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Traitements ciblés des sarcomes et des tumeurs conjonctives rares


Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 6, 693-700, juin 2010, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2010.1115

Résumé   Summary  

Auteur(s) : P Cassier , D Pissaloux , L Alberti, I Ray-Coquard, J-Y Blay , Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France, Faculté de médecine Lyon-I, université de Lyon, place d'Arsonval, Lyon, France.

Résumé : Les progrès récents de la biologie des sarcomes des tissus mous et des tumeurs conjonctives localement agressives ont permis de classer différentes entités moléculaires et histologiques de la maladie. Six sous-groupes de sarcomes ont été identifiés présentant des anomalies moléculaires spécifiques, parmi lesquels figurent des tumeurs rares, dont les traitements ciblés font l’objet de cet article : 1) les sarcomes à translocations spécifiques aboutissant à la constitution de gènes de fusion (DFSP, PVNS) ; 2) les sarcomes avec mutations touchant les récepteurs à tyrosines-kinases (KIT dans les GIST) ; 3) les tumeurs avec délétion de gènes suppresseurs de tumeur (TSC dans les PEComes, NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1) ; 4) les sarcomes porteurs d’une amplification de MDM2/CDK4 dans les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés) ; 5) les sarcomes à génétique complexe présentent des altérations génétiques plus grossières (du léiomyosarcome, ostéosarcomes). À ces cinq groupes, on peut rajouter les tumeurs desmoïdes, porteuses d’altérations des voies de l’adhésion cellulaire (délétion du gène APC ou mutation de la β-caténine dans les fibromatoses agressives), et les tumeurs à cellules géantes osseuses, dans lesquelles le couple RANK/RANKL opère une interaction complexe entre le stroma cellulaire et les cellules géantes. L’identification de ces voies de signalisation anormales a permis le développement d’agents thérapeutiques ciblés efficaces contre certains sous-types histologiques rares de sarcomes et de tumeurs conjonctives à malignité locale, notamment dermatofibrosarcome protuberans (DFSP), synovites villonodulaires pigmentées (SVNP), TCG, PEComes, sarcomes du stroma endométrial, sarcomes d’Ewing, etc. L’imatinib est utilisé dans le traitement des DFSP, caractérisés par une translocation du gène PDGF, ou dans les SVNP, une tumeur des tissus mous également localement agressive et liée à une anomalie du gène codant pour le M-CSF. Plusieurs essais cliniques de phases I et II ont permis de mettre en évidence des réponses à l’anticorps anti-IGF1R dans les tumeurs du premier sous-type, les sarcomes d’Ewing, dans lesquelles le produit du gène de fusion régule la protéine IGFBP3. Des inhibiteurs de MDM2 sont en cours d’évaluation clinique dans les liposarcomes. Les inhibiteurs de mTOR (sirolimus, temsirolimus) ont démontré une activité antitumorale dans les PEComes. La caractérisation moléculaire des sarcomes a permis de développer des thérapeutiques ciblées visant à corriger les anomalies responsables. La recherche de transfert constitue un outil essentiel pour le développement de nouveaux traitements et l’identification des mécanismes de réponse et de résistance mis en place par ces tumeurs.

Mots-clés : sarcome, facteur de croissance tyrosine-kinase, PDGF, MCSF, RANKL, mTOR, KIT

ARTICLE

Auteur(s) : P Cassiera1, D Pissalouxa1, L Alberti1, I Ray-Coquard1, J-Y Blay1,2

1Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
2Faculté de médecine Lyon-I, université de Lyon, place d'Arsonval, Lyon, France

