La mutation T351I est-elle en passe d'être vaincue ?

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Auteur(s) : Charles Dumontet

La découverte de l'imatinib (Glivec^®) a représenté une avancée majeure dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) mais aussi d'autres tumeurs telles que les sarcomes gastro-intestinaux (GIST). Dans la LMC l'imatinib se lie à la protéine de fusion Bcr-Abl, dont l'activité est indispensable au maintien du phénotype leucémique. L'introduction de l'imatinib a transformé une affection dont le pronostic était très péjoratif avec une espérance de vie supérieure à 90 % à 5 ans dans les formes non accélérées ou transformées. Dans les suites de l'imatinib deux autres inhibiteurs de Bcr-Abl, le dasatinib et le nilotinib, ont été développés et sont actuellement commercialisés et peuvent être administrés en cas d'échec ou d'intolérance à l'imatinib.

Les résistances à l'imatinib sont le plus souvent liées à des mutations du domaine kinase de la protéine BCR-ABL. La mutation T315I s'avère particulièrement délétère dans la mesure où elle modifie le site de liaison des trois inhibiteurs de kinase actuellement disponibles et est donc responsable d'une résistance contre laquelle il n'existe à l'heure actuelle pas d'inhibiteurs de kinase actifs.

O'Hare et al. [1] ont récemment décrit l'activité préclinique de l'AP24534 sur des mutants T315I. Cette nouvelle molécule inhibe l'activité catalytique du mutant T315I à des concentrations de l'ordre du nanomolaire. Cette molécule inhibe la prolifération de la lignée BAF3 contenant cette mutation et améliore la survie de souris recevant des greffes avec cette lignée. Enfin, cette molécule induit l'apoptose d'échantillons provenant de patients porteurs de la mutation ainsi que leur capacité à forme des colonies in vitro. De façon intéressante l'AP24534 conserve une action inhibitrice sur les autres mutations les plus fréquentes de BCR-ABL telles que Q252H, Y253F, M351T ou H396P. Cette dernière propriété pourrait s'avérer particulièrement importante pour éviter la sélection de mutations chez les patients recevant cette nouvelle molécule.

La découverte de l'AP24534 s'inscrit dans un effort de recherche plus global cherchant à vaincre la mutation T315I. Néanmoins plusieurs essais avec d'autres molécules, en particulier des molécules conçues pour inhiber les Aurora kinase et ayant une activité anti-T315I, se sont avérés décevants. L'originalité de l'AP24534 tient au fait qu'elle résulte d'une approche de type « structure based drug design » et contient une triple liaison covalente entre deux atomes de carbone assurant une rigidité et une interaction optimale des groupements avec le site catalytique. Une étude clinique d'évaluation de cette molécule est actuellement en cours et pourrait déboucher sur une option thérapeutique extrêmement utile chez les patients porteurs de la mutation T315I.

Bibliographie