ARTICLE
Auteur(s) : P
Pommier1,2, M-P Sunyach1, Yi
Hu3, E Amsalem4, L Claude1, D
Moncort-Boulch5,6,7, P Toutenu3, J
Balosso8,2
1Centre Léon-Bérard, Département
de radiothérapie, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon cedex 08,
France
2GCS-ÉTOILE, 60, avenue Rockefeller, 69008 Lyon,
France
3Université Lyon-I, Unité de pharmacologie
clinique, EA 3736, 69008 Lyon, France
4CETAF, 67-69, avenue de Rochetaillée, BP 167,
42012 Saint-Étienne cedex 02, France
5Université de Lyon, 69000 Lyon, France
6Université Lyon-I, 69100 Villeurbanne, France
7CNRS, UMR 5558, Équipe biostatistique santé,
laboratoire de biométrie et biologie évolutive, 69310
Pierre-Bénite, France
8Université Joseph-Fourier–Université Grenoble-I, 38000
Grenoble, France
Article reçu le 30 Juillet 2009, accepté le 16 F�vrier 2010
Introduction
Le traitement des sarcomes repose lorsque cela est possible sur une
chirurgie large, le plus souvent associée à une radiothérapie
adjuvante par photons et/ou à une chimiothérapie du fait d'un
risque élevé de récidive locale ou métastatique.
Pour certaines localisations anatomiques et pour certains
cancers localement avancés, une exérèse chirurgicale large peut
être impossible ou contre-indiquée du fait du risque de séquelles
majeures associées. C'est en particulier le cas pour les sarcomes
développés au niveau de la base du crâne, de la sphère ORL, de
l'axe spinal et paraspinal et du pelvis. Dans ces situations, la
radiothérapie a alors un rôle prépondérant pour obtenir le contrôle
au moins local de la maladie. Une des difficultés principales pour
l'irradiation des sarcomes est liée à leur caractère habituellement
radiorésistant, nécessitant la délivrance de doses très élevées à
la tumeur pour des cancers inopérables ou en résection incomplète,
une escalade de la dose rendue difficile ou impossible du fait
de la présence d'organes à risque de voisinage
radiosensibles (voies optiques ; tronc cérébral ; moelle épinière ;
intestins, etc.) [1, 2]. C'est la raison pour laquelle les
stratégies thérapeutiques des sarcomes ont rapidement intégré la
radiothérapie par protons, neutrons et plus récemment ions carbone
[3].
L'hadronthérapie est une modalité de radiothérapie qui par
définition utilise les constituants du noyau, en pratique les
protons et les neutrons, et par extension le noyau lui-même avec
notamment les ions carbone. L'intérêt potentiel pour le traitement
des sarcomes de ces rayonnements comparés aux photons (ou rayons X)
et électrons utilisés en routine repose sur leurs propriétés
physiques (ou « balistiques ») et biologiques.
Propriétés physiques des hadrons
Les propriétés physiques ou « balistiques » des différents
rayonnements peuvent être représentées par une « courbe de
rendement en profondeur » qui décrit pour chaque type de
rayonnement la dose déposée dans un milieu homogène « équivalent
eau » selon sa nature et son énergie (figure 1).
Les photons et les neutrons ont une balistique « intrinsèquement
médiocre », ne permettant pas avec une seule « porte d'entrée » (ou
« incidence ») de protéger les tissus sains en amont et en aval de
la tumeur (« volume cible ») à irradier. Ainsi, une des grandes
avancées de la radiothérapie par photons a été de se donner les
moyens techniques (incluant les contrôles de qualité) de multiplier
les incidences pour limiter l'irradiation à forte dose des tissus
sains entourant le volume cible à irradier, ce qui conduit en fait
à une irradiation à faible dose d'un plus grand volume
de tissus sains, mais permet de réduire le risque de
complications aiguës et tardives.
La courbe de rendement en profondeur des protons et des ions
carbone, particules électriquement chargées positivement, est
caractérisée par le « pic de Bragg » : la quasi-totalité de la dose
d'irradiation est délivrée de façon extrêmement focalisée, à une
profondeur dépendant du type de particule, de son énergie et du
milieu traversé (figure
1). Afin d'irradier l'ensemble du volume de la tumeur, on
va « additionner » des pics de Bragg de différentes énergies
aboutissant au « pic de Bragg étalé ». Dans cette situation, avec
une seule incidence, les tissus en amont de la tumeur vont recevoir
50 à 70 % de la dose délivrée à la tumeur, mais les tissus en aval
sont totalement protégés (figure 2). Outre une
meilleure conformation au volume cible, les protons et les ions
carbone permettent de limiter le volume d'irradiation des tissus
sains à faible dose avec une diminution théorique du risque de
cancer radio-induit, tout particulièrement chez l'enfant [4].
Propriétés biologiques des hadrons
Les interactions rayonnement-matière sont différentes selon le type
de rayonnement utilisé, et vont entraîner, pour une même dose
physique des effets biologiques spécifiques liés à la densité
d'ionisation au niveau de la cellule d'où un effet antitumoral
différent. Une forte densité d'ionisation va induire une proportion
élevée de cassures double brins non réparables par la cellule.
Le différentiel d'efficacité biologique par rapport
aux photons, caractérisé par l’« efficacité biologique
relative » (EBR), est lié aux caractéristiques à la fois du
faisceau et des tissus irradiés (cancer et tissus sains) et de leur
environnement (oxygénation).
Les ions carbone, tout comme les neutrons, sont des particules
dites de haut « transfert d'énergie linéique » (TEL) induisant une
forte densité d'ionisation cellulaire. Les données
expérimentales permettent d'estimer leur EBR pour les principales
tumeurs (et les tissus sains) entre 2 et 3, valeurs pouvant être
nettement supérieures pour des cancers accusant une forte
radiorésistance aux photons. Par ailleurs, les interactions
tissus-particules de haut TEL sont beaucoup moins sensibles aux
phénomènes d'hypoxie, une des causes majeures de radiorésistance
des cancers.
Les protons sont considérés comme des rayonnements de faible TEL
(EBR d'environ 1,1).
Pour les neutrons, l'EBR est élevé sur l'ensemble de leurs
parcours dans la matière. Du fait de leur balistique médiocre, les
traitements des tumeurs profondes par neutrons se sont accompagnés
de complications sévères qui ont limité le développement de cette
thérapeutique. L'ANDEM, en 1995, avait validé la neutronthérapie
comme traitement de référence pour les sarcomes inopérables des
extrémités mais pas pour les autres localisations du fait d'un
risque majeur de toxicité [5].
Pour les ions carbone, l'effet biologique relatif ne se
manifeste qu'au niveau du pic de Bragg et non dans le faisceau
d'entrée (figure
2). L'association d'une grande précision balistique et de
ces propriétés biologiques est donc particulièrement intéressante
pour les situations cliniques de cancers inopérables,
radiorésistants (aux photons) et situés à proximité d'organes à
risque radiosensibles. Une application pratique de ces deux
propriétés est la possibilité de réaliser des traitements
hypofractionnés, validés par l'expérience clinique du National
Institute for Radiological Sciences (NIRS) à Chiba (Japon).