Article reçu le 8 F�vrier 2010, accepté le 8 F�vrier 2010

Introduction

Les sarcomes rassemblent un groupe de tumeurs rares et hétérogènes qui représentent environ 1 à 2 % de l’ensemble des tumeurs malignes [1]. De très nombreuses altérations génomiques ont été observées, et les sarcomes sont actuellement subdivisés en entités moléculaires et histologiques bien distinctes. Il est à noter, toutefois, que cette classification évolue rapidement. Six sous-types de tumeurs conjonctives ont ainsi été identifiés, en fonction des anomalies moléculaires rencontrées :
  • translocations spécifiques aboutissant à la constitution de gènes de fusion codant des modulateurs de transcription ou des protéines qui agissent comme des facteurs de croissance (EWS/Flil dans le sarcome d’Ewing, PDGF-COL1A1 dans le dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand — dermatofibrosarcome protuberans [DFSP]) ;
  • mutations touchant les récepteurs à tyrosines-kinases (KIT dans les GIST) ;
  • délétion de gènes suppresseurs de tumeur (TSC1/2 dans les PEComes, NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1) ;
  • altérations génétiques simples (amplification de MDM2/CDK4 dans les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés) ;
  • altérations génétiques plus grossières (comme dans le cas du leiomyosarcome) ;
  • altération des voies de l’adhésion cellulaire (délétion du gène APC ou mutation de la β-caténine dans les fibromatoses agressives).

L’identification des altérations moléculaires associées aux différents sous-types de la maladie, en particulier les mutations précoces acquises au cours de la progression tumorale et qui caractérisent les différentes entités nosologiques-translocations, mutations de tyrosines-kinases [2], ont permis le développement de traitements ciblant spécifiquement les anomalies responsables de la transformation maligne. Les nouvelles stratégies thérapeutiques développées pour le traitement de ces tumeurs suivent toutes ce même principe de ciblage spécifique des différents sous-types moléculaires et histologiques. Sans surprise, la mise en évidence d’une anomalie moléculaire activatrice — ou récurrente — dans un sous-type histologique donné s’est montrée bien plus efficace pour l’élaboration d’un traitement que la simple expression d’un marqueur spécifique. Nous présentons, dans cet article, les options thérapeutiques actuellement disponibles pour le traitement ciblé de certains sarcomes rares, associés à des anomalies moléculaires accessibles à un ciblage thérapeutique avec les outils de 2010.

Thérapies moléculaires ciblées : approches fondées sur la compréhension de la biologie

DFSP

Le DFSP de Darier-Ferrand est un sarcome cutané à évolution lente et essentiellement locale [3, 4]. Il constitue le septième sous-type histologique de sarcomes dans l’étude épidémiologique réalisée en Rhône-Alpes sous l’égide de Conticanet (Lurkin A. et al., BMC Cancer, in press). L’altération moléculaire caractéristique des synovites villonodulaires pigmentées (SVNP) est une translocation juxtaposant le gène du COL1A1 avec le gène PDGFA, produisant ainsi une protéine de fusion exprimée en excès dans les cellules tumorales et qui agit comme facteur de croissance autocrine [5]. Plusieurs études rétrospectives ou prospectives basées sur l’activité inhibitrice de l’imatinib sur le PDGFRA ont été conduites. Elles ont démontré une activité antitumorale significative de l’imatinib dans cette tumeur, aussi bien dans les formes localisées ou localement avancées que dans les formes métastatiques [5, 6]. Après deux essais de phase II conduits par l’EORTC (62027) et le SARC, l’efficacité de l’imatinib est maintenant reconnue dans cette indication [7]. Il est à noter qu’aucun autre agent n’avait jusque-là été testé prospectivement, ni n’avait démontré d’efficacité dans ces tumeurs rares.

SVNP ou tumeurs ténosynoviales à cellules géantes (TTCG)

La SVNP, appelée également TTCG, est une maladie rare qui se caractérise par une prolifération cellulaire se développant aux dépens de la synoviale et qui concerne essentiellement les jeunes adultes. Elle a longtemps été considérée comme un phénomène inflammatoire, mais des observations récentes ont montré qu’il s’agissait en fait d’une tumeur bénigne associée à des altérations génétiques spécifiques [8-11]. Une partie des cellules tumorales de SNVP/TTCG présentent une translocation t(1;2) spécifique impliquant le gène du collagène 6A3 et le gène M-CSF (a.k.a CSF1) [sur le chromosome 1p13]. Ce gène de fusion exprimé par une partie des cellules code une protéine de fusion qui cible les cellules non néoplasiques M-CSFR par un effet paracrine (landscape). Le traitement des SNVP/TTCG repose généralement exclusivement sur la chirurgie. Cependant, en cas de rechute, une nouvelle intervention peut être nécessaire, ce qui risque d’entraîner des séquelles fonctionnelles importantes. En plus de son activité inhibitrice sur bcr-abl, KIT et PDGFRA, il a récemment été montré que l’imatinib utilisé à doses thérapeutiques permettait de bloquer l’activation de M-CSFR [12]. Nous avons donc testé l’imatinib en traitement de seconde ligne chez un patient porteur de SNVP/TTCG en rechute après chirurgie. Le patient a présenté une rémission complète. Une série de 16 patients est présentée à l’Asco 2010 confirmant l’activité antitumorale de l’imatinib dans cette indication, à l’exception notable des formes métastatiques. Une étude de phase II évalue l’effet du nilotinib, un autre inhibiteur de MCSFR dans cette indication.

