ARTICLE
Auteur(s) : F
Ducimetière1,2, A Lurkin1,2, D
Ranchère-Vince3, A-V Decouvelaere3, S
Isaac4, C Claret-Tournier5, Y
Suignard6, D Salameire7, D
Cellier8, L Alberti9, P-P
Bringuier10, J-Y Blay9,11, I
Ray-Coquard1,2
1Centre Léon-Bérard, Équipe d'évaluation
des pratiques médicales, Lyon, France
2Hôtel-Dieu, EA SIS 4129, 28, rue Laennec, 69002
Lyon, France
3Centre Léon-Bérard, Département de pathologie,
Lyon, France
4Centre hospitalier Lyon-Sud, Hospices civils de Lyon,
Département de pathologie, Lyon, France
5Cabinet de pathologie, Chambéry, France
6Cabinet de pathologie, Valence, France
7Centre hospitalier universitaire, Département
de pathologie, Grenoble, France
8Merck Serono, Lyon, France
9Centre Léon-Bérard, Inserm U590, Lyon, France
10Hôpital Édouard-Herriot, Hospices civils de Lyon,
Département de pathologie, Lyon, France
11Hôpital Édouard-Herriot, Hospices civils de Lyon,
UJOMM, Lyon, France
Article reçu le 10 Ao�t 2009, accepté le 8 F�vrier 2010
Introduction
Rappelons tout d'abord brièvement que le terme de cancer désigne, à
l'inverse du phénomène de renouvellement des cellules, une
multiplication cellulaire anormale et anarchique, formant ainsi une
tumeur. Les sarcomes sont des tumeurs cancéreuses qui se
développent à partir des cellules du tissu conjonctif, un tissu de
soutien. Les sarcomes touchent essentiellement les tissus
mous, davantage que les viscères et les os. Son originalité
vis-à-vis des cancers plus classiques tient dans la multitude de
ses sous-types.
Les sarcomes représentent de 1 à 2 % des cancers de l'adulte et
15 % des cancers de l'enfant. Les sarcomes ont une répartition
particulière par âge et par sexe.
Les sarcomes des tissus mous (STM) de l'adulte représentent la
grande majorité des sarcomes et environ 1 % des cancers [1]. On
entend par STM l'ensemble des tumeurs originaires des tissus de
soutien non osseux. Ils regroupent un large spectre d'entités
histopathologiques différentes, de localisations ubiquitaires [2].
Cette définition a priori simple cache en fait des difficultés
nosologiques ; mésothéliomes et sarcomes méningés représentent des
entités cliniques et évolutives particulières qui sont étudiées à
part ; pour les sarcomes viscéraux, l'organe d'origine peut
imprimer des particularités cliniques et évolutives qui sont
susceptibles de conduire à des stratégies
thérapeutiques différentes ; en revanche, des tumeurs
d'origine neuroectodermique et non pas mésodermique telles que
les schwannomes malins ou neurofibrosarcomes, les neuroépithéliomes
ou sarcomes d'Ewing des parties molles, ou encore les sarcomes à
cellules claires restent assimilées à des STM. Il convient
aussi de distinguer les sarcomes de l'enfant chez lequel le
rhabdomyosarcome embryonnaire domine, mais chez qui, les sarcomes
de type adulte évoluent aussi souvent de manière moins
agressive.
Les sarcomes osseux regroupent également des entités
clinicopathologiques distinctes. Les registres publient des
données concernant l'ensemble des tumeurs osseuses, et il est
difficile de connaître l'incidence exacte des seuls sarcomes
osseux. Les tumeurs osseuses représentent 0,5 à 1 % des
cancers dans le monde. Les sous-types largement prédominant
sont les ostéosarcomes, les chondrosarcomes et les sarcomes
d'Ewing. Les stratégies thérapeutiques sont totalement
différentes pour ces trois entités, les ostéosarcomes et sarcomes
d'Ewing bénéficiant de chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante,
alors que le chondrosarcome est traité directement par
chirurgie.
Au-delà de ces considérations nosologiques, les sarcomes posent
des problèmes à tous les stades de leur prise en charge. Leur
rareté, la diversité des types histologiques, des localisations,
l'hétérogénéité du risque évolutif tant sur le plan locorégional
que sur celui de la dissémination font de leur diagnostic un des
domaines les plus difficiles de l'anatomopathologie, et de leur
traitement une entreprise dont toutes les étapes comportent encore
des incertitudes et pour laquelle la concertation
multidisciplinaire est une nécessité absolue.
Les sarcomes (tumeurs conjonctives) sont rares
(1 200 nouveaux cas incidents par an en France [3].
L'absence d'enseignement universitaire ou postuniversitaire médical
concernant ces tumeurs peu fréquentes entraîne des problèmes de
prise en charge pour les praticiens à l'extérieur des centres de
références. La prise en charge des sarcomes aborde plusieurs
problèmes : la conformité aux recommandations, l'organisation en
réseaux de soins, le rôle de la concertation multidisciplinaire sur
la décision médicale, l'impact de la conformité aux recommandations
et de la multidisciplinarité sur la survie des patients.
La recherche de standards de prise en charge des malades
atteints de sarcomes doit donc commencer au diagnostic histologique
de la maladie [4].
Elle doit aussi s'intéresser aux critères à prendre en compte
dans l'appréciation pronostique et aux moyens, en particulier
histologiques et radiologiques, à mettre en œuvre pour les réunir.
Les standards de traitement, quant à eux, doivent tenir
compte, au-delà des indices d'efficacité comme leur incidence sur
la survie et la survie sans rechute des malades, des résultats
fonctionnels et des complications à long terme.
Le pronostic de ces tumeurs dépend essentiellement de la
qualité de l'exérèse initiale par rapport au risque de récidive
locale [5]. La survie globale et le risque de rechute
métastatique sont corrélés avant tout au grade histologique de la
tumeur [6]. Les trois facteurs pronostiques reconnus sont le
grade histologique, la taille et la localisation tumorale [7].
Le sarcome étant un cancer assez méconnu, peu d'études
épidémiologiques ciblées ont été réalisées. Néanmoins, celles-ci
ont retrouvé un certain intérêt, notamment devant la difficulté des
recherches médicales à véritablement identifier des facteurs
pathogènes, autres que ceux liés au facteur génétique, à un
antécédent médical ou à un traitement thérapeutique antérieur. En
Europe, l'incidence des sarcomes est stable depuis 20 ans,
sauf pour le sarcome de Kaposi dont la hausse suit la progression
de l'épidémie du sida. L'objectif de ce travail est de restituer
les données de la littérature sur ce sujet et de vous faire part
des résultats de l'étude EMS, qui a analysé l'incidence et la
répartition de l'ensemble des sarcomes diagnostiqués en 2005 en
région Rhône-Alpes.