Le nombre moyen de séances pour l'ensemble des traitements
exclusifs par ions carbone réalisés est ainsi de 13, contre une
trentaine pour la radiothérapie par photons.
Matériel et méthode
Une revue extensive de la littérature a été réalisée par l'équipe
médicale du Groupement de coopération sanitaire ÉTOILE, qui conduit
le projet de création d'un Centre national d'hadronthérapie par
ions carbone en France, en collaboration avec des experts nationaux
et internationaux et l'unité de pharmacologie clinique, EA 3736
(université Lyon I).
Les résultats présentés ici s'appuient sur les documents «
Standards, Options et Recommandations (SOR) pour la prise en charge
des patients (pts) atteints d'ostéosarcome » ; « SOR 2006 pour la
prise en charge des pts adultes atteints de sarcome des tissus
mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale »
[6, 7] et aux rapports réalisés par ÉTOILE : « sarcomes des tissus
mous, sarcomes rétropéritonéaux, ostéosarcomes, chordomes et
chondrosarcomes » (2004) ; pediatric osteosarcoma (2008) ; carbon
ion radiation therapy (mai 2008) et soft tissue sarcoma and
retroperitoneal sarcoma (2008), synthétisés et mis à jour à partir
d'une revue complémentaire de la littérature.
Nous présenterons successivement les données de l'hadronthérapie
pour les ostéosarcomes, les sarcomes des tissus mous et les
chondrosarcomes qui ont été individualisés.
Les données des neutrons proviennent essentiellement de
l'expérience de l'hôpital universitaire d'Essen (Allemagne), du
centre médical universitaire de Washington et de l'expérience du
centre hospitalier d'Orléans. L'expérience des protons est
essentiellement issue du Massachusetts General Hospital (MGH) à
Boston (États-Unis), de l'Institut Curie-Centre de protonthérapie
d'Orsay (ICPO) et du Paul Scherrer Institute (PSI) à Villigen
(Suisse). Les données sur la radiothérapie par ions carbone
sont issues de l'expérience du National Institute for Radiological
Science (NIRS) à Chiba (Japon), ouvert en 1994, et du centre
de recherche Gesellschaft für SchwerIonenforschung (GSI) à
Darmstadt (Allemagne) qui a développé une activité clinique de 1997
à 2008.
Nous présenterons les données de la littérature des hadrons
successivement pour les ostéosarcomes, les sarcomes des tissus mous
puis les chondrosarcomes.
Résultats
Ostéosarcomes
Protons
Les données de la protonthérapie pour les ostéosarcomes sont issues
de l'expérience du MGH [8, 9]. DeLaney et al. ont rapporté en
2005 une série de 41 pts irradiés en situation adjuvante
postopératoire (36 pts) ou traités par radiothérapie exclusive
(cinq pts) [8]. Une association de photons et protons a été
réalisée pour 23 pts lorsque la proximité d'un organe radiosensible
représentait un facteur limitant pour la qualité de la
radiothérapie (localisations de la base du crâne, des sinus et du
rachis). Le contrôle local et la survie globale à cinq ans
étaient respectivement de 78 et 74 % en cas de résection R1 ou
marginale avec des doses d'irradiation de 50 à 60 Gy (27 pts).
En cas de chirurgie considérée comme macroscopiquement incomplète
(neuf pts), des résultats similaires sont notés avec des doses de
60 à 68 Gy. Cependant, pour les cinq pts non opérés, le
contrôle local et la survie globale à cinq ans n'étaient que
respectivement de 40 et 25 % malgré des doses élevées (≥68 Gy)
d'irradiation.
Par ailleurs, la même équipe a rapporté un taux de contrôle
local et une survie globale à cinq ans de respectivement 59 et 44 %
dans une série de 15 pts porteurs d'un ostéosarcome de la base du
crâne, du rachis ou du sacrum (statut chirurgical non précisé)
irradiés par une association protons et photons à forte dose
(69,8 GyE) [9] (tableau 1).
Tableau 1 Sarcomes des tissus mous et ostéosarcomes :
protons.
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Étude
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Patients
|
Tumeurs
|
Traitements
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Contrôle local
|
Survie sans récidive Survie globale
|
Toxicité
|
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Delaney et al., 2005 MGH [8]
|
41 pts 1980-2002
|
Ostéosarcomes Localisation : ORL (17) ; extrémités (8) ; rachis (8)
; pelvis (7) ; tronc (1) Statut chirurgical : R0-1 : 27 pts ; R2 :
9 pts Biopsie seule : 5 pts
|
Dose médiane 66 Gy X seul : 18 pts ; P + X : 23 pts R0-R1 :
50-60 Gy R2 : 60-68 Gy Biopsie seule : > 68 Gy
chimiothérapie : 35 pts (85,4 %)
|
(5 ans) 41 pts : 68 % R0-R1 : 78 % R2 : 78 % Biopsie seule :
40 %
|
SSR : ND SG (5 ans) : 41 pts : 65,5 % R0-R1 : 74,5 % R2 : 74 %
Biopsie seule : 25 %
|
Complications tardives sévères 24 % (10 pts)
|
|
Hug et al., 1995 MGH [9]
|
15 pts (issus d'une série de 47 pts) 1980-1992
|
Ostéosarcome–squelette axial Localisation : Base du crâne (47 %) ;
Rachis (33 %) ; Sacrum (20 %) Statut chirurgical : ND
|
Proton + X 69,8 GyE (61,1-80 GyE) Chimiothérapie : 1
pt
|
59 % (5 ans)
|
SSR : ND SG : 44 % (5 ans)
|
NA
|
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Weber et al., 2007 PSI [16]
|
13 pts 1998-2005 (4 en situation de récidive)
|
Sarcome tissus mous Localisation : Paravertébral + pelvis (54 %) ;
Rétropéritonéal (15 %) ; Tête et cou (15 %) ; épaule (15 %) Statut
chirurgical : biopsie seule (2) ; R2 (4) ; R1 (7)
|
Proton (P) P seul (6 pts) : 69,4 GyE P + X (7 pts) : P :
28 GyE X : 41,4 Gy Chimiothérapie : ND
|
74,1 % (4 ans) (3 récidives locales)
|
ND
|
Grade 3 (nécrose cérébrale) : 1 pt
|
|
Timmermann et al., 2007 PSI [17]
|
16 pts (enfants) 1997-2005
|
Sarcome tissus mous Rhabdomyosarcome (75 %) Localisation :
parameningé (44 %) ; orbite (25 %) ; paraspinal (19 %) ; ORL (6 %)
; prostate (6 %) Statut chirurgical : R2 12 (75 %) ; autres
(ND)
|
Proton (P) Dose médiane : 50 GyE, P seul (14 pts) ; P + X (2
pts) : Chimiothérapie (14 pts)
|
75 % (18 mois)
|
SSR : 71,6 % (2 ans) SG : 69,3 % (2 ans)
|
Pas de séquelles sévères
|
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Truong et al., 2008 MGH [18]
|
19 pts 1991-2006
|
Sarcome tissus mous Sinus de la face et cavités nasales Statut
chirurgical : R0-R1 : 6 ; R2 : 8 pts Biopsie seule : 5
|
Protons (± X) Dose : 70 GyE [55–82 Gy]
Chimiothérapie : pour les RMS
|
85 % (3 ans)
|
SSR : 47 % (3 ans) SG : 68 % (3 ans)
|
1 grade 4 (ostéomyélite)
|
Neutrons
Les données des neutrons sont très limitées pour les ostéosarcomes.
