Cancers du sein : amplification génique et résistance de novo aux anthracyclines

ARTICLE

Auteur(s) : Jean Bénard

Malgré une chimiothérapie néoadjuvante, un nombre significatif de cancers mammaires développent des métastases à distance. L'analyse génomique d'une cohorte rétrospective de tumeurs mammaires a permis à l'équipe bostonienne de Zhigang-Charles Wang d'identifier, dans la tumeur des patientes ayant récidivé, une amplification au locus chromosomique 8q22. Deux gènes de ce locus, LAPTMB4 et YWHAZ, contribuent à la résistance de novo à la doxorubicine [1].

L'analyse du transcriptome d'une cohorte rétrospective de 115 carcinomes mammaires – comprenant patientes ayant récidivé et celles sans récidive – a révélé une surexpression différentielle de 75 gènes dans les tumeurs primitives des patientes ayant rechuté ; 12 gènes se localisent en 8q22. Un résultat en parfait accord avec des données antérieures obtenues par analyse de polymorphisme nucléotidique sur d'autres cohortes de tumeurs mammaires. Confirmée par FISH dans le quart des tumeurs de la cohorte, l'amplification du locus 8q22 s'avère corrélée, par une analyse Kaplan-Meier, à une réduction significative de survie sans métastases : non seulement dans toute la cohorte, mais aussi dans le groupe des tumeurs négatives au récepteur aux œstrogènes, et chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base d'anthracyclines. Ces données sont confirmées aussi par une méta-analyse à partir de données de la littérature.

Une approche ARNi, réalisée sur un grand nombre de lignées de cancer mammaire (n = 16) et ciblant les 12 gènes, a permis aux auteurs d'identifier 2 gènes, YWHAZ et LAPTM4B, dont la déplétion d'expression accroît significativement la sensibilité des cellules aux anthracyclines. En particulier dans la lignée de cancer mammaire BT549 qui présente un gain au locus 8q22, le silence de YWHAZ ou de LAPTM4B induit une apoptose importante suite au traitement des cellules par la doxorubicine ; à noter une mort apoptotique inexistante lorsque les cellules sont traitées par le cis-platine. A contrario, la surexpression de ces 2 gènes entraîne un accroissement important de chimiorésistance aux anthracyclines des lignées de cancer mammaire. Que sait-on sur ces 2 gènes ? Si le gène YWHAZ spécifie la protéine anti-apoptique 14-3.3, déjà identifiée comme promotrice de survie pour des cellules cancéreuses mammaires [2], le gène LAPTMB4B concerne une protéine lysosomale transmembranaire. La nature même de ce gène – spécifiant une protéine lysosomale – a conduit les auteurs à une analyse du trafic intracellulaire de la doxorubicine autofluorescente : une surexpression du gène LAPTMB4B entraîne une séquestration cytoplasmique du médicament, empêchant ainsi sa surconcentration nucléaire responsable de son effet cytotoxique. Les effets exercés par les 2 gènes sur la cytotoxicité ne concernent ni les dérivés du platine ni ceux des taxanes.

L'analyse Kaplan-Meier de données provenant de patientes traitées par une chimiothérapie néo-adjuvante montre que la surexpression des gènes YWHAZ et LAPTM4B corrèle à une plus faible survie sans événement. Enfin, un essai clinique de monothérapie néoadjuvante comportant l'épirubicine pour des patientes ER- (dont une majorité HER2+) et le cis-platine pour des patientes ER-/PR-/HER2- a permis aux auteurs d'établir une corrélation entre taux d'expression des 2 gènes et réponse histologique tumorale. Clairement, l'absence de réponse (partielle ou totale) à l'épirubicine corrèle significativement à une surexpression YWHAZ et LAPTM4B (mesurée par RT-PCR quantitative), alors qu'aucune corrélation ne peut être établie chez les patientes traitées par cisplatine. Ainsi la surexpression des deux gènes est-elle associée à une mauvaise réponse aux anthracyclines.

Ces travaux nous permettent de considérer l'amplification en 8q22 et la surexpression des gènes YWHAZ et LAPTM4B d'une tumeur mammaire comme des marqueurs prédictifs de chimiorésistance à une anthracycline administrée en situation néoadjuvante.

Références

2 Neal CL. 14-3.3 overexpression defines high risk for breast cancer recurrence and promotes cancer cell survival. Cancer Res 2009 ; 69 : 3425-32.