Épidémiologie descriptive et analytique
STM
Incidence
Les STM représentent moins de 1 % des cancers et peuvent se
développer aussi bien au niveau de la peau ou d'autres organes que
des tissus mous. Du fait des registres de tumeurs qui présentent
leurs données avec une classification par organe, les publications
précédentes, notamment du SEER (Surveillance, Epidemiology and End
Results) américain sous-estiment l'incidence réelle [8, 9]. Par
exemple, les estimations américaines en 1993 rapportaient
6 000 cas de STM par an, alors que les estimations réelles en
tenant compte des autres localisations se situaient plutôt autour
de 11 400 cas par an [10]. En Europe, les données d'Eurocare
montraient une incidence des STM de 5,5 cas/100 000 en prenant
en compte les critères morphologiques, mais seulement de 3,5
cas/100 000 avec les critères topographiques. En raison de
leur caractère ubiquitaire, les STM sont souvent intégrés à
d'autres localisations tumorales et donc comptabilisés parmi
d'autres types de cancer (carcinome hépatocellulaire, cancer
digestif épithéliaux, etc.).
En ce qui concerne les GIST, entité rare et non identifiée avant
1998, leur nombre est maintenant estimé à plus de 5 000
cas aux États-Unis par an avec une incidence dépassant 1
cas/100 000 dans plusieurs études et atteignant 1,5
cas/100 000 dans l'étude suédoise [11].
L'incidence annuelle des STM de l'adulte est estimée à
3-4,5/100 000 habitants par an [12], soit environ
100 fois moins que les tumeurs bénignes des parties molles
estimées à 300/100 000 habitants par an [13].
Dans la littérature la répartition homme, femme est équilibrée
(après exclusion des sarcomes de Kaposi liés à l'infection par VIH,
20 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes) [13].
Les STM sont observés à tous les âges mais l'incidence
augmente avec l'âge : 50 % sont observés après 65 ans dans les
séries de la littérature [14].
Classification
La classification utilisée jusqu'en 2000 était celle d'Enzinger et
Weiss [2]. Il s'agit d'une classification histogénétique
fondée sur l'aspect morphologique (ou type) des cellules qui
prolifèrent en comparaison avec les cellules normales. Plus de 50
sous-types histologiques sont décrits dans la classification
réactualisée de la World Health Organization [15], et de nouvelles
reclassifications ont été décrites grâce aux analyses moléculaires
récentes [16] (tableau 1).
Les données publiées avant la nouvelle classification
de 2002 montraient que les sarcomes ayant une ligne de
différenciation définie les plus fréquents étaient le
léiomyosarcome, le liposarcome et le rhabdomyosarcome (notamment
chez l'enfant) [12]. Toutefois il existe des variations dans cette
répartition. Le léiomyosarcome est plus fréquent chez la femme
du fait des léiomyosarcomes utérins, ainsi Levi et al.
rapportent une incidence des léiomyosarcomes de 0,9 sur
1 000 000 chez l'homme et 1,28/100 000 chez la femme
[12]. L'histiocytofibrome malin est de plus en plus considéré comme
un sarcome à cellules pléomorphes, peu différencié, et pour lequel
une ligne de différenciation n'a pu être mise en évidence. Cette
tumeur, qui représente environ 30 % de l'ensemble des STM de
l'adulte dans la plupart des séries, peut donc correspondre soit à
un sarcome véritablement indifférencié, soit à un sarcome ayant une
ligne de différenciation qui n'a pu être mise en évidence par
manque d'investigations adaptées [17]. Ainsi, dans le
rétropéritoine, la plupart des cas correspondent en fait à un
liposarcome dédifférencié [18]. Cinq à 15 % des cas restent
inclassés en dehors des tumeurs étiquetées histiocytofibrome malin.
Les types histologiques observés varient en fonction de l'âge
du patient, du siège de la tumeur et de certains antécédents tels
qu'une radiothérapie antérieure.
La classification d'un sarcome repose principalement sur
l'examen histologique standard. Elle reste très délicate, avec des
discordances entre observateurs allant de 16 à 33 % des cas [19].
En cas de difficulté de classification, deux techniques spéciales
peuvent aider à préciser la ligne de différenciation d'un sarcome :
l'immunohistochimie et l'étude en cytogénétique et en biologie
moléculaire.
Tableau 1 Classification histogénétique des sarcomes
(adaptée d'après l'OMS).