Quatre pts âgés de 15 à 44 ans porteurs d'un ostéosarcome
inopérable du pelvis ont été traités par une association de
neutrons, photons et chimiothérapie au centre hospitalier d'Orléans
[10]. Avec un suivi moyen de deux ans, ces pts étaient en vie et
n'avaient pas présenté de récidive.
Ions carbone
Les données les plus importantes de radiothérapie pour les
ostéosarcomes inopérables sont celles rapportées par le NIRS avec
une radiothérapie exclusive par ions carbone [11, 12]. Pour les 48
pts inclus dans l'étude de phase I (15 pts) et de phase II (33
pts), un contrôle local et une survie globale à cinq ans de 57 et
34 % ont été obtenus [12]. Les données de 65 pts traités pour
un ostéosarcome du tronc à dose élevée (64–73,6 GyE en 16
fractions) ont été récemment présentées [13]. La survie sans
récidive locale à cinq ans était de 62 %, mais la survie globale à
cinq ans de 28 % était liée à la fréquence des métastases.
Le taux de toxicité tardive sévère (grade ≥ 3) dans
l'expérience du NIRS pour les sarcomes (toutes localisations et
histologies confondues) est faible, comportant très majoritairement
des complications cutanées liées à la situation sous-cutanée des
sarcomes irradiés et à la technique passive utilisée jusque-là pour
obtenir un pic de Bragg étalé [11, 13-15] (tableau 3).
Tableau 3 Sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes et
chondrosarcomes : ions carbone.
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Étude
|
Patients
|
Tumeurs
|
Traitements
|
Contrôle local
|
Survie sans récidive Survie globale
|
Toxicité
|
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Kamada et al., 2002 NIRS [11]
|
57 pts (64 lésions) 1994–2000 phases I-II
|
Sarcome osseux : 72 % (41 pts) Ostéosarcome (15 pts) Chordome (11
pts) Chondrosarcome (6 pts) Sarcome tissus mous : 28 % (23 pts)
Localisation : pelvis (56 %) ; Spinale/paraspinal (33 %) ;
extrémités (11 %) Non résécable
|
Phase I (escalade de dose) Ions carbone seuls : 52,8–73,6 GyE
(16 fractions)
|
73 % (3 ans) 63 % (5 ans)
|
SSR : ND SG : 46 % (3 ans) 37 % (5 ans)
|
Toxicité tardive Grade 3 (Peau, tissus mous) : 6 pts
|
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Kamada et al., 2008 NIRS [14]
|
26 pts 1996-2006
|
Sarcome osseux spinal Chondrosarcome (8 pts) Chordome (7 pts),
Ostéosarcome (6 pts), Autres : 5 pts Non résécable
|
Phases I et II Ions carbone seuls : 52,8-64 GyE (17 pts)
70,4 GyE (9 pts)
|
86 % (3 ans)
|
SG : 52 % (5 ans)
|
Toxicité cutanée : 2 pts Fracture (chir.) : 3 pts
|
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Kamada et al., 2009 NIRS [13]
|
388 pts (414 lésions) 2000-2008 Phase II
|
Sarcome osseux : 73 % (304 pts) Ostéosarcome (66 pts) Chordome (126
pts) Chondrosarcome (63 pts) Sarcome tissus mous : 27 % (84
pts) Localisation : pelvis (72 %) ; spinale/ paraspinale (21 %) ;
extrémités (7 %) Non résécable
|
Phase II Ions carbone seuls : 64–73,6 GyE (16 fractions)
|
(5 ans) Ensemble : 79 % Chordomes : 89 % ChondroS. : 65 %
Ostéosarcome du tronc : 62 %
|
SSR : ND SG (5 ans) : Ensemble : 57 % Chordomes : 85 %
ChondroS. : 59 % Ostéosarcome du tronc : 28 %
|
≥ grade 3 Toxicité tardive (peau) : 7 pts.
|
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Serizawa et al., 2009 NIRS [22]
|
24 pts (récidive : 8 pts) 1997-2006
|
Sarcome rétropéritonéal Non résécable
|
Ions carbone seuls : 52,8-73,6 GyE 16 fractions)
|
69 % (5 ans)
|
SSR : ND SG : 50 % (5 ans)
|
Pas de toxicité Grade ≥ 3
|
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Schulz-Ertner et al., 2007 GSI [30]
|
54 pts (récidives : 21 pts) 1998-2005 Phase I/II
|
Chondrosarcome de la base du crâne Statut chirurgical : R2 100
%
|
Carbon ions RT 60 GyE (57-70)
|
ChondroS : 89,8 % (4 ans)
|
SSR : ND SG : 98,2 % (5 ans)
|
Toxicité tardive grade 3 : 1 pt
|
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Combs et al., 2009 GSI [31]
|
17 pts 1997-2007 Âge médian 18 ans [5-21] (récidive : 3
pts)
|
Histologie : Chordome : 7 pts Chondrosarcome : 10 pts Base du crâne
: 100 % Statut chirurgical : R2 ou non résécable
|
Ions carbone 60 GyE (60–66,6 GyE) (3 GyE
7 j/7)
|
1 récidive (chordome) à 5 ans (suivi médian 49 mois)
|
ND
|
Pas de toxicité sévère > grade 3
|
Sarcomes des tissus mous
Protons
Les séries de protonthérapie sont limitées, avec moins de 20 pts
dans les séries publiées.
Une survie sans récidive locale à quatre ans de 74 % et un
probable effet dose (absence de récidive pour les pts ayant reçu
une dose supérieure à 60 Gy) ont été rapportés par l'équipe du
PSI chez 13 pts traités au PSI pour un sarcome des tissus mous
inopérables (deux pts), en résection R2 (quatre pts) ou R1 (sept
pts) [16].
La même équipe a rapporté une survie sans récidive locale de 75
% à 18 mois pour une série de 16 enfants traités par
protonthérapie (50 GyE) associée à une chimiothérapie pour un
sarcome des tissus mous en résection incomplète (essentiellement
des rhabdomyosarcomes paraméningés, orbitaires et paraspinaux)
[17].
Les résultats de la protonthérapie pour les sarcomes des tissus
mous localisés aux sinus de la face et aux cavités nasales ont été
présentés en 2008 au Congrès de l'Astro par l'équipe du MGH [18].
La moitié des pts avaient eu une chirurgie R2. Avec un suivi
médian de trois ans, le contrôle local était de 85 % avec une
survie sans récidive et une survie globale de respectivement 47 et
68 % (tableau 1).
