs solides, et cette approche peut certainement aussi être étendue à certains sous-types de sarcomes. Cependant, l'efficacité des inhibiteurs de l'angiogenèse, dans ces tumeurs rares, pourra être établie seulement en menant des études de recherche clinique collaboratives (sur le plan international) avec un design et une méthodologie vraiment appropriés.

Conflit d'intérêts

Références

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