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Sarcomes des tissus mous
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Tumeurs adipeuses
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Tumeur lipomateuse atypique/liposarcome bien différencié
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Liposarcome dédifférencié
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Liposarcome myxoïde
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Liposarcome pléomorphe
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Tumeurs fibroblastiques/myofibroblastiques
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Tumeur fibreuse solitaire
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Tumeur myofibroblastique inflammatoire
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Sarcome myofibroblastique de bas grade
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Sarcome fibroblastique myxoinflammatoire
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Sarcome fibroblastique
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Fibrosarcome infantile
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Fibrosarcome adulte
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Myxofibrosarcome
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Sarcome fibromyxoide de bas grade
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Fibrosarcome épithélioïde sclérosant
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Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand
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Tumeurs dites fibrohistiocytiques
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MFH pléomorphe/sarcome pléomorphe indifférencié
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MFH à cellules géantes/sarcome pléomorphe indifférencié à cellules
géantes
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MFH inflammatoire/sarcome pléomorphe indifférencié
inflammatoire
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Tumeurs des muscles lisses
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Léiomyosarcome
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Tumeurs des muscles squelettiques
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Rhabdomyosarcome embryonnaire
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Rhabdomyosarcoma alvéolaire
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Rhabdomyosarcome pléiomorphe
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Tumeurs vasculaires
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Sarcome de Kaposi
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Hémangioendothéliome épithélioïde
|
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Angiosarcome
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Tumeurs chondro-osseuses
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Chondrosarcome mésenchymal
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Ostéosarcome extrasquelettique
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Tumeurs de différenciation incertaine
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Synovialosarcome
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Sarcome épithélioïde
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Sarcome alvéolaire des tissus mous
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Sarcome à cellules claires des tissus mous
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Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
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Sarcome d'Ewing/PNET
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Sarcome d'Ewing extrasquelettique
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Tumeur desmoplastique à cellules rondes
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Tumeur rhabdoïde extrarénale
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Mesenchymome malin
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PECome
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Sarcome intimal
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GIST (tumeur stromale gastro-intestinale)
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Sarcomes osseux
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Tumeurs cartilagineuses
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Chondrosarcome central, primaire ou secondaire
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Chondrosarcome périphérique
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Chondrosarcome dédifférencié
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Chondrosarcome mésenchymateux
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Chondrosarcome à cellules claires
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Tumeurs ostéogéniques
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Ostéosarcome conventionnel (chondroblastique, fibroblastique ou
ostéoblastique)
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Ostéosarcome télangiectasique
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Ostéosarcome à petites cellules
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Ostéosarcome central de bas grade
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Ostéosarcome secondaire
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Ostéosarcome parostéal
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Ostéosarcome périostéal
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Ostéosarcome de surface de haut grade
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Tumeurs fibrogéniques
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Fibrosarcome
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Tumeurs fibrohistiocytaires
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Histiocytome fibreux malin
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Sarcome d'Ewing/PNET
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Sarcome d'Ewing
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Tumeurs à cellules géantes
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Tumeur maligne à cellules géantes
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Tumeurs notochordales
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Chordome
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Tumeurs vasculaires
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Angiosarcome
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|
Tumeurs des muscles lisses
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Léiomyosarcome
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|
Tumeurs lipogéniques
|
|
Liposarcome
|
Anomalies cytogénétiques
Les anomalies cytogénétiques sont fréquentes dans les sarcomes qui
peuvent être séparés en deux catégories. Un groupe présentant des
anomalies cytogénétiques et moléculaires spécifiques et
relativement simples comme les gènes de fusion ou les mutations. Un
autre groupe présentant des anomalies non spécifiques et possédant
un caryotype complexe [20] (tableau
2).
Tableau 2 Anomalies cytogénétiques connues, d'après
Skubitz et al.
|
Type histologique
|
Evénement cytogénétique caractéristiquea
|
Gène impliquéb
|
|
Sarcome alvéolaire des parties molles
|
t(X;17)(p11;q25)
|
ASPSCR1-TFE3 (ASPL-TFE3) fusion
|
|
Liposarcome bien différencié
|
Chromosome 12 en anneau
|
|
|
Liposarcome myxoïde / à cellules rondes
|
t(12;16)(q13;p11)
|
FUS-DDIT3 (TLS-CHOP) fusion
|
|
t(12;22)(q13;q12)
|
EWSR1-DDIT3 (EWS-CHOP) fusion
|
|
Liposarcome pléomorphe
|
Complexec
|
|
|
Histiocytome fibreux malin
|
Complexec
|
|
|
Histiocytome fibreux malin myxoïde
|
Chromosome 12 en anneau
|
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Leiomyosarcome
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Délétion de 1p
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Synovialosarcome monophasique
|
t(X;18)(p11;q11)
|
SS18-SSX1 (SYT-SSX1) ou
|
|
|
SS18-SSX2 (SYT-SSX2) fusion
|
|
Synovialosarcome biphasique
|
t(X;18)(p11;q11)
|
S18-SSX1 (SYT-SSX1) fusion
|
|
MPNST
|
Complexec
|
|
|
Sarcome d’Ewing / PNET
|
t(11;22)(q24;q12)
|
EWSR1-FLI1 (EWS-FLI1) fusion
|
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t(21;22)(q12;q12)
|
EWSR1-ERG (EWS-ERG) fusion
|
|
Tumeur desmoplastique à cellules rondes
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t(11;22)(p13;q12)
|
EWSR1-WT1 (EWS-WT1) fusion
|
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Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand
|
Chromosomes 17 et 22 en anneau
|
COL1A1-PDGFB fusion
|
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t(17;22)(q21;q13)
|
COL1A1-PDGFB fusion
|
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Sarcome stromal endométrial
|
t(7;17)(p15;q21)
|
JAZF1- SUZ12 (JAZF1-JJAZ1)
|
|
Tumeur stromale gastro intestinale
|
Monosomies 14 et 22
|
Mutation de KIT ou PDGFRA
|
|
Délétion de 1p
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Fibrosarcome infantile
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t(12;15)(p13;q26)
|
ETV6-NTRK3 fusion
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Ostéosarcome de bas grade
|
Chromosomes en anneau
|
|
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Ostéosarcome de haut grade
|
Complexec
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RB1 et TP53 (Rb et p53) inactivation
|
|
Chondrosarcome extrasquelet. myxoïde
|
t(9;22)(q22;q12)
|
EWSR1-NR4A3 (EWS-NR4A3) fusion
|
|
t(9;17)(q22;q11)
|
TAF15-NR4A3 (TAF2N-NR4A3) fusion
|
|
Chondrosarcome
|
Complexec
|
|
|
Rhabdomyosarcome alvéolaire
|
t(2,13)(q35;q14)
|
PAX3-FOXO1 (PAX3-FKHR) fusion
|
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t(1;13)(p36;q14), chromosomes
|
|
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minuscules doubles
|
PAX7-FOXO1 (PAX7-FKHR) fusion
|
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Rhabdomyosarcome embryonnaire
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Trisomies 2q, 8 et 20
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Perte d’hétérozygotie à 11p15
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Tumeur myofibroblastique inflammatoire
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Réarrangement 2p23
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ALK gènes fusion
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Sarcome à cellules claires
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t(12;22)(q13;q12)
|
EWSR1-ATF1 (EWS-ATF1) fusion
|
Facteurs étiologiques et facteurs de risques
Facteurs endogènes
Quatre maladies génétiques sont associées à la survenue de STM : le
syndrome de Li-Fraumeni, la neurofibromatose de von Recklinghausen,
le rétinoblastome bilatéral et le syndrome de Werner [13].
Le syndrome de Li-Fraumeni est lié à la mutation du gène de
p53 (locus 17p13). Plusieurs types de tumeurs sont diagnostiqués
dans les familles atteintes (cancer du sein, sarcomes, tumeurs
cérébrales, ORL, poumon, etc.) [21]. La neurofibromatose de
von Recklinghausen dans sa forme périphérique est liée à une
mutation du gène nf1 qui code pour la protéine neurofibrine. Quatre
à 7 % des patients mutés développent des STM type sarcomes des
nerfs des gaines périphériques et 42 % des sarcomes des nerfs des
gaines périphériques sont associés à une neurofibromatose [22].