Neutrons
Les données des neutrons pour les sarcomes des tissus mous
proviennent essentiellement de l'expérience d'Essen [19] et de
Washington [20].
Schmitt et al. (Essen) ont rapporté les résultats d'une
série de 221 pts traités entre 1978 et 1983 soit par neutrons seuls
en cas de résection chirurgicale R2 ou pour des pts inopérables (94
pts), soit par une association de neutrons et photons en situation
adjuvante après une chirurgie R0 ou R1 (127 pts) [19].
Les facteurs pronostiques essentiels étaient la qualité de la
résection (contrôle local respectivement de 56 ; 75 et 76 % à cinq
ans pour les sarcomes non résécables ou R2 ; R1 et R0) et le
stade tumoral initial (contrôle local respectivement de 93 ; 82 et
64 % à cinq ans pour les sarcomes T1 ; T2 et T3). Une toxicité
sévère a été rapportée dans respectivement 28 % des
neutronthérapies exclusives et 7 % des associations neutrons et
photons.
La série de Washington, rapportée par Schwartz et al., en
2001, comportait 73 pts (sarcomes des tissus mous : 81 % ;
chondrosarcomes : 19 %), dont 42 traités à visée curative par
neutrons seuls ou par une association de neutrons et de photons en
situation postopératoire [20]. Le contrôle local à quatre ans
pour les pts traités à visée curative était respectivement de 69 et
61 % en cas de chirurgie R0-1 et de chirurgie R2. En analyse
univariée, le caractère récidivant de la tumeur lors de la prise en
charge de radiothérapie était un facteur de mauvais pronostic pour
le contrôle local et la survie sans métastases et le grade
histologique était un facteur pronostique de survie globale.
Schwarz et al. ont publié, en 1998, une analyse des données
de 1 171 pts traités dans 11 centres européens par neutrons
pour un sarcome des tissus mous. Un taux de contrôle local à cinq
ans d'environ 50 % était retrouvé pour des pts non opérés ou en
résection incomplète, avec des taux de toxicité élevés [21] (tableau 2).
Tableau 2 Sarcomes des tissus mous et chondrosarcomes :
neutrons.
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Étude
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Patients
|
Tumeurs
|
Traitements
|
Contrôle local
|
Survie sans récidive Survie Globale
|
Toxicité
|
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Schmitt et al., 1989 University Hospital, Essen [19]
|
221 pts 1978–1983
|
Histologie : Sarcome des tissus mous Localisation : Extrémités (65
%) Statut chirurgical : Non résécable/R2 (43 %) ; R1 (47 %) ; R0
(10 %)
|
Neutron (N) Non résécable ou R2 (94 pts) : N seuls : 16,8 nGy
R0 ou R1 (127 pts) : X : 40 Gy + N : 6,3 nGy
Chimiothérapie : ND
|
R2/non resécable : 56 % (5 ans) R1 : 75 % R0 : 87 %
|
SSR à 5 ans : 51 % R2/non résécable : 26 % R1 : 65 % R0 : 87 %
SG : ND
|
Toxicité tardive Grade ≥ 3 : – N seul : 28 % ; – N + X :
7 %.
|
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Schwartz et al., 2001 University Of Washington [20]
|
73 pts (66 pts analysés) : – à visée curative : 42 pts (42 lésions)
; – à visée palliative : 31 pts (41 lésions) 1984-1996.
|
Histologie (RT curative) : Sarcome des tissus mous (81 %)
chondrosarcome 19 % Localisation : RT curative : Extrémités (36 %)
; Thorax (36 %) ; ORL (19 %) RT palliative : Extrémités (29 %) ;
Thorax (46 %) ; Rétropéritonéal (12 %) Statut chirurgical (RT
curative) : Non résécable (17 %) ; R1-2 (71 %); R0 (12 %)
|
Neutron (N) N seuls : 18 nGy (50 pts) X 32,5 Gy + N
18,3 nGy (13 pts) N+ curiethérapie (3 pts) Chimiothérapie : RT
curative (53 %) RT palliative (78 %)
|
SSR Locale : RT curative (42 pts) : R0 ou R1 : 69 % (4 ans) R2
: 61 % (4 ans) RT palliative : R2/non résécable : 67 %
(1 an)
|
SSR : ND SG à 4 ans : RT curative : 66 %
|
10 pts (15 %) complications tardives sévères.
|
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Breteau et al., 1998 CH Orléans [52]
|
13 pts (12 tumeurs en récidive postopératoire)
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Chordome du sacrum Non résécable
|
Neutron (N) T < 10 cm (6 pts) : Ne : 17,6 Gy
(10 Gy : 2 pts) T > 10 cm (7 pts) : X : 40 Gy + N
: 15-25 GyE
|
61 % (4 ans)
|
SG : 54 % (4 ans)
|
Pas de complications sévères
|
Ions carbone
Les données de la radiothérapie par ions carbone ont été détaillées
pour 24 pts traités par ions carbone (radiothérapie exclusive)
porteurs d'un sarcome rétropéritonéal inopérable [22].
La survie sans récidive locale et la survie globale à cinq ans
étaient de 69 et 50 % (tableau 3).
Chondrosarcomes
Les chondrosarcomes (et les chordomes) de la base du crâne et du
squelette axial représentent une des principales indications de
protonthérapie. On dispose également de quelques données de
neutronthérapie pour les localisations sacrées et de radiothérapie
par ions carbone pour les localisations de la base du crâne, du
squelette axial et du pelvis. La plupart des séries publiées
comportent à la fois des chordomes et des chondrosarcomes, dont les
résultats ne sont pas toujours individualisés.
Protons
Le pronostic des chondrosarcomes de la base du crâne traités par
protonthérapie de façon exclusive ou en complément d'une exérèse
chirurgicale (le plus souvent R1 ou R2) est plutôt favorable, en
comparaison avec les données rapportées pour les chordomes de la
base du crâne. Dans la série du MGH (229 pts), une survie sans
récidive locale et une survie globale à dix ans de respectivement
94 et 88 % a été rapportée [23]. Des résultats similaires ont
été publiés avec un recul plus court (trois à cinq ans) par l'ICPO,
le PSI et le centre de Loma Linda [24-26]. Les complications
sont de sévérité et de fréquence variables selon les séries
(neuropathies optiques, nécrose temporale, hypopituitarisme, etc.).
Contrairement à la localisation de la base du crâne, les
résultats de la protonthérapie pour les chondrosarcomes spinaux,
paraspinaux et du pelvis sont médiocres, similaires, voire
inférieurs à ceux des chordomes. Les résultats à dix ans du
MGH pour 17 pts irradiés pour un chondrosarcome du rachis cervical
sont de 54 et 48 % respectivement pour le contrôle local et la
survie globale [23]. Dans une série du MGH récemment publiée,
comportant 15 chondrosarcomes majoritairement localisés au pelvis,
le contrôle local, la survie sans récidive et la survie globale à
cinq ans étaient respectivement de 67 ; 44 et 58 % [27]. Les
facteurs de mauvais pronostic étaient une chirurgie incomplète et
la réalisation de l'irradiation en situation de récidive.