Anticorps anti-RANK ligand dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes

Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont une forme rare de tumeurs osseuses, dont l’extension est généralement locale, mais qui peuvent parfois causer des métastases [13]. La croissance des cellules géantes est favorisée par les interactions complexes, sous la dépendance de la voie paracrine RANKL/RANK, entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Très peu d’agents ont démontré une activité antitumorale dans cette indication. Les résultats d’un essai clinique utilisant un anticorps anti-RANKL, le denosumab, ont été rapportés au congrès de l’Asco en 2008 et en 2009 [14] et sous presse à Lancet Oncology (Thomas D et al., 2010). Le traitement a permis d’obtenir une réponse métabolique, avec reconstruction osseuse et réduction du nombre et de la taille des métastases, 85 % des patients traités. Malgré le faible effectif de la cohorte, ces résultats sont encourageants et devront être confirmés sur une population plus importante.

Traitement hormonal du sarcome stromal endométrial

Des récepteurs d’estrogène et de progestérone ont été retrouvés dans un sous-groupe de sarcomes utérins, les tumeurs stromales de l’endomètre [15-19]. La plupart de ces sarcomes expriment les récepteurs hormonaux et sont associés à une translocation t(7,17) [19]. Ils représentent une cible potentielle pour les manipulations hormonales [20, 21]. Nous avons analysé rétrospectivement une population de patientes porteuses de sarcome stromal endométrial traitées par des inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole et létrozole). Cette analyse a montré une réponse complète chez deux patientes, une réponse partielle chez deux autres patientes (taux de réponse globale 50 %) et un taux de survie sans progression de 60 % à deux ans [21]. En dépit du caractère rétrospectif de cette étude et du nombre limité de patientes, ces résultats sont très encourageants, car ils ont montré la bonne tolérance des patientes pour les inhibiteurs de l’aromatase.

Utilisation de l’IGF1R dans les sarcomes d’Ewing et les autres sarcomes

Des gènes de fusion codant pour des facteurs transcriptionnels impliqués dans la régulation du gène IGFBP3 ont été identifiés dans les sarcomes d’Ewing. L’expression de IGFBP3 est inhibée par la protéine de fusion. Le gène est impliqué dans la régulation du système IGF1/IGF1R. Les insulin-like growth factors (IGF) et leurs récepteurs (IGFR) sont des facteurs de croissance qui jouent un rôle essentiel dans de nombreux processus métaboliques et la prolifération cellulaire. Par son interaction avec IGF1 et le gène recombinant, IGFBP3 inhibe la prolifération des cellules et favorise l’apoptose dans les lignées de sarcome d’Ewing [22]. Sur la base de ces données biologiques, des essais de phases I et II utilisant un anticorps IGF1R ont été initiés. Les résultats préliminaires montrent que le traitement permet d’obtenir un contrôle tumoral chez 40 à 50 % des patients réfractaires [23, 24]. Bien que cette tumeur soit très rare (trois à cinq cas par million et par an), plusieurs essais cliniques sont en cours.

MDM2 et CDK4

Dans la même optique, l’amplification constante du gène MDM2 et celle plus occasionnelle de CDK4 dans les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés suggèrent un intérêt thérapeutique potentiel des inhibiteurs de la protéine dans cette indication [25-27]. Des inhibiteurs de CDK4 ont été testés dans des études de phase I, mais aucune activité antitumorale n’a été montrée à ce jour [28]. Des études de phase I utilisant des inhibiteurs de MDM2 (les nutlines) ont également été initiées [29]. Il serait également intéressant d’analyser dans ces modèles les altérations moléculaires secondaires du gène JUN récemment décrites [27].