Les patients porteurs d'une neurofibromatose de type 2, elle
aussi, liée à une anomalie autosomique dominante ont un risque
important de développer un méningiome ou des sarcomes des gaines
des nerfs crâniens, notamment du nerf vestibulaire.
Le rétinoblastome héréditaire, lié à une altération de
l'anti-oncogène Rb, augmente le risque de développer un sarcome
(STM ou ostéosarcome notamment radio-induit, et risque corrélé
à la dose d'irradiation) [23]. Le syndrome de Werner (gène
impliqué 8p) est associé à un risque important de tumeurs malignes
non épithéliales comme les sarcomes ou les tumeurs cérébrales [24].
D'autres syndromes génétiques, comme le syndrome de Gardner
(anomalie autosomique dominante) lié à une mutation du gène APC,
associent polypose colique familiale, tumeurs mésenchymateuses type
tumeurs desmoïdes, voire fibrosarcomes [25].
L'ataxie-télangiectasie est une maladie autosomique récessive
caractérisée par un déficit de l'immunité humorale, des troubles
neurologiques centraux et la survenue d'un lymphome. Le gène
responsable At est situé en 11q22-23. Cette pathologie est parfois
associée à la survenue de léiomyosarcomes utérins ou de sarcomes de
Kaposi [26].
Facteurs iatrogènes
Bien que les sarcomes surviennent en général spontanément, quelques
facteurs de risques ont été identifiés. L'exposition aux radiations
ionisantes augmente le risque de sarcomes typiquement sept à dix
ans (rangs 2 à 67 ans) après l'exposition, notamment
pour les patients irradiés pour un cancer cervical, du sein ou un
lymphome [27]. La prévalence de ces sarcomes est faible (0,14
à 0,2 %). Il s'agit fréquemment de STM (angiosarcomes,
fibrosarcomes) ou ostéosarcomes. Le risque est corrélé à la
dose d'irradiation : augmentation du risque relatif de
3,2/100 joules [28]. De rares STM ont été décrits après
irradiation de lésions bénignes comportant une dose faible, en
revanche le risque est majeur pour les doses supérieures à
50 grays [29]. Leur grade histologique est élevé, et le
pronostic péjoratif [30]. D'autres facteurs de risque incluent le
syndrome de Stewart-Treves (angiosarcomes ou lymphangiosarcomes de
haut grade décrits sur lymphodèmes chroniques du membre supérieur
après chirurgie mammaire). Le risque est très faible (116 cas
pour 122 991 patients suivis après cancer du sein).
Le délai moyen d'apparition est long (dix ans en moyenne) et
le pronostic mauvais malgré une chirurgie mutilante [31].
Des sarcomes hépatiques (angiosarcomes notamment) ont été
décrits après utilisation du thorostat (radio isotope utilisée
comme produit de contraste dans les années 1950) [32]. Enfin, six
cas de STM (angiosarcomes, ou sarcomes inclassés) ont été
rapportés en regard de prothèses vasculaires en dacron (délai
quatre mois à dix ans) [33]. D'autres facteurs professionnels sont
suspectés. L'exposition aux herbicides type chlorophénol,
phénoxy-herbicide ont été étudiés dans plusieurs études cas-témoins
ou des études de cohorte [34], celles-ci, malgré des cohortes
de plus de 20 000 sujets, relatent un nombre d'événements
faible, de fait, le rôle des facteurs professionnels reste
controversé [13]. Ces mêmes substances ou produits proches
(dioxine) semblent être incriminés comme carcinogènes
environnementaux pour les enfants nés en milieu rural: pollution de
la nappe phréatique, proximité d'incinérateurs et armes biologiques
[35]. L'analyse du rôle des pesticides est rendue difficile par
leur hétérogénéité, ainsi le produit utilisé aux États-Unis est
différent de celui utilisé en Suède par exemple. L'étude de cohorte
de Simonato et al. a bien confirmé le lien entre angiosarcome
hépatique et chlorure de vinyle chez les ouvriers exposés au
chlorure de vinyle monomère avec un excès de risque estimé à 45
[36]. À ce titre, l'angiosarcome hépatique est reconnu comme
maladie professionnelle 20D pour l'arsenic et 52 pour le chlorure
de vinyle monomère [13]. Hormis les causes professionnelles,
d'autres causes sont suggérées par des études cas-témoins comme
certaines infections virales (HHV8, HSV, oreillons, varicelle) [37]
ou la surcharge pondérale [38]. Le tabac n'a été mis en cause
que dans une seule étude [39]. Les microtraumatismes
musculotendineux ont été étudiés dans deux études différentes chez
des sportifs de haut niveau, les résultats sont contradictoires
[13]. À noter le rôle possible des stéroïdes anabolisants dans
l'apparition d'angiosarcomes [34].
Sarcomes osseux primitifs
Les sarcomes osseux les plus fréquents sont l'ostéosarcome, le
chondrosarcome et le sarcome d'Ewing. La prise en charge de
ces tumeurs a radicalement changé durant ces 30 dernières années,
notamment en termes de chirurgie conservatrice, et la survie
des patients s'est, elle aussi, remarquablement améliorée [40].
Ostéosarcomes
Épidémiologie et facteurs de risques
Les ostéosarcomes sont les sarcomes osseux les plus fréquents (un
tiers des tumeurs malignes osseuses), mais ils doivent être
considérés comme rares, représentant moins de 5 % des cancers de
l'enfant. Environ 400 cas sont diagnostiqués chaque année aux
États-Unis, la majorité chez des enfants ou des adultes jeunes
[41]. Ils sont caractérisés par la production d'os ostéoïde
immature par les cellules tumorales. Ils présentent une
incidence biphasique, avec un premier pic à l'adolescence et un
second chez les adultes âgés. La majorité survient sur les os
longs. L'incidence en France est estimée entre 100 et 150 cas par
an [42].
Bien que la plupart des ostéosarcomes soient sporadiques,
quelques facteurs de risque sont associés, notamment les
antécédents de radiothérapie ou de chimiothérapie comportant des
agents alkylants ou des anthracyclines. La maladie de Paget
caractérisée par un turn over cellulaire osseux accéléré augmente
le risque d'ostéosarcome [43]. Quelques autres situations bénignes
incluant l'ostéomyélite, l'ostéochondrome, l'enchondrome et la
dysplasie fibreuse ont été associées au risque d'ostéosarcome. Les
maladies génétiques types Rb et Li-Fraumeni, sont aussi associées à
une incidence plus élevée d'ostéosarcome [40].