Les données de la protonthérapie pour les chordomes et
chondrosarcomes pédiatriques ont fait l'objet de publications
spécifiques. Un taux de contrôle local à cinq ans de respectivement
60 et 100 % pour les chordomes et les chondrosarcomes, la base du
crâne a été rapporté chez 20 enfants traités à Loma Linda ou au MGH
[28]. Avec un recul encore faible, aucune récidive n'a été observée
dans la série de dix enfants traités au PSI pour un chordome (six
pts) ou un chondrosarcome (quatre pts) localisés de la base du
crâne spinal ou paraspinal [29] (tableau
4).
Tableau 4 Chondrosarcomes : protons.
|
Étude
|
Patients (nombre ; période d'inclusion)
|
Tumeurs (histologie, localisation, statut chirurgical)
|
Traitements
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Contrôle local
|
Survie sans récidive Survie globale
|
Toxicité
|
|
Munzenrider et Liebsch 1999 MGH [23]
|
621 pts 1975-1998
|
ChondroS : 246 pts (40 %) (Chordome : 375 pts) Localisation
(ChondroS) : Rachis cervical : 17 pts Base du crâne : 229 pts
Statut chirurgical : ND
|
Protons + photons Dose totale 66-83 GyE X (20 %) + P (80
%)
|
ChondroS. : Rachis cervical : 54 % (5 ans) ; 54 %
(10 ans) Base du crâne : 98 % (5 ans) ; 94 %
(10 ans)
|
ChondroS. : (SG) Rachis cervical : 48 % (5 ans) ; 48 %
(10 ans) Base du crâne : 91 % (5 ans) ; 88 %
(10 ans)
|
Ensemble : – tronc cérébral : 8 % (5 ans), 13 % (10 ans)
; – 3 décès – Radionécrose lobe temporal : 13 % (5 ans) ; –
Neuropathie optique : 4,4 %
|
|
Noel et al., 2004 ICPO [24]
|
90 pts (récidives : 30 pts) 1995-2000
|
ChondroS. : 26 pts (29 %) (Chordome : 64 pts) Localisation
(ensemble) : Rachis cervical 6 % Base du crâne 94 % Statut
chirurgical : R0 17 % ; R2/biopsie 83 %
|
Protons + photons 67 GyE (60–71 Gy) P : 22 GyE + X :
45 Gy
|
(3 ans) Chordome : 61 % ChondroS. : 91 %
|
SG (4 ans) Chordome : 86 % ChondroS : 86,3 %
|
Complications tardives sévères : 4 pts (6 %)
|
|
Ares et al., 2009 PSI [25]
|
64 pts 1998-2005
|
Base du crâne (Chordome : 42 pts) ChondroS. : 22 pts R2 ou récidive
postopératoire
|
Protons seuls (59 pts) dose médiane (1,8–2 Gy/séance) :
Chordoma : 73,5 Gy ChondroS. : 68,4 Gy Proton + X : 5
pts
|
(5 ans) ChondroS. : 94 %
|
Survie spécifique (5 ans) ChondroS. : 100 % SG (5 ans)
ChondroS. : 91 %
|
3 pts : grade > 3 Neuropathie optique (2) ; Nécrose
cérébrale (1)
|
|
Hug et al., 1999 Rétrospective LLUMC [26]
|
58 pts (récidives : 14 pts) 1992-1998
|
Base du crâne ChondroS. : 25 pts Statut chirurgical R2 : 84 % ;
Autres : ND
|
ChondroS. : 64,8 GyE (64,8-72) P : 20 pts ; P + X : 3 pts
|
(5 ans) ChondroS. : 75 %
|
SG (5 ans) ChondroS. : 100 %
|
Complications tardives sévères : 4 pts (7 %)
|
|
Wagner et al., 2009 MGH [27]
|
48 pts (récidives : 14 pts) 1982-2006
|
Histologie : Chondrosarcome : 31 % Localisation (ensemble) :
pelvis/sacrum (71 %) ; spinal (21 %) ; extrémités (8 %) Statut
chirurgical (ensemble) : R0 : 54 % ; R1-R2 : 44 %
|
Proton + photons (escalade de dose) P seuls : 20 pts P+X : 28 pts
Dose RT : – préop : 20 Gy ; – postop : 50,4 Gy.
Curiethérapie : 7 pts
|
(5 ans) ChondroS. : 67,1 %
|
SSR (5 ans) ChondroS. : 44,3 % SG (5 ans) ChondroS. :
58,3 %
|
Complications tardives sévères : 4 pts
|
Neutrons
Il n'y a pas de données disponibles de la neutronthérapie pour les
chondrosarcomes. La série de l'université de Washington
publiée par Schwartz et al. en 2001 comportait 14
chondrosarcomes, mais les résultats n'ont pas été spécifiés pour
cette histologie [20].
Ions carbone
L'expérience du GSI comporte 54 pts porteurs d'un chondrosarcome de
la base du crâne (en situation de récidive postopératoire pour 21
pts) traités par ions carbone après chirurgie R2. Un taux de
contrôle local à quatre ans de 90 % et une survie globale à cinq
ans de 98 % ont été observés avec une seule toxicité tardive de
grade 3 [30].
Pour cette localisation, les résultats d'un traitement exclusif
par ions carbone ont été récemment rapportés par l'équipe du GSI
dans une série de 17 enfants ou jeunes adultes (chondrosarcomes :
dix ; chordomes : sept pts). Avec un suivi médian de 49 mois,
seul un pt préalablement irradié par photons a présenté à cinq ans
une récidive locale [31].
Pour une série de 63 pts porteurs d'un chondrosarcome
inopérable, de localisation majoritairement pelvienne (base du
crâne exclue), traités de façon exclusive par ions carbone,
l'équipe du NIRS a rapporté une survie sans récidive locale et une
survie globale à cinq ans de respectivement 65 et 59 % [13].
Ces résultats étaient sensiblement inférieurs à ceux publiés
dans la même série pour des chordomes (126 pts) [13, 32]. Cette
équipe a également rapporté un taux de contrôle local de 86 % à
trois ans et une survie globale de 52 % à cinq ans pour une série
de 26 sarcomes osseux spinaux incluant huit chondrosarcomes, sept
chordomes et six ostéosarcomes irradiés par ions carbone [14] (tableau 3).
Discussion
À l'exception des chondrosarcomes de la base du crâne, les données
de l'hadronthérapie pour le traitement des sarcomes restent
relativement limitées avec des séries le plus souvent
rétrospectives et comportant un faible nombre de pts.
Les propriétés physiques et biologiques des différents hadrons
(protons, neutrons, ions carbone) et l'analyse de la littérature
permettent cependant de mieux préciser leurs indications et les
pistes de recherche.