Inhibiteurs de mTOR et sarcomes

La cible de la rapamycine (mTOR) chez les mammifères est une sérine-thréonine kinase régulant plusieurs processus biologiques impliqués dans la progression tumorale. Ces processus concernent des fonctions cellulaires comme la survie, le métabolisme et la prolifération, la traduction, la biogenèse des ribosomes et l’autophagie. La protéine mTOR appartient à deux complexes distincts, mTORC1 et mTORC2, qui sont impliqués dans de nombreuses voies de signalisation distinctes et exercent des activités différentes sur les protéines situées en aval. L’une de ces voies est la voie PI3K/Akt qui est inhibée par mTORC1 et stimulée par mTORC2 [30, 31]. Les inhibiteurs de mTOR actuellement disponibles sont les analogues de la rapamycine qui bloquent la formation de mTORC1 en s’associant à son récepteur cytosolique FKBP12.

Les produits des gènes suppresseurs de tumeur TSC1-TSC2 (hamartin-tuberin), mutés dans les formes familiales des scléroses tubéreuses de Bourneville, forment un complexe GTPase contre les petites protéines Rheb (Ras homologue enriched in brain) et agissent comme un inhibiteur de mTORC1. L’altération génétique initiale dans les tumeurs observées dans les scléroses tubéreuses de Bourneville, la perte de l’activité du complexe TSC1-TSC2 entraînent ainsi une activation de mTORC1 [30, 31]. Logiquement, les inhibiteurs de mTORC1 ont été utilisés en thérapeutique pour les angiomyolipomes et les lymphangioleiomyomatoses observés chez ces patients, avec un bénéfice clinique observé chez la majorité des patients pendant la durée de l’administration du traitement [31].

Ciblage de HER1

Cette approche, basée sur une analyse des mécanismes biologiques de la maladie, peut être tenue en échec lorsque l’anomalie moléculaire ou la protéine identifiée ne possède pas de rôle spécifique dans la transformation néoplasique. Un exemple est fourni par les inhibiteurs de HER1 dans les synovialosarcomes ou les MPNST.

L’analyse du profil d’expression génique et l’analyse par microarrays ont montré que plusieurs sous-types histologiques de sarcomes, en particulier les sarcomes synoviaux et les tumeurs des gaines nerveuses périphériques, expriment fortement EGFR [32-34]. Deux études de phase II ont été conduites dans les STM avancés avec des inhibiteurs de tyrosine-kinase : gefitinib dans les sarcomes synoviaux et erlotinib dans les tumeurs des gaines nerveuses périphériques. Aucun des deux traitements n’a montré d’efficacité dans ces indications [35, 36]. Cela montre bien qu’il n’existe pas, dans ce modèle, de corrélation systématique entre expression de la cible et progression tumorale. Une seule étude a rapporté l’expression de HER2 dans les sarcomes synoviaux et a montré une corrélation entre surexpression de la protéine et amélioration du pronostic, contrairement aux observations rapportées dans le cancer du sein [37]. Un essai clinique testant l’efficacité du trastuzumab seul dans les sarcomes synoviaux de stade avancé ou métastatique est en cours (étude SWOG-S0346) [38].

Thérapies moléculaires ciblées : approches empiriques

De nombreux sarcomes sont associés à des altérations moléculaires affectant la fonction des protéines. Toutefois, dans la plupart des sous-types de sarcomes, aucune altération moléculaire responsable, et surtout « traitable », n’a encore été identifiée de façon certaine. Pour ces patients, le ciblage d’une voie biologique commune à différents sous-types histologiques peut représenter une stratégie thérapeutique utile, mais la compréhension de leur mode d’action requiert une analyse fine de l’activité des médicaments et des altérations moléculaires caractéristiques des répondeurs. Quelques exemples peuvent être cités autour d’inhibiteurs de tyrosine-kinase, des inhibiteurs de mTOR, du VEGFR et des modulateurs ciblant les protéines de stress (heat-shock proteins).