Alors que les ostéosarcomes de haut grade sont des tumeurs à
génétique complexe, les ostéosarcomes de bas grade ont un profil
génétique simple avec la présence de chromosomes en anneaux (tableau 2), formés par des amplifications des
gènes MDM2 et CDK4. Ces données soulèvent d'ailleurs
l'hypothèse d'une histogenèse commune des liposarcomes bien
différenciés et des ostéosarcomes de bas grade [42].
Sarcome d'Ewing
La découverte des anomalies cytogénétiques dont la plus fréquente
est la translocation fusionnant le gène EWS du chromosome 22 avec
le gène FLI1 du chromosome 11 a situé la tumeur d'Ewing dans le
cadre plus large des tumeurs neuroectodermiques. Cette
translocation est spécifique pour ces tumeurs et elle est
actuellement la base de leur définition. Elle a de plus fourni un
nouvel outil diagnostique et aussi probablement pronostique
s'ajoutant à l'imagerie et à l'examen histologique.
Épidémiologie et facteurs de risques
La famille des sarcomes d'Ewing inclut les tumeurs d'Ewing et les
tumeurs neuroectodermiques périphériques (PNET). Le sarcome
d'Ewing est un sarcome rare développé généralement au niveau des os
longs des adolescents ou adultes jeunes, mais il peut être
diagnostiqué à tous les âges et aussi au niveau des tissus mous. Le
sarcome d'Ewing est caractérisé par la translocation du gène EWSR1
situé sur le chromosome 22 et un autre chromosome, généralement le
11 ou le 21, générant un gène de fusion EWS-FLI1 ou EWS-ERG (tableau 2) [44]. Le sarcome d'Ewing est
la deuxième tumeur maligne osseuse la plus fréquente chez les
adolescents et adultes jeunes. Sur les 600 tumeurs osseuses
malignes diagnostiquées chaque année aux États-Unis, 200 sont des
sarcomes d'Ewing [40]. Le pic d'incidence se situe entre 10 et
20 ans, les patients plus jeunes ou plus
âgés représentant moins de 30 % [45]. Pour des raisons
inconnues, les sarcomes d'Ewing sont plus fréquents chez les
personnes de race blanche plutôt que noire ou asiatique. Aucun
facteur de risque héréditaire, congénital ou environnemental n'est
à ce jour associé au risque de développer un sarcome d'Ewing [40].
Histologie et biologie moléculaire
En 1983, Aurias et al. décrivent la présence d'une
translocation chromosomique équilibrée retrouvée dans 83 % des
sarcomes d'Ewing. La translocation t(11;22)(q24;q12) devient
un marqueur cytogénétique spécifique de cette entité tumorale.
L'année suivante, elle est identifiée dans les cellules de PNET
[46]. Le séquençage moléculaire de l'ADN révèle que la
translocation entraîne de façon constante la fusion du gène EWS
porté par le chromosome 22 avec l'homologue humain du gène FLI1 de
la souris, porté sur le chromosome 11. Il faut attendre 1994
pour que soit mis en évidence par RTPCR (reverse transcriptase
polymerase chain reaction) le transcrit de fusion issu de
l'expression du gène chimère EWS-FLI1. Retrouvé dans plus de 95 %
des cellules d'Ewing et de PNET, l'ARNm d'EWS-FLI1 devient un
marqueur génétique très spécifique [47]. La translocation
t(11;22)(q24;q12) est la plus fréquente, aboutissant au gène
de fusion EWS-FLI1 (90 %). Il existe deux variants de
fusion chimérique principaux, correspondant aux différents points
de cassure : la forme commune (60 %), dite de type 1, et le
type 2, correspondant à 25 % des cas. L'oncogénicité probable de la
protéine chimérique peut être expliquée par la vocation des deux
gènes impliqués dans la translocation. Le gène EWS en 22q12
est un gène d'expression ubiquitaire, codant pour un cofacteur de
la transactivation (« allumage » de gènes cibles par activité
transcriptionnelle). Le gène FLI1 en 11q24, lui, code
pour un facteur de transcription dont l'expression est
essentiellement, et normalement, limitée aux stades précoces
de l'hématopoïèse, de l'angiogenèse et du développement
neuroectodermique. En 1990, Kovar et al. découvrent une
liaison génétique supplémentaire partagée par le sarcome d'Ewing et
le PNET : ces deux entités néoplasiques surexpriment de façon
constante le gène MIC2 codant pour la protéine transmembranaire
CD99 [48]. Le sarcome d'Ewing n'est donc que la forme
indifférenciée des tumeurs neuroectodermiques, dont le
neuroépithéliome représente la forme différenciée. La famille
des tumeurs d'Ewing devient alors une famille de tumeurs
neuroectodermiques regroupant l'ancien « sarcome » d'Ewing, le
PNET, la tumeur d'Askin, et les quelques sarcomes d'Ewing à
localisations « extraosseuses ». Elle est caractérisée par la
présence d'un transcrit de fusion issu de l'expression génique de
la t(11;22)(q24;q12).
Chondrosarcome
Le chondrosarcome est une tumeur cartilagineuse maligne.
Les principaux sites sont le bassin (31 %), le fémur (21 %) et
l'épaule (13 %) [42]. Cette tumeur est très rare au niveau des
petits os : tout en étant la plus commune des tumeurs malignes
primitives de la main, elle représente seulement 1,5-3 % de la
totalité des chondrosarcomes [49]. Le chondrosarcome peut être
primitif ou survenir sur une lésion préexistante : chondrome
solitaire, chondromes multiples, maladie d'Ollier, syndrome de
Maffuci [50].
Épidémiologie
Sur le plan épidémiologique, le chondrosarcome se manifeste chez
les patients de plus de 40 ans avec un pic de fréquence entre
50 et 70 ans. Des cas plus jeunes ont été rapportés, 11,
17, 20, 21 ans et autour de 30 ans. Il existe une
prédominance féminine [51].