Ostéosarcomes
La chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie représente le
traitement standard des ostéosarcomes. La radiothérapie garde
cependant une place importante comme traitement principal dans les
situations où la chirurgie a été contre-indiquée ou refusée par le
pt du fait d'un risque de séquelles fonctionnelles majeures, et
comme traitement complémentaire en cas de chirurgie incomplète (R2
ou R1) ou avec des marges insuffisantes [6, 8]. En effet, même en
cas de chirurgie macroscopiquement complète, le risque de
progression locale est majeur [33-35]. Ces situations sont
fréquentes en cas de localisations pelviennes, spinales et ORL,
mais aussi en cas de mauvaise réponse à la chimiothérapie
néoadjuvante.
Réponse à la chimiothérapie
La réponse à la chimiothérapie est un facteur prédictif
d'efficacité de la radiothérapie. Machak et al. ont rapporté
une série de 31 pts traités par photons (dose médiane de
60 Gy) pour un ostéosarcome de haut grade des extrémités non
opéré [36]. Avec un suivi médian de plus de cinq ans, aucun des 11
pts répondeurs n'a développé de récidive locale, alors que la
survie sans progression locale à 3 et 5 ans était
respectivement de 31 et 0% pour les non répondeurs.
Des résultats similaires ont été observés dans la série du MGH
[8]. Sur 14 pts évaluables traités par chimiothérapie néoadjuvante,
aucun des six pts ayant une bonne réponse (nécrose ≥ 90
%) n'a récidivé alors que le taux de contrôle local était de
seulement 36 % en cas de nécrose de la tumeur inférieure à 90 %.
Rôle de la radiothérapie adjuvante
ou exclusive
Les données de la littérature n'ont pas formellement démontré le
rôle d'une radiothérapie adjuvante en termes de contrôle local, de
survie globale ou de survie sans récidive après chimiothérapie
et chirurgie complète [33].
Une des séries les plus importantes de radiothérapie adjuvante
après résection R0 ou marginale est celle du MGH publiée par
DeLaney et al. en 2005, qui comportait 41 pts porteurs d'un
ostéosarcome (toutes localisations confondues) dont 27 pts en
résection R0 ou marginale [8]. Pour ces 27 pts, des taux très
élevés de contrôle local et de survie globale à cinq ans
(respectivement 78 et 74 %) ont été rapportés pour des doses de 50
à 60 Gy. Ce taux de contrôle élevé, en faveur de la
réalisation d'une irradiation adjuvante, a pu être favorisé dans
cette série par l'utilisation des protons lorsque le volume cible
tumoral était situé à proximité d'un organe radiosensible.
En cas de résection R2 ou pour des pts non opérés, le rôle
de la radiothérapie paraît bien établi. Dans cette situation, le
Cooperative Osteosarcoma Study Group a montré un effet significatif
de la radiothérapie postopératoire ou exclusive sur la survie
globale pour les ostéosarcomes du pelvis (série de 30 pts) [35] et
les ostéosarcomes du squelette axial (série de 22 pts) [34].
Cependant, même avec la radiothérapie, la survie globale restait
très médiocre (respectivement 29 % à cinq ans et 48 % à trois ans
pour les ostéosarcomes du pelvis et du rachis).
Pour des pts sélectionnés (39 pts), présentant un ostéosarcome
des extrémités non métastatique, une étude prospective de
radiothérapie intraopératoire exclusive en photons ou électrons
associée à une chimiothérapie rapporte un taux de survie sans
récidive à cinq ans de 43 %, mais au prix d’une toxicité majeure
[37].
Apport de l'hadronthérapie
pour les ostéosarcomes
Les données du MGH indiquent un rôle potentiel majeur de la
protonthérapie en cas de résection incomplète pour les
ostéosarcomes, en permettant une escalade de la dose
(> 60 GyE). Ainsi, dans la série publiée en 2005 par
DeLaney et al., les résultats en termes de contrôle local et
de survie globale des neuf pts en résection R2 étaient similaires à
ceux des pts en résection R0 ou marginale [8], et un taux de
contrôle local et une survie globale élevée ont été rapportés par
Hug et al. pour des ostéosarcomes du rachis [9]. Cependant,
sous réserve de données très limitées (cinq pts dans la série du
MGH), les résultats de l'escalade de dose par l'association
photonthérapie et protonthérapie (avec un fractionnement classique)
semblent décevants pour les ostéosarcomes non opérés (tableau 1).
C'est dans cette situation de probable radiorésistance que les
particules de haut TEL semblent le plus intéressantes.
Les données des neutrons sont très pauvres, mais on dispose
des données préliminaires de l'irradiation par ions carbone.
L'étude d'escalade de dose (52,8–73,6 GyE en 16 fractions),
publiée par Kamada et al. en 2002 pour 41 pts porteurs d'un
sarcome inopérable, avait en outre montré la faisabilité (dose
limitante cutanée) et un effet dose [11]. Les données d'une
étude de phase II (64–73,6 GyE en 16 fractions) comportant 388
pts inopérables (dont 66 porteurs d'un ostéosarcome du tronc) ont
été présentées récemment, avec des résultats très encourageants en
termes de contrôle local (62 % pour les ostéosarcomes inopérables
du tronc), avec cependant une survie globale faible liée au
potentiel métastatique de ces cancers, et possiblement
l'utilisation non optimale de la chimiothérapie dans cette étude
[13].
Recommandations
La conclusion des experts dans le document « SOR pour la prise en
charge des pts atteints d'ostéosarcomes » publié en 2004 était
qu'une « irradiation complémentaire « peut être pratiquée en cas de
résection chirurgicale marginale non ré-opérable […] de préférence
par association de photons et de particules lourdes (niveau de
preuve D). En cas de localisation paracérébrospinale, Hug
et al. recommandent une association de photons et de protons »
[6].
Les publications récentes vont dans le sens de
ces recommandations en mettant en avant l'intérêt des protons
pour permettre une escalade de la dose en situation de
radiothérapie adjuvante et des particules de haut TEL (ions
carbone) pour les pts non opérés.
Sarcomes des tissus mous
Une chirurgie élargie suivie d'une radiothérapie adjuvante est la
stratégie thérapeutique standard des sarcomes des tissus mous des
membres [7].
Radiothérapie adjuvante
Rosenberg et al. sont les premiers à avoir montré que la
conservation de membre suivie d'une radiothérapie pouvait être
équivalente à une chirurgie radicale [38]. Deux études randomisées
ont par la suite établi la place de la radiothérapie externe ou de
la curiethérapie en situation adjuvante après chirurgie
conservatrice pour les sarcomes des tissus mous des membres et de
la paroi thoracique [39, 40].
Plusieurs facteurs de mauvais pronostics en termes de contrôle
local et de survie ont été identifiés : le jeune âge
(< 64 ans), la localisation profonde (rétropéritonéale
; sphère ORL), la prise en charge au stade de récidive, l'existence
de marges positives (R1) et certains types histologiques
[Histiocytofibromes malins (MFH) ; sarcome neurogène ; sarcome
épithélioïde] [41, 42]. La relative radiosensibilité des
liposarcomes mixoïdes comparés aux MFH a également été démontrée
dans une série de radiothérapie néoadjuvante [43].
