ARTICLE
Auteur(s) : C
Massard1,2, B Albouy1, M
Gross-Goupil1, A Ravaud3
1Institut Gustave-Roussy, Département
de médecine, université Paris-XI, Hautes-Bruyères, 94805
Villejuif, France
2Royal Marsden Hospital, Institute of Cancer Research,
Sutton, Surrey, United Kingdom
3CHU de Bordeaux, Hôpital Saint-André, Département
d'oncologie médicale, 1, rue Jean-Burguet, 33075 Bordeaux,
France
Introduction
Le traitement médical des cancers de la vessie ayant démontré un
bénéfice clinique pour les patients reste la chimiothérapie
cytotoxique classique avec des combinaisons à base de platