ARTICLE
Auteur(s) : P Cassiera1, D Pissalouxa1, L Alberti1, I
Ray-Coquard1, J-Y
Blay1,2
1Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon,
France
2Faculté de médecine Lyon-I, université
de Lyon, place d'Arsonval, Lyon, France
Article reçu le 8 F�vrier 2010, accepté le 8 F�vrier 2010
Introduction
Les sarcomes rassemblent un groupe de tumeurs rares et hétérogènes
qui représentent environ 1 à 2 % de l’ensemble des tumeurs malignes
[1]. De très nombreuses altérations génomiques ont été
observées, et les sarcomes sont actuellement subdivisés en
entités moléculaires et histologiques bien distinctes. Il est
à noter, toutefois, que cette classification évolue rapidement. Six
sous-types de tumeurs conjonctives ont ainsi été identifiés, en
fonction des anomalies moléculaires rencontrées :
- – translocations spécifiques aboutissant à la
constitution de gènes de fusion codant des modulateurs de
transcription ou des protéines qui agissent comme des facteurs de
croissance (EWS/Flil dans le sarcome d’Ewing, PDGF-COL1A1 dans le
dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand — dermatofibrosarcome
protuberans [DFSP]) ;
- – mutations touchant les récepteurs à tyrosines-kinases
(KIT dans les GIST) ;
- – délétion de gènes suppresseurs de tumeur (TSC1/2 dans
les PEComes, NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1)
;
- – altérations génétiques simples (amplification de
MDM2/CDK4 dans les liposarcomes bien différenciés ou
dédifférenciés) ;
- – altérations génétiques plus grossières (comme dans le
cas du leiomyosarcome) ;
- – altération des voies de l’adhésion cellulaire
(délétion du gène APC ou mutation de la β-caténine dans les
fibromatoses agressives).
L’identification des altérations moléculaires associées aux
différents sous-types de la maladie, en particulier les mutations
précoces acquises au cours de la progression tumorale et qui
caractérisent les différentes entités nosologiques-translocations,
mutations de tyrosines-kinases [2], ont permis le développement de
traitements ciblant spécifiquement les anomalies responsables de la
transformation maligne. Les nouvelles stratégies
thérapeutiques développées pour le traitement de ces tumeurs
suivent toutes ce même principe de ciblage spécifique des
différents sous-types moléculaires et histologiques. Sans surprise,
la mise en évidence d’une anomalie moléculaire activatrice
— ou récurrente — dans un sous-type histologique donné
s’est montrée bien plus efficace pour l’élaboration d’un traitement
que la simple expression d’un marqueur spécifique. Nous présentons,
dans cet article, les options thérapeutiques actuellement
disponibles pour le traitement ciblé de certains sarcomes rares,
associés à des anomalies moléculaires accessibles à un ciblage
thérapeutique avec les outils de 2010.
Thérapies moléculaires ciblées : approches fondées
sur la compréhension de la biologie
DFSP
Le DFSP de Darier-Ferrand est un sarcome cutané à évolution lente
et essentiellement locale [3, 4]. Il constitue le septième
sous-type histologique de sarcomes dans l’étude épidémiologique
réalisée en Rhône-Alpes sous l’égide de Conticanet (Lurkin A.
et al., BMC Cancer, in press). L’altération moléculaire
caractéristique des synovites villonodulaires pigmentées (SVNP) est
une translocation juxtaposant le gène du COL1A1 avec le gène PDGFA,
produisant ainsi une protéine de fusion exprimée en excès dans les
cellules tumorales et qui agit comme facteur de croissance
autocrine [5]. Plusieurs études rétrospectives ou prospectives
basées sur l’activité inhibitrice de l’imatinib sur le PDGFRA ont
été conduites. Elles ont démontré une activité antitumorale
significative de l’imatinib dans cette tumeur, aussi bien dans les
formes localisées ou localement avancées que dans les formes
métastatiques [5, 6]. Après deux essais de phase II conduits par
l’EORTC (62027) et le SARC, l’efficacité de l’imatinib est
maintenant reconnue dans cette indication [7]. Il est à noter
qu’aucun autre agent n’avait jusque-là été testé prospectivement,
ni n’avait démontré d’efficacité dans ces tumeurs rares.
SVNP ou tumeurs ténosynoviales à cellules géantes
(TTCG)
La SVNP, appelée également TTCG, est une maladie rare qui se
caractérise par une prolifération cellulaire se développant aux
dépens de la synoviale et qui concerne essentiellement les jeunes
adultes. Elle a longtemps été considérée comme un phénomène
inflammatoire, mais des observations récentes ont montré qu’il
s’agissait en fait d’une tumeur bénigne associée à des altérations
génétiques spécifiques [8-11]. Une partie des cellules tumorales de
SNVP/TTCG présentent une translocation t(1;2) spécifique impliquant
le gène du collagène 6A3 et le gène M-CSF (a.k.a CSF1) [sur le
chromosome 1p13]. Ce gène de fusion exprimé par une partie des
cellules code une protéine de fusion qui cible les cellules non
néoplasiques M-CSFR par un effet paracrine (landscape).
Le traitement des SNVP/TTCG repose généralement exclusivement
sur la chirurgie. Cependant, en cas de rechute, une nouvelle
intervention peut être nécessaire, ce qui risque d’entraîner des
séquelles fonctionnelles importantes. En plus de son activité
inhibitrice sur bcr-abl, KIT et PDGFRA, il a récemment été montré
que l’imatinib utilisé à doses thérapeutiques permettait de bloquer
l’activation de M-CSFR [12]. Nous avons donc testé l’imatinib en
traitement de seconde ligne chez un patient porteur de SNVP/TTCG en
rechute après chirurgie. Le patient a présenté une rémission
complète. Une série de 16 patients est présentée à l’Asco 2010
confirmant l’activité antitumorale de l’imatinib dans cette
indication, à l’exception notable des formes métastatiques. Une
étude de phase II évalue l’effet du nilotinib, un autre inhibiteur
de MCSFR dans cette indication.
Anticorps anti-RANK ligand dans le traitement
des tumeurs osseuses à cellules géantes
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont une forme rare de
tumeurs osseuses, dont l’extension est généralement locale, mais
qui peuvent parfois causer des métastases [13]. La croissance
des cellules géantes est favorisée par les interactions complexes,
sous la dépendance de la voie paracrine RANKL/RANK, entre les
cellules tumorales et leur microenvironnement. Très peu
d’agents ont démontré une activité antitumorale dans cette
indication. Les résultats d’un essai clinique utilisant un
anticorps anti-RANKL, le denosumab, ont été rapportés au congrès de
l’Asco en 2008 et en 2009 [14] et sous presse à Lancet
Oncology (Thomas D et al., 2010). Le traitement a permis
d’obtenir une réponse métabolique, avec reconstruction osseuse et
réduction du nombre et de la taille des métastases, 85 % des
patients traités. Malgré le faible effectif de la cohorte, ces
résultats sont encourageants et devront être confirmés sur une
population plus importante.
Traitement hormonal du sarcome stromal endométrial
Des récepteurs d’estrogène et de progestérone ont été retrouvés
dans un sous-groupe de sarcomes utérins, les tumeurs stromales de
l’endomètre [15-19]. La plupart de ces sarcomes expriment les
récepteurs hormonaux et sont associés à une translocation t(7,17)
[19]. Ils représentent une cible potentielle pour les
manipulations hormonales [20, 21]. Nous avons analysé
rétrospectivement une population de patientes porteuses de sarcome
stromal endométrial traitées par des inhibiteurs de l’aromatase
(anastrozole et létrozole). Cette analyse a montré une réponse
complète chez deux patientes, une réponse partielle chez deux
autres patientes (taux de réponse globale 50 %) et un taux
de survie sans progression de 60 % à deux ans [21]. En dépit
du caractère rétrospectif de cette étude et du nombre limité de
patientes, ces résultats sont très encourageants, car ils ont
montré la bonne tolérance des patientes pour les inhibiteurs de
l’aromatase.
Utilisation de l’IGF1R dans les sarcomes d’Ewing
et les autres sarcomes
Des gènes de fusion codant pour des facteurs transcriptionnels
impliqués dans la régulation du gène IGFBP3 ont été identifiés dans
les sarcomes d’Ewing. L’expression de IGFBP3 est inhibée par la
protéine de fusion. Le gène est impliqué dans la régulation du
système IGF1/IGF1R. Les insulin-like growth factors (IGF) et
leurs récepteurs (IGFR) sont des facteurs de croissance qui jouent
un rôle essentiel dans de nombreux processus métaboliques et la
prolifération cellulaire. Par son interaction avec IGF1 et le gène
recombinant, IGFBP3 inhibe la prolifération des cellules et
favorise l’apoptose dans les lignées de sarcome d’Ewing [22]. Sur
la base de ces données biologiques, des essais de phases I et II
utilisant un anticorps IGF1R ont été initiés. Les résultats
préliminaires montrent que le traitement permet d’obtenir un
contrôle tumoral chez 40 à 50 % des patients réfractaires [23, 24].
Bien que cette tumeur soit très rare (trois à cinq cas par million
et par an), plusieurs essais cliniques sont en cours.
MDM2 et CDK4
Dans la même optique, l’amplification constante du gène MDM2 et
celle plus occasionnelle de CDK4 dans les liposarcomes bien
différenciés et dédifférenciés suggèrent un intérêt thérapeutique
potentiel des inhibiteurs de la protéine dans cette indication
[25-27]. Des inhibiteurs de CDK4 ont été testés dans des
études de phase I, mais aucune activité antitumorale n’a été
montrée à ce jour [28]. Des études de phase I utilisant des
inhibiteurs de MDM2 (les nutlines) ont également été initiées [29].
Il serait également intéressant d’analyser dans ces modèles
les altérations moléculaires secondaires du gène JUN récemment
décrites [27].
Inhibiteurs de mTOR et sarcomes
La cible de la rapamycine (mTOR) chez les mammifères est une
sérine-thréonine kinase régulant plusieurs processus biologiques
impliqués dans la progression tumorale. Ces processus
concernent des fonctions cellulaires comme la survie, le
métabolisme et la prolifération, la traduction, la biogenèse des
ribosomes et l’autophagie. La protéine mTOR appartient à deux
complexes distincts, mTORC1 et mTORC2, qui sont impliqués dans de
nombreuses voies de signalisation distinctes et exercent des
activités différentes sur les protéines situées en aval. L’une de
ces voies est la voie PI3K/Akt qui est inhibée par mTORC1 et
stimulée par mTORC2 [30, 31]. Les inhibiteurs de mTOR
actuellement disponibles sont les analogues de la rapamycine qui
bloquent la formation de mTORC1 en s’associant à son récepteur
cytosolique FKBP12.
Les produits des gènes suppresseurs de tumeur TSC1-TSC2
(hamartin-tuberin), mutés dans les formes familiales des scléroses
tubéreuses de Bourneville, forment un complexe GTPase contre
les petites protéines Rheb (Ras homologue enriched in brain) et
agissent comme un inhibiteur de mTORC1. L’altération génétique
initiale dans les tumeurs observées dans les scléroses tubéreuses
de Bourneville, la perte de l’activité du complexe TSC1-TSC2
entraînent ainsi une activation de mTORC1 [30, 31]. Logiquement,
les inhibiteurs de mTORC1 ont été utilisés en thérapeutique pour
les angiomyolipomes et les lymphangioleiomyomatoses observés chez
ces patients, avec un bénéfice clinique observé chez la majorité
des patients pendant la durée de l’administration du traitement
[31].
Ciblage de HER1
Cette approche, basée sur une analyse des mécanismes biologiques de
la maladie, peut être tenue en échec lorsque l’anomalie moléculaire
ou la protéine identifiée ne possède pas de rôle spécifique dans la
transformation néoplasique. Un exemple est fourni par les
inhibiteurs de HER1 dans les synovialosarcomes ou les MPNST.
L’analyse du profil d’expression génique et l’analyse par
microarrays ont montré que plusieurs sous-types histologiques de
sarcomes, en particulier les sarcomes synoviaux et les tumeurs des
gaines nerveuses périphériques, expriment fortement EGFR [32-34].
Deux études de phase II ont été conduites dans les STM avancés avec
des inhibiteurs de tyrosine-kinase : gefitinib dans les sarcomes
synoviaux et erlotinib dans les tumeurs des gaines nerveuses
périphériques. Aucun des deux traitements n’a montré d’efficacité
dans ces indications [35, 36]. Cela montre bien qu’il n’existe pas,
dans ce modèle, de corrélation systématique entre expression de la
cible et progression tumorale. Une seule étude a rapporté
l’expression de HER2 dans les sarcomes synoviaux et a montré une
corrélation entre surexpression de la protéine et amélioration du
pronostic, contrairement aux observations rapportées dans le cancer
du sein [37]. Un essai clinique testant l’efficacité du trastuzumab
seul dans les sarcomes synoviaux de stade avancé ou métastatique
est en cours (étude SWOG-S0346) [38].
Thérapies moléculaires ciblées : approches empiriques
De nombreux sarcomes sont associés à des altérations moléculaires
affectant la fonction des protéines. Toutefois, dans la plupart des
sous-types de sarcomes, aucune altération moléculaire responsable,
et surtout « traitable », n’a encore été identifiée de façon
certaine. Pour ces patients, le ciblage d’une voie biologique
commune à différents sous-types histologiques peut représenter une
stratégie thérapeutique utile, mais la compréhension de leur mode
d’action requiert une analyse fine de l’activité des médicaments et
des altérations moléculaires caractéristiques des répondeurs.
Quelques exemples peuvent être cités autour d’inhibiteurs de
tyrosine-kinase, des inhibiteurs de mTOR, du VEGFR et des
modulateurs ciblant les protéines de stress (heat-shock proteins).
Antagonistes des œstrogènes et imatinib
dans les tumeurs desmoïdes
Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs invasives développées à
partir des fibroblastes et des myofibroblastes. Elles sont
associées à un taux de récidive locale ou locorégionale
significatif, mais le risque de métastase est le plus souvent nul
[39-41]. La caractérisation biologique de ces tumeurs n’a été
effectuée que très récemment, et les traitements ont donc été le
plus souvent basés sur des données empiriques, avec des niveaux de
preuve limités. Les tumeurs desmoïdes présentent des
altérations moléculaires caractéristiques de la voie
APC-β-caténine. La β-caténine apparaît mutée dans plus de 85 %
des fibromatoses desmoïdes, tandis qu’un sous-groupe de tumeurs
desmoïdes intra-abdominales sont associées à la mutation du gène
APC chez les patients porteurs du syndrome de Gardner [42-44].
Initialement considérées comme des sarcomes de bas grade, la
plupart de ces tumeurs peuvent avoir une évolution très lente ou
même présenter des régressions spontanées. Par conséquent, les
traitements proposés dans la littérature sont très disparates [45].
Cependant, un certain nombre de tumeurs finissent par progresser et
entraîner la mort des patients, en particulier les tumeurs
abdominales (jusqu’à 30 %) et, quoique moins fréquemment, celles
qui apparaissent au niveau des membres (10 %) [45-48]. Plusieurs
traitements systémiques ont démontré une activité antitumorale dans
cette indication : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
les traitements hormonaux, les cytotoxiques utilisés à doses
faibles ou standard ou encore l’imatinib [45-48]. Bien que reconnue
depuis longtemps [45, 48, 49], l’activité des anti-œstrogènes reste
toutefois difficilement explicable au niveau moléculaire. Il a
récemment été montré que les tumeurs desmoïdes expriment fortement
le récepteur des œstrogènes ERβ mais pas ERα [48]. De la même
manière, l’imatinib a démontré une activité antitumorale
significative, et les résultats de deux essais cliniques ont montré
des taux de réponse de 15 % et des taux de survie sans progression
de 40 et 65 % [46, 47]. Les mécanismes biologiques régulant
l’activité antitumorale de l’imatinib dans les tumeurs desmoïdes
restent inexpliqués. Des études sont en cours. Les premiers
essais utilisant l’imatinib étaient fondés sur l’identification
d’une surexpression de KIT dans les cellules tumorales (due
cependant à un possible artéfact au niveau de la procédure
d’extraction de l’antigène). Une survie sans progression prolongée
a été observée chez certains patients préalablement progressifs. Le
traitement devra faire l’objet d’un essai randomisé afin de faire
la preuve de son activité antitumorale.
Imatinib dans le traitement des chordomes
Les cellules chordales expriment le PDGFR à leur surface sous forme
phosphorylée [52]. L’imatinib a permis d’induire une stabilisation
prolongée de la maladie chez certains patients atteints de chordome
[50]. Un essai clinique utilisant l’imatinib en association avec un
cytotoxique (le CDDP) est actuellement en cours.
Inhibiteurs de mTOR et sarcomes
Les inhibiteurs de mTOR actuellement disponibles sont les analogues
de la rapamycine qui bloquent la formation de mTORC1 en s’associant
à son récepteur cytosolique FKBP12. Il a été montré cependant
que les inhibiteurs de mTOR pouvaient activer Akt in vitro et in
vivo, via mTORC2, ce qui pourrait expliquer les résultats médiocres
et très aléatoires obtenus dans certains essais utilisant les
inhibiteurs de mTOR [29, 30].
Trois inhibiteurs de mTOR sont en cours de développement
clinique : le temsirolimus (CCI-779), l’évérolimus (RAD-001) et le
ridaforolimus (AP23573) [Ariad Pharmaceuticals, Los Angeles,
Californie]. Le plus développé à ce jour pour le traitement
des sarcomes est le deforolimus. Les résultats préliminaires
d’une grande étude de phase II utilisant le deforolimus par voie
intraveineuse ont été rapportés par Chawla et al., au meeting
de l’Asco en 2006 et en 2008 (et actuellement sous presse), par une
étude pharmacocinétique de phase I utilisant le même produit
administré par voie orale [51, 52]. Le premier essai a
rapporté un taux de réponse globale de seulement 2,5 % (5/193
patients évaluables, dont trois ostéosarcomes) avec cependant un
bénéfice clinique notable (RC + RP + ET
supérieures à quatre mois selon les critères RECIST) chez 54
patients (28 %), confirmant ainsi (comme avec la trabectédine)
l’intérêt de la réponse objective au traitement pour évaluer
l’efficacité d’un médicament chez les patients porteurs de
sarcomes. L’essai de phase III vient de recruter 650 patients afin
d’évaluer l’utilisation de cette molécule en maintenance chez des
patients répondeurs ou stables en première ou troisième ligne de
traitement. Le développement clinique des inhibiteurs de mTOR
vise également à prévenir la résistance aux médicaments.
L’évérolimus, utilisé en association avec l’imatinib, a montré une
activité et des résultats prometteurs chez des patients porteurs de
GIST résistants, avec une médiane de survie sans progression de
trois mois chez des patients lourdement prétraités.
Les résultats définitifs de cet essai sont soumis à
publication (Schoffski et al., Eur J Cancer 2010).
Thérapies ciblant l’angiogenèse
Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant l’angiogenèse ont été
élaborées. Cette stratégie fait l’objet d’un article spécifique
dans ce numéro spécial [53].
Modulateurs des protéines de stress
Les protéines de stress ou protéines heat-shock (HSP) constituent
une famille réduite de protéines exprimées par la cellule en
situation de stress. La plupart de ces protéines sont
exprimées constitutivement et interviennent, dans les conditions
normales, dans le pliage et la maturation de nombreuses
protéines cellulaires, y compris les récepteurs membranaires
et les protéines de signalisation intracellulaire. En situation de
stress, leur expression est fortement augmentée. Par leur
participation au pliage des protéines, ces molécules, aussi
appelées protéines chaperons, sont essentielles à la survie de la
cellule [54, 55].
Les protéines chaperons ont un rôle essentiel dans le pliage des
protéines nouvellement synthétisées, leur translocation
transmembranaire et le renouvellement protéique normal. Elles sont
également impliquées dans la régulation posttranscriptionnelle des
molécules de signalisation et la présentation des peptides par le
système immunitaire [54, 55]. Les fonctions des protéines
chaperons sont mises à profit par la cellule cancéreuse pour
assurer sa survie malgré un environnement hostile et les nombreuses
anomalies génétiques dont elle est porteuse. Deux de ces fonctions
pourraient être inhibées par des traitements anticancéreux ciblés
qui sont actuellement à l’étude :
- – les protéines de la famille des HSP90, qui semblent
jouer un rôle majeur dans la tolérance cellulaire à l’activation
des oncogènes, pourraient être ciblées par des inhibiteurs ;
- – les protéines de la famille des HSP70, impliquées dans
la présentation des peptides par les cellules présentatrices
d’antigènes, pourraient faire l’objet d’un traitement ciblé par des
activateurs [54-56].
Plusieurs molécules ciblant les protéines HSP70 sont également
en cours de développement dans les tumeurs solides : la
17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycine (17AAG) ainsi que
l’IPI504 actif en phase I pour le traitement des GIST réfractaires,
mais ayant échoué en phase III en raison d’une toxicité excessive
[56, 57].
Conclusion
Grâce aux progrès considérables accomplis en matière de
caractérisation biologique des sarcomes, ont pu se développer de
nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des agents ciblés ou
cytotoxiques plus directement spécifiques de certains sous-types
histologiques, les GIST représentant le modèle premier [58]. Ces
traitements ont permis des avancées importantes tant pour le
contrôle de la maladie que pour la survie des patients. Deux
approches différentes sont envisageables :
- – une approche raisonnée, basant le développement
nouveau des médicaments sur la compréhension de la biologie de ces
tumeurs, avec des succès obtenus dans les GIST, les DFSP, les SVNP,
les tumeurs à cellules géantes, les PEComes, les sarcomes d’Ewing,
etc. ;
- – une approche empirique, souvent riche d’enseignements,
mais requérant une recherche de transfert solide destinée à
comprendre les mécanismes moléculaires en cause dans la réponse au
traitement.
Conflits d'intérêts
aucuns.
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