Dans la série du MGH de radiothérapie postopératoire par photons
pour une marge positive (157 pts), une marge R2 comparée à une
marge R1 était significativement associée en analyse multivariée à
une diminution de la survie globale [44]. La qualité de la
marge de résection était également un facteur pronostique majeur de
contrôle local et de survie globale dans la série de
neutronthérapie d'Essen (tableau 2)
[19].
La réalisation d'une radiothérapie adjuvante ne compense pas le
caractère incomplet de l'exérèse. Dans l'expérience du Royal
Marsden, les risques de rechute locale à trois ans ont été
respectivement de 11 % pour les pts ayant eu une chirurgie radicale
ou large et une radiothérapie, 29 % en cas de chirurgie radicale ou
large seule, 34 % en cas de chirurgie marginale et radiothérapie et
56 % en cas de chirurgie marginale seule (p < 0,001) [45]. Dans
la série du MD Anderson (775 pts), le contrôle local à cinq ans est
de 75 % en cas de chirurgie R0 et de 65 % en cas de marges
microscopiquement envahies [42]. Kim et al. ont récemment
rapporté l'expérience de radiothérapie conformationnelle
préopératoire du MGH (50 Gy) suivie d'une dose complémentaire
de 10 à 20 Gy en cas de marges positives ou marginales pour 55
pts porteurs d'un sarcome des tissus mous des membres [46].
Les cinq pts qui ont présenté une récidive locale avaient eu
une exérèse marginale (< 1 mm) ou R1.
Un effet dose de la radiothérapie (doses de 64–68 Gy
comparées à des doses de 60 Gy) en situation adjuvante en
termes de contrôle local a été mis en évidence dans la série du MD
Anderson pour les pts à haut risque de récidive (âge supérieur à
64 ans ; marges positives ou incertaines ; localisations
profondes du tronc et sphère ORL et situations de récidive) [42].
En cas de marges R1 ou incertaines, les taux de contrôle local à
cinq ans et 15 ans étaient respectivement de 59 et 52 % et de
89 et 76 % pour des doses inférieures à 64 Gy et supérieures
ou égales à 64 Gy. La réalisation d'une dose supérieure à
64 Gy en situation R1 et R2 a également été mise en évidence
en analyse multivariée comme facteur prédictif de contrôle local
dans la série du MGH [44].
Sarcomes rétropéritonéaux
Le rôle d'une chirurgie large a également été mis en évidence pour
les sarcomes rétropéritonéaux dans l'expérience de Milan et dans
l'expérience française [47, 48]. Dans la série de Milan (288 pts),
le taux de récidive locale à cinq ans est passé de 48 à 28 % après
la mise en place d'une chirurgie plus agressive. Dans l'étude
française, une résection compartimentale comparée à une résection
standard réduisait d'un facteur 3,3 le risque de récidive locale.
La radiothérapie adjuvante a été retrouvée comme facteur
pronostique favorable dans l'étude de Milan, mais pas dans l'étude
française.
Un taux de survie spécifique et de survie sans récidive locale à
cinq ans de respectivement 73 et 66 % a été récemment publié par
l'université d'Utah à partir d'une base de données nationales
comportant 261 pts opérés pour un sarcome rétropéritonéal [49].
La radiothérapie adjuvante était significativement associée à
un taux de contrôle local plus élevé.
Radiothérapie exclusive
Les données les plus importantes de la radiothérapie exclusive par
photons pour des sarcomes des tissus mous non opérés sont issues de
l'expérience du MGH, avec une série de 112 pts et un suivi médian
de 13 ans [50]. Les survies sans récidive locale, sans
récidive et globale à cinq ans étaient respectivement de 45 ; 24 et
35 %.
En analyse multivariée, la dose d'irradiation (supérieure à
63 Gy) était significativement associée à une amélioration du
contrôle local à cinq ans (60 vs 22 %) de la survie sans récidive
(36 vs 10 %) et de la survie globale (52 vs 14 %). Les autres
facteurs pronostiques étaient la taille de la tumeur (pour le
contrôle local et la survie sans récidive) et le stade tumoral
(pour le contrôle local, la survie sans récidive et la survie
globale).
Place des hadrons dans le traitement
des sarcomes des tissus mous
Des taux de contrôle local très élevés ont été publiés avec les
protons, mais avec un recul faible (résultats à 18–36 mois) et
des séries comportant peu de pts. Le principal enseignement de
ces séries est la démonstration de la faisabilité de délivrer des
doses très élevées (70 Gy ou plus) pour des tumeurs
paravertébrales et des sinus de la face (tableau
1).
L'intérêt thérapeutique des neutrons comparé à la radiothérapie
par photons paraît le plus important pour les sarcomes non
opérables ou en résection incomplète après chirurgie. Des taux
de contrôle local à cinq ans de 56 à 67 % ont été rapportés dans
les séries d'Essen et de Washington pour des pts en résection R2 ou
non opérés, cela pour des séries souvent anciennes (pts traités
entre 1978-1983 pour la série d'Essen). L'incidence élevée des
effets secondaires tardifs sévères, liés aux caractéristiques
physiques et biologiques des neutrons, mais aussi aux limites
technologiques des premières installations utilisées (faible
énergie ; faisceaux fixes, etc.) a fait progressivement abandonner
cette modalité thérapeutique avec notamment la fermeture du centre
de neutronthérapie d'Orléans en 2007.
Les ions carbone représentent une alternative intéressante en
combinant les effets biologiques des neutrons et une précision
balistique identique, voire supérieure à celle des protons.
Les résultats d'irradiation exclusive par ions carbone pour
des sarcomes rétropéritonéaux inopérables sont très encourageants
(survie sans récidive locale et survie globale à cinq ans de
respectivement 69 et 50 %) [22], similaires aux données
d'association chirurgie (large) et radiothérapie adjuvante
[47-49].
Recommandations
Le document « SOR prise en charge des pts adultes atteints de
sarcomes des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale
gastro-intestinale » publié en 2006 (mise à jour du document de
1995) garde la neutronthérapie en option thérapeutique pour les
sarcomes des tissus mous inopérables [7]. Au vu des données
récentes, il paraît intéressant de poursuivre l'évaluation de la
radiothérapie par ions carbone dans cette indication.
Chondrosarcomes
Hadrons
Avec les mélanomes de la choroïde, les chordomes et chondrosarcomes
de la base du crâne et du squelette axial représentent l'indication
thérapeutique la plus étudiée pour la protonthérapie, qui est ici
considérée comme un standard thérapeutique. Si les résultats en
termes de contrôle local et de survie globale sont excellents pour
les chondrosarcomes de la base du crâne traités par protonthérapie
(ou association de photons et protons), les résultats restent
médiocres pour les localisations spinales et paraspinales et les
localisations pelviennes (tableau 4).
On ne dispose pas de données cliniques de la neutronthérapie
pour les chondrosarcomes. La série de neutronthérapie de
l'université de Washington comportait 19 % de chondrosarcomes, mais
leurs résultats n'ont pas été individualisés. Le centre
hospitalier d'Orléans a publié les résultats de 13 pts porteurs
d'un chordome inopérable du sacrum, traités par neutrons seuls ou
par une association neutrons et photons (pour les tumeurs de plus
de 10 cm), avec un taux de contrôle local très élevé (sept des
huit pts à quatre ans à visée curative) [51, 52].
Les résultats préliminaires obtenus à GSI pour les
chondrosarcomes de la base du crâne de l'adulte et de l'enfant sont
excellents, similaires à ceux obtenus en protonthérapie [30, 31].
Pour les autres localisations (spinales, paraspinales et
pelviennes), les données récemment présentées par le NIRS sur une
population relativement importante compte tenu du caractère rare de
cette tumeur (63 pts) [13] sont similaires à celles rapportées par
le MGH sur une population de 15 pts traités par protons [27].
Cependant, dans la série du NIRS, il s'agissait de pts non opérés,
alors que dans la série du MGH tous les pts avaient eu une
résection, considérée comme R0 dans 54 % des cas (pour toute la
série, données non spécifiées pour les chondrosarcomes).
Photons
On ne dispose pas de séries récentes de radiothérapie par photons
pour les chondrosarcomes. Signalons cependant l'expérience de
l'équipe d'Heidelberg de radiothérapie conformationnelle par
photons, délivrant une dose de 66,6 Gy pour les chordomes (37
pts) et 64,9 Gy pour les chondrosarcomes (huit pts) selon un
fractionnement classique [53]. Ce traitement était proposé aux
pts en cas de délai trop important pour l'accès aux ions carbone au
GSI. Le taux de contrôle local et de survie globale à cinq ans
était respectivement de 50 et 82 %, paraissant significativement
inférieur aux résultats obtenus par cette même équipe avec la
radiothérapie par ions carbone (contrôle local à quatre ans de
respectivement 74 et 90 % pour les chordomes et les chondrosarcomes
de la base du crâne) [30, 54].
L'étude dosimétrique comparative entre photons en technique
conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) et ions
carbone pour des localisations spinales conduites par cette équipe
a confirmé la supériorité de l'hadronthérapie par ions carbone
(et par extension des protons) à la fois pour la couverture du
volume cible et l'épargne des tissus sains [55].
Recommandations
Les documents « SOR » ne traitent pas spécifiquement des
chondrosarcomes (ni des chordomes) de la base du crâne.
La neutronthérapie est proposée comme option thérapeutique
pour des sarcomes de faible grade inopérables, incluant les
chondrosarcomes. Au vu des données actuelles de la littérature, on
pourrait plutôt proposer dans ces indications une radiothérapie
par ions carbone pour les localisations pelviennes (dont le
sacrum) et potentiellement les localisations rachidiennes. Pour les
localisations de la base du crâne, la protonthérapie reste le
traitement de référence du fait des excellents résultats rapportés.
Conclusions-perspectives
Les sarcomes représentent une indication majeure pour les
différentes modalités d'hadronthérapie.
Comparativement à la radiothérapie par photons, les protons (et
les ions carbone) peuvent permettre d'irradier le volume tumoral à
des doses beaucoup plus élevées lorsque celui-ci est situé à
proximité d'un organe sain radiosensible. C'est notamment
le cas pour les sarcomes de la base du crâne et les sarcomes
spinaux et paraspinaux où la protonthérapie reste un traitement de
référence.
Les nouvelles technologies d'irradiation développées pour la
photonthérapie, la tomothérapie et le CyberKnife® ont
permis d'augmenter les doses délivrées par rapport aux techniques «
conventionnelles » de radiothérapie conformationnelle en limitant
le volume de tissu sain irradié à forte dose, au prix cependant
d'un volume de tissu sain plus important irradié à faible dose.
La Haute Autorité de santé a récemment reconnu pour ces deux
modalités, l'irradiation des tumeurs du rachis (primitives et
secondaires), sans précision sur l'histologie. Les évaluations
cliniques en cours de protonthérapie, de tomothérapie et de
radiothérapie stéréotaxique (CyberKnife®) pour les
sarcomes devraient nous permettre de préciser la place respective
de ces nouvelles technologies et des protons pour certaines
indications de sarcomes de l'adulte [56, 57].
La protonthérapie devrait, en effet, rester la modalité de
radiothérapie préférentielle pour les irradiations à visée curative
de l'enfant du fait d'un moindre risque de cancers radio-induits
via le faible volume de tissus sains irradiés y compris à faible
dose [4].
Les indications préférentielles des particules de haut TEL
(neutrons, ions carbone) sont les sarcomes non opérables,
radiorésistants, pour lesquels le contrôle local reste faible
malgré l'utilisation de fortes doses de radiothérapie par photons
et/ou protons. La radiothérapie par ions carbone est
actuellement la plus documentée dans cette indication, et
l'excellente balistique de cette modalité a permis d'étendre les
indications validées des neutrons, avec dans les données actuelles
un taux de toxicité tardive sévère faible. Pour les sarcomes
inopérables de faible volume, il sera également intéressant
d'évaluer les techniques de radiothérapie stéréotaxique (et tout
particulièrement du CyberKnife® pour les localisations
extracrâniennes), l'hypofractionnement utilisé (séances de 15 à
20 Gy) pouvant théoriquement limiter les phénomènes de
radiorésistance aux rayonnements de bas TEL.
Enfin, la plupart des formes de sarcomes actuellement en échec
thérapeutique local et/ou métastatique devraient bénéficier des
nouvelles avancées en cancérologie médicale (thérapies
ciblées).
Remerciements
Les auteurs remercient tous les praticiens qui ont participé à
l'expertise de la littérature et des indications d'hadronthérapie
pour le Groupe hadronthérapie France le 7 juillet 2004 et qui a
servi de base à cette revue : Dr Claire Alapetite (Institut Curie),
Pr Jean-Yves Blay (Hospices civils de Lyon/Centre Léon-Bérard) ;
Dr Sylvie Bonvalot (Institut Gustave-Roussy) ; Pr Jean-Léon
Lagrange (CHU Henri-Mondor) ; Dr Axel Le Cesne (Institut
Gustave-Roussy) ; Dr Cécile Le Pechoux (Institut
Gustave-Roussy), et M. Joël Rochat (Projet ÉTOILE).
Les perspectives de développement de l'hadronthérapie en France
(rénovation du Centre de protonthérapie d'Orsay, perspective du
lancement du projet ÉTOILE, autres projets de protonthérapie), en
Europe (Centre de radiothérapie par ions carbone [Heidelberg ouvert
en 2009] ; Pavie et deuxième centre en Allemagne [ouvertures en
2010/2011] et projets de protonthérapie) et dans le monde
(multiplication des installations de protonthérapie notamment aux
États-Unis ; nouveaux centres de radiothérapie par ions carbone au
Japon et en Chine, etc.) permettront de faire bénéficier les pts de
ces traitements et de poursuivre les études nécessaires pour
préciser leurs performances et leurs indications.
Conflits d'intérêts : non renseigné.
Références
1 Sastre-Garau X, Coindre JM, Leroyer A,
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