On distingue classiquement le chondrosarcome central du
chondrosarcome périphérique. Le premier se développe à partir
de la médullaire et y reste longtemps localisé. On le retrouve au
niveau de la diaphyse ou de la métaphyse [52] et plus rarement au
niveau de l'épiphyse. À l'inverse, le chondrosarcome périphérique
serait indolore et se développerait à partir d'un ostéochondrome ou
d'un chondrome juxtacortical. Il naît à proximité de la
corticale et s'étend vers les tissus mous. Le taux de
métastase et de récidive n'est pas clairement établi. Pour Muller,
les métastases sont tardives, et la localisation est surtout
pulmonaire. Comme pour la plupart des tumeurs malignes, le taux de
métastase est fonction du grade histologique et de la taille de la
tumeur. Bovee et al. pensent que le taux de métastase dépend
de la localisation de la tumeur : le risque serait dix fois plus
important en cas d'atteinte des métacarpiens ou des métatarsiens
(18 %) par rapport aux atteintes phalangiennes (1,8 %) [53].
Histologie et biologie moléculaire
L'examen macroscopique confirme la malignité s'il y a une rupture
de la corticale, une extension aux parties molles ou des nodules de
perméation. La surface tumorale est bosselée et recouverte
d'une pseudocapsule avec des nodules de perméation. Comme toute
tumeur des tissus mous, l'examen microscopique devra préciser la
profondeur, la taille et le grade de malignité, c'est-à-dire les
trois facteurs pronostiques essentiels pour la survie des patients.
Le grading histologique prend en compte la densité cellulaire,
la taille des noyaux et le degré d'hyperchromatisme nucléaire.
Suivant la classification d'Evans classant les chondrosarcomes en
trois grades du plus différencié (grade I) au moins différencié
(grade III), le grade I pose des problèmes diagnostiques avec le
chondrome [54]. Les éléments microscopiques qui orientent vers le
diagnostic de chondrosarcome sont :
- – la présence de cellules présentant un noyau plus dense
et parfois même turgescent (moins de 5 % dans le grade I) ;
- – les chondrocytes renfermant un noyau double ou
paraissant multinucléés ;
- – l'essaimage des chondrocytes dans les tissus.
Le diagnostic histologique est rendu d'autant plus difficile que
la pièce de biopsie est sous forme de curetage.
À noter que les chondrosarcomes myxoïdes extrasquelettaux sont
définis par la présence d'un gène de fusion entre le récepteur
CHN1/NR4A3 et un de ces partenaires fréquents : EWSR1.
Confirmation des données d'incidence et apport
de la biologie moléculaire : étude EMS en région
Rhône-Alpes
Objectifs et méthodes
Les apports récents de la biologie moléculaire ont conduit à une
nouvelle classification des sarcomes en 2002. Par ailleurs, les
nombreuses séries publiées concernant l'incidence des sarcomes ont
toujours étudié séparément les STM des sarcomes osseux, ou les
sarcomes adultes des sarcomes pédiatriques. Les sarcomes viscéraux
ayant pour leur part rarement été identifiés exhaustivement.
L'objectif de l'étude en Rhône-Alpes était de calculer
l'incidence réelle globale des sarcomes portant sur des diagnostics
avérés et prenant en compte la totalité des sous-types
histologiques de la nouvelle classification. Par aileurs, cette
étude permettait d'étudier la distribution des sous-types
histologiques et des sous-types moléculaires. Pour cela, il était
nécessaire d'obtenir les nouveaux cas de sarcome de la région,
de façon exhaustive pendant deux années consécutives, avec une
relecture systématique des diagnostics par un pathologiste expert
et la réalisation des examens de biologie moléculaire.
La région Rhône-Alpes représente 10 % de la population de la
France avec six millions d'habitants (équivalent d'un petit pays
tel que la Norvège ou la Finlande). En 2005, il y avait 43
laboratoires de pathologie regroupant 158 pathologistes.
Les critères d'inclusion étaient les suivants : nouveau cas de
sarcome diagnostiqué initialement entre le 1er mars 2005
et le 28 février 2007, tout type de sarcome (tissus mous, osseux,
viscéraux, GIST, utérins, sarcomes dermatologiques). Les critères
d'exclusion étaient : récidive d'un sarcome diagnostiqué dans les
années antérieures, date de biopsie antérieure au 1er
mars 2005, patient habitant en dehors de la région Rhône-Alpes à la
date de diagnostic (grâce au code postal d'habitation) et
diagnostic différent d'un sarcome après la relecture par le
pathologiste expert (les tumeurs trop indifférenciées ou
diagnostiquées sur du matériel trop exigu pour lesquelles le
pathologiste expert ne pouvait trancher entre un sarcome et un
autre cancer ont été exclues).
Les laboratoires de pathologie nous ont déclaré leurs cas de
façon prospective à partir du 1er mars 2005, d'après une
liste des codes Adicap établie par le pathologiste expert (D.
Ranchère-Vince, Centre régional de lutte contre le cancer [CRLCC]
Léon-Bérard à Lyon). Afin de contrôler l'exhaustivité des
déclarations, la liste des cas obtenus a été comparée avec d'autres
sources : séjours hospitaliers au CRLCC, cas envoyés pour avis au
pathologiste expert de la région, registre pédiatrique de la région
(Arcerra, exhaustif pour les 0-15 ans) [55] et la liste des
patients dont les dossiers sont passés en RCP au CRLCC. En même
temps que le compte rendu anatomopathologique, les pathologistes
nous envoyaient un bloc de tumeur. Les deux pathologistes
spécialistes des sarcomes du CRLCC (D. Ranchère-Vince, A.-V.
Decouvelaere) ont revu toutes les tumeurs pour lesquelles un bloc
était disponible. L'immunohistochimie a été répétée et complétée,
les examens de cytogénétique et de biologie moléculaire
réalisés (Fish, PCR, séquençage). Les dossiers médicaux des
patients ont tous été consultés dans les établissements les ayant
pris en charge afin de vérifier les critères de sélection et de
collecter les données.
L'incidence brute et l'incidence standardisée sur l'âge ont été
calculées grâce aux recensement Insee des populations de
Rhône-Alpes et de la France au 1er janvier 2006.
Résultats
Nous décrivons ici les résultats obtenus pour la première année
d'étude, les résultats de la deuxième année servant uniquement de
validation.
Entre mars 2005 et février 2006, 691 tumeurs suspectées d'être
un sarcome nous ont été déclarées par l'ensemble des pathologistes
de Rhône-Alpes. Trois cent soixante-douze remplissaient les
critères d'inclusion (les 319 exclues sont : 42 avec une date de
diagnostic en dehors de la période de l'étude, 130 en récidive
locale ou métastatique, 77 n'habitant pas en Rhône-Alpes, 70 ayant
un diagnostic après relecture différent d'un sarcome). Les 28
laboratoires de pathologie privés ont diagnostiqué 62 % des
sarcomes, tandis que les centres hospitaliers et le CRLCC ont
diagnostiqué 38 % des cas. Les caractéristiques des patients
sont décrites dans le tableau 3.
Distribution des sous-types histologiques
et incidence
Les GIST sont les sarcomes les plus fréquents, représentant 18 % de
la totalité des cas de sarcomes, avec une incidence brute de 1,1
cas pour 100 000 habitants en région Rhône-Alpes. L'incidence
chez les femmes est de 1,4 cas/100 000, alors que chez les
hommes elles représentent 0,9 cas/100 000. Viennent ensuite
les sarcomes inclassés (16 %), les liposarcomes (15 %) et les
léiomyosarcomes (11 %). Les quatre premiers sous-types
représentent à eux seuls 60 % des sarcomes. L'incidence brute des
sarcomes en Rhône-Alpes est de 6,2 cas/100 000, avec une
incidence respective de 6,5 cas/100 000 chez les hommes et de
5,9 cas/100 000 chez les femmes. L'incidence standardisée sur
l'âge selon la population de référence française est de 6,3
cas/100 000. L'incidence brute respective des STM, sarcomes
viscéraux et sarcomes osseux est de 3,6, 2 et 0,6 cas/100 000,
alors qu'elle est respectivement de 4,3, 1,5 et 0,7 chez les
hommes, et de 2,9, 2,5 et 0,5 chez les femmes (tableau 4).
Seize sarcomes (4 %) étaient des tumeurs radio-induites (huit
sarcomes inclassés, cinq angiosarcomes, deux ostéosarcomes et un
léiomyosarcome).
Tableau 3 Caractéristiques des tumeurs en région
Rhône-Alpes (2005).
|
Caractéristiques
|
Nombre de patients (%)
|
|
Sex-ratio H/F
|
1,05
|
|
|
Hommes
|
191
|
(51)
|
|
Femmes
|
181
|
(49)
|
|
Type de sarcome
|
|
|
|
Tissu mou
|
213
|
(57)
|
|
Viscéral
|
122
|
(33)
|
|
Osseux
|
37
|
(10)
|
|
Âge au diagnostic (ans)
|
|
|
|
Médiane
|
60
|
|
|
Minimum-maximum
|
0-92
|
|
|
< 18
|
27
|
(7)
|
|
18 < < 75
|
264
|
(71)
|
|
> 75
|
81
|
(22)
|
|
Site de la tumeur
|
|
|
|
Tronc
|
212
|
(57)
|
|
Abdomen
|
112
|
(30)
|
|
Thorax
|
50
|
(13,5)
|
|
Pelvis
|
50
|
(13,5)
|
|
Membres
|
131
|
(35)
|
|
Membres inférieurs
|
92
|
(25)
|
|
Membres supérieurs
|
39
|
(10)
|
|
Tête et cou
|
29
|
(8)
|
|
Taille de la tumeur (cm)
|
|
|
|
≤ 5
|
147
|
(39)
|
|
5 < ≤ 10
|
107
|
(29)
|
|
> 10
|
84
|
(23)
|
|
Inconnue
|
34
|
(9)
|
|
Localisation
|
|
|
|
Profonde
|
292
|
(78)
|
|
Superficielle
|
80
|
(22)
|
Tableau 4 Répartition des sous-types histologiques,
taux d'incidence brut et taux d'incidence standardisé sur l'âge des
sarcomes en région Rhône-Alpes (2005)a.
|
Sous-types histologiques
|
Nombre
|
Sexe n (%)
|
Âge
|
Taux d'incidence brute/100 000b
|
Taux d'incidence standardisé/100 000b
|
|
n
|
(%)
|
Hommes
|
Femmes
|
Med
|
(Min-max)
|
Totale
|
Hommes
|
Femmes
|
|
GIST
|
67
|
(18,0)
|
25
|
(37)
|
42
|
(63)
|
66
|
(34-91)
|
1,1
|
0,9
|
1,4
|
1,2
|
|
Sarcome inclassé
|
59
|
(15,9)
|
37
|
(63)
|
22
|
(37)
|
66
|
(10-92)
|
1,0
|
1,3
|
0,7
|
1,0
|
|
Liposarcome
|
55
|
(14,8)
|
36
|
(65)
|
19
|
(35)
|
60
|
(26-84)
|
0,9
|
1,2
|
0,6
|
0,9
|
|
Léiomyosarcome
|
40
|
(10,7)
|
11
|
(28)
|
29
|
(72)
|
64
|
(28-87)
|
0,7
|
0,4
|
0,9
|
0,7
|
|
Dermatofibrosarcome
|
21
|
(5,6)
|
12
|
(57)
|
9
|
(43)
|
36
|
(8-91)
|
0,3
|
0,4
|
0,3
|
0,3
|
|
Ostéosarcome
|
19
|
(5,1)
|
13
|
(68)
|
6
|
(32)
|
41
|
(7-75)
|
0,3
|
0,4
|
0,2
|
0,3
|
|
Sarcome de Kaposi
|
14
|
(3,8)
|
12
|
(86)
|
2
|
(14)
|
56
|
(30-90)
|
0,2
|
0,4
|
0,1
|
0,2
|
|
Ewing/PNET
|
13
|
(3,5)
|
5
|
(39)
|
8
|
(61)
|
23
|
(1-83)
|
0,2
|
0,2
|
0,3
|
0,2
|
|
Rhabdomyosarcome
|
13
|
(3,5)
|
9
|
(69)
|
4
|
(31)
|
14
|
(2-83)
|
0,2
|
0,3
|
0,1
|
0,2
|
|
Angiosarcome
|
12
|
(3,2)
|
4
|
(33)
|
8
|
(67)
|
78
|
(38-84)
|
0,2
|
0,1
|
0,3
|
0,2
|
|
Chondrosarcome
|
11
|
(3,0)
|
5
|
(46)
|
6
|
(54)
|
66
|
(20-74)
|
0,2
|
0,2
|
0,2
|
0,2
|
|
Synovialosarcome
|
9
|
(2,4)
|
4
|
(44)
|
5
|
(56)
|
24
|
(13-57)
|
0,1
|
0,1
|
0,2
|
0,1
|
|
Myxofibrosarcome
|
9
|
(2,4)
|
5
|
(56)
|
4
|
(44)
|
67
|
(44-84)
|
0,1
|
0,2
|
0,1
|
0,2
|
|
Sarcome stromal endométrial
|
6
|
(1,6)
|
0
|
–
|
6
|
(100)
|
47
|
(23-71)
|
0,1
|
-
|
0,1
|
0,1
|
Caractérisation moléculaire
Parmi les 372 sarcomes inclus, 50 % (n = 187)
représentaient des sous-types ayant une altération moléculaire
connue : 81 % des moins de 18 ans (22 cas/27) contre 48 % des
sarcomes adultes (165 cas/345). Une caractérisation moléculaire a
pu être réalisée au CRLCC pour 85 % de ces tumeurs (159 cas/187),
les 15 % restants n'ayant pu être caractérisées en raison d'une
fixation en liquide de Bouin ou parce qu'il ne restait pas
suffisamment de matériel histologique dans le cas de microbiopsies.
Parmi les 159 caractérisations moléculaires, 72 % étaient
positives, 15 % négatives et 13 % étaient des échecs dus à la
qualité de l'ADN. Les résultats négatifs étaient constitués de
dix GIST, six rhabdomyosarcomes (dont trois embryonnaires, deux
pléomorphes et un alvéolaire), cinq liposarcomes (dont trois bien
différenciés, un dédifférencié, un myxoïde), deux
dermatofibrosarcomes et une tumeur myofibroblastique inflammatoire.
Les dix GIST ont été considérés comme des « types sauvages ».
Pour les rhabdomyosarcomes embryonnaires et pléomorphes, le
résultat négatif était attendu et permettait surtout d'exclure un
type alvéolaire. Dans les autres cas, le diagnostic a été maintenu
sur les critères morphologiques et immunophénotypiques, soit parce
que des transcrits plus rares peuvent exister, soit en raison de la
qualité discutable de l'ADN ou de la sensibilité de la technique.
Parmi les GIST, 64 % portaient des mutations de C-kit, 16 % des
mutations du PDGFRA et 20 % étaient des types sauvages. Parmi les
liposarcomes bien différenciés, 82 % comportaient une amplification
conjointe de MDM2 et CDK4, tandis que 18 % ne comportaient qu'une
amplification de MDM2. Dans 82 % des 187 cas de sarcomes ayant une
anomalie moléculaire connue, le diagnostic avait été porté avec les
critères morphologiques et immunohistochimiques, et la biologie
moléculaire a confirmé le diagnostic. Dans 12 % des cas, c'est la
biologie moléculaire (résultat positif) qui a permis de trancher et
de donner un diagnostic final correct. Dans les 6 % des cas
restant, la biologie moléculaire n'a pu être effectuée mais aurait
été nécessaire, car les critères morphologiques et
immunohistochimiques étaient discordants ou la présentation
clinique inhabituelle, et le diagnostic final a été établi, par
défaut, sur les critères morphologiques de la tumeur.
Discussion-conclusion
Concernant l'incidence des sarcomes, nous avons pu voir au travers
de l'analyse de la littérature à quels points les publications
anciennes ont eu comme difficulté, tant sur le point diagnostique
que du recueil exhaustif, à établir une carte précise des cas réels
en fonction de leur localisation, notamment pour les sarcomes
viscéraux et cutanés. La mise en place de cette étude
régionale, qui n'est pas celle d'un registre mais une photo à un
moment donné, nous a permis de confirmer cette notion de
sous-estimation, la nécessité de relecture systématique des
diagnostics pour ce type de tumeur rare si nous voulons réellement
appréhender ces pathologies et leur répartition. À l'heure de la
thérapeutique adaptée aux anomalies moléculaires causales du
cancer, cela nous semble indispensable [56, 57].
Notre étude a confirmé la répartition particulière
des sarcomes par sexe et par âge selon le sous-type
histologique. Elle a également apporté de nouvelles informations
[58]. L'incidence brute globale des sarcomes est de 6,2
cas/100 000 en Rhône-Alpes, et l'incidence standardisée sur
l'âge selon la population française est de 6,3
cas/100 000. Parmi les quatre premiers sous-types qui
représentent 60 % des sarcomes, deux ont une incidence
supérieure ou égale à 1 cas/100 000 : les GIST et les
sarcomes inclassés. La prédominance masculine pour les STM et
la prédominance féminine pour les sarcomes viscéraux
sont confirmées. Les sarcomes viscéraux ont une incidence
loin d'être négligeable de deux cas pour 100 000 habitants et
doivent donc être correctement identifiés. Contrairement aux
données publiées précédemment, les synovialosarcomes sont rares et
représentent 2,7 % de l'ensemble des STM de notre étude. Cinquante
pour cent des sarcomes ont une anomalie moléculaire connue et
peuvent être caractérisés par la biologie moléculaire.
Les résultats obtenus durant la deuxième année d'étude
valident ceux de la première année, avec la même répartition des
différents sous-types histologiques.
Concernant l'épidémiologie analytique, finalement, il est
relativement bien établi que l'angiosarcome hépatique est relié aux
principes arsenicaux inorganiques, au chlorure de vinyle et au
thorostat. Pour les autres formes de STM, les radiations ionisantes
et certains états d'immunodéficience sont en partie incriminés dans
un faible nombre de cas. Une attention particulière doit être
portée à certains facteurs de risque comme la dioxine, les
phénoxyherbicides et autres pesticides. Les facteurs
génétiques semblent jouer un rôle important. Cependant, beaucoup
d'incertitudes demeurent pour la majorité des sarcomes (75 %).
Aussi, de nouvelles études épidémiologiques s'appuyant sur un
diagnostic formellement établi, évaluant l'exposition
environnementale grâce à des travaux interdisciplinaires, devraient
permettre d'évaluer les interactions gène-environnement dans
l'étiologie des sarcomes. C'est cette approche que l'étude EMS en
Rhône-Alpes et au sein du réseau Conticanet à l'échelle européenne
essaye de réaliser.
Remerciement
Les auteurs remercient l'ensemble des pathologistes de la région
Rhône-Alpes pour leur participation active à cette étude, ainsi que
leurs sponsors : Merck santé, le réseau européen Conticanet, la
ligue contre le cancer : comités départementaux de l'Ain et du
Rhône, l'Institut national du cancer.
Conflits d'intérêts : aucuns.
Références
1 Fizazi K, Cojean I, Le CA, Kayitalire L,
Le CT, Tursz T, et al. Soft tissue sarcomas: general
review. Bull Cancer 1994 ; 81 : 835-52.
2 Enzinger FM, Weiss SW. Soft tissue tumors. 3rd ed. St Louis:
Mosby-Year Book, 1995.
3 Colonna M, Hedelin G, Esteve J,
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