Antagonistes des œstrogènes et imatinib dans les tumeurs desmoïdes

Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs invasives développées à partir des fibroblastes et des myofibroblastes. Elles sont associées à un taux de récidive locale ou locorégionale significatif, mais le risque de métastase est le plus souvent nul [39-41]. La caractérisation biologique de ces tumeurs n’a été effectuée que très récemment, et les traitements ont donc été le plus souvent basés sur des données empiriques, avec des niveaux de preuve limités. Les tumeurs desmoïdes présentent des altérations moléculaires caractéristiques de la voie APC-β-caténine. La β-caténine apparaît mutée dans plus de 85 % des fibromatoses desmoïdes, tandis qu’un sous-groupe de tumeurs desmoïdes intra-abdominales sont associées à la mutation du gène APC chez les patients porteurs du syndrome de Gardner [42-44]. Initialement considérées comme des sarcomes de bas grade, la plupart de ces tumeurs peuvent avoir une évolution très lente ou même présenter des régressions spontanées. Par conséquent, les traitements proposés dans la littérature sont très disparates [45]. Cependant, un certain nombre de tumeurs finissent par progresser et entraîner la mort des patients, en particulier les tumeurs abdominales (jusqu’à 30 %) et, quoique moins fréquemment, celles qui apparaissent au niveau des membres (10 %) [45-48]. Plusieurs traitements systémiques ont démontré une activité antitumorale dans cette indication : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les traitements hormonaux, les cytotoxiques utilisés à doses faibles ou standard ou encore l’imatinib [45-48]. Bien que reconnue depuis longtemps [45, 48, 49], l’activité des anti-œstrogènes reste toutefois difficilement explicable au niveau moléculaire. Il a récemment été montré que les tumeurs desmoïdes expriment fortement le récepteur des œstrogènes ERβ mais pas ERα [48]. De la même manière, l’imatinib a démontré une activité antitumorale significative, et les résultats de deux essais cliniques ont montré des taux de réponse de 15 % et des taux de survie sans progression de 40 et 65 % [46, 47]. Les mécanismes biologiques régulant l’activité antitumorale de l’imatinib dans les tumeurs desmoïdes restent inexpliqués. Des études sont en cours. Les premiers essais utilisant l’imatinib étaient fondés sur l’identification d’une surexpression de KIT dans les cellules tumorales (due cependant à un possible artéfact au niveau de la procédure d’extraction de l’antigène). Une survie sans progression prolongée a été observée chez certains patients préalablement progressifs. Le traitement devra faire l’objet d’un essai randomisé afin de faire la preuve de son activité antitumorale.

Imatinib dans le traitement des chordomes

Les cellules chordales expriment le PDGFR à leur surface sous forme phosphorylée [52]. L’imatinib a permis d’induire une stabilisation prolongée de la maladie chez certains patients atteints de chordome [50]. Un essai clinique utilisant l’imatinib en association avec un cytotoxique (le CDDP) est actuellement en cours.

Inhibiteurs de mTOR et sarcomes

Les inhibiteurs de mTOR actuellement disponibles sont les analogues de la rapamycine qui bloquent la formation de mTORC1 en s’associant à son récepteur cytosolique FKBP12. Il a été montré cependant que les inhibiteurs de mTOR pouvaient activer Akt in vitro et in vivo, via mTORC2, ce qui pourrait expliquer les résultats médiocres et très aléatoires obtenus dans certains essais utilisant les inhibiteurs de mTOR [29, 30].

Trois inhibiteurs de mTOR sont en cours de développement clinique : le temsirolimus (CCI-779), l’évérolimus (RAD-001) et le ridaforolimus (AP23573) [Ariad Pharmaceuticals, Los Angeles, Californie]. Le plus développé à ce jour pour le traitement des sarcomes est le deforolimus. Les résultats préliminaires d’une grande étude de phase II utilisant le deforolimus par voie intraveineuse ont été rapportés par Chawla et al., au meeting de l’Asco en 2006 et en 2008 (et actuellement sous presse), par une étude pharmacocinétique de phase I utilisant le même produit administré par voie orale [51, 52]. Le premier essai a rapporté un taux de réponse globale de seulement 2,5 % (5/193 patients évaluables, dont trois ostéosarcomes) avec cependant un bénéfice clinique notable (RC + RP + ET supérieures à quatre mois selon les critères RECIST) chez 54 patients (28 %), confirmant ainsi (comme avec la trabectédine) l’intérêt de la réponse objective au traitement pour évaluer l’efficacité d’un médicament chez les patients porteurs de sarcomes. L’essai de phase III vient de recruter 650 patients afin d’évaluer l’utilisation de cette molécule en maintenance chez des patients répondeurs ou stables en première ou troisième ligne de traitement. Le développement clinique des inhibiteurs de mTOR vise également à prévenir la résistance aux médicaments. L’évérolimus, utilisé en association avec l’imatinib, a montré une activité et des résultats prometteurs chez des patients porteurs de GIST résistants, avec une médiane de survie sans progression de trois mois chez des patients lourdement prétraités. Les résultats définitifs de cet essai sont soumis à publication (Schoffski et al., Eur J Cancer 2010).

Thérapies ciblant l’angiogenèse

Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant l’angiogenèse ont été élaborées. Cette stratégie fait l’objet d’un article spécifique dans ce numéro spécial [53].

Modulateurs des protéines de stress

Les protéines de stress ou protéines heat-shock (HSP) constituent une famille réduite de protéines exprimées par la cellule en situation de stress. La plupart de ces protéines sont exprimées constitutivement et interviennent, dans les conditions normales, dans le pliage et la maturation de nombreuses protéines cellulaires, y compris les récepteurs membranaires et les protéines de signalisation intracellulaire. En situation de stress, leur expression est fortement augmentée. Par leur participation au pliage des protéines, ces molécules, aussi appelées protéines chaperons, sont essentielles à la survie de la cellule [54, 55].

Les protéines chaperons ont un rôle essentiel dans le pliage des protéines nouvellement synthétisées, leur translocation transmembranaire et le renouvellement protéique normal. Elles sont également impliquées dans la régulation posttranscriptionnelle des molécules de signalisation et la présentation des peptides par le système immunitaire [54, 55]. Les fonctions des protéines chaperons sont mises à profit par la cellule cancéreuse pour assurer sa survie malgré un environnement hostile et les nombreuses anomalies génétiques dont elle est porteuse. Deux de ces fonctions pourraient être inhibées par des traitements anticancéreux ciblés qui sont actuellement à l’étude :

  • les protéines de la famille des HSP90, qui semblent jouer un rôle majeur dans la tolérance cellulaire à l’activation des oncogènes, pourraient être ciblées par des inhibiteurs ;
  • les protéines de la famille des HSP70, impliquées dans la présentation des peptides par les cellules présentatrices d’antigènes, pourraient faire l’objet d’un traitement ciblé par des activateurs [54-56].

Plusieurs molécules ciblant les protéines HSP70 sont également en cours de développement dans les tumeurs solides : la 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycine (17AAG) ainsi que l’IPI504 actif en phase I pour le traitement des GIST réfractaires, mais ayant échoué en phase III en raison d’une toxicité excessive [56, 57].

Conclusion

Grâce aux progrès considérables accomplis en matière de caractérisation biologique des sarcomes, ont pu se développer de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des agents ciblés ou cytotoxiques plus directement spécifiques de certains sous-types histologiques, les GIST représentant le modèle premier [58]. Ces traitements ont permis des avancées importantes tant pour le contrôle de la maladie que pour la survie des patients. Deux approches différentes sont envisageables :
  • une approche raisonnée, basant le développement nouveau des médicaments sur la compréhension de la biologie de ces tumeurs, avec des succès obtenus dans les GIST, les DFSP, les SVNP, les tumeurs à cellules géantes, les PEComes, les sarcomes d’Ewing, etc. ;
  • une approche empirique, souvent riche d’enseignements, mais requérant une recherche de transfert solide destinée à comprendre les mécanismes moléculaires en cause dans la réponse au traitement.

Conflits d'intérêts

aucuns.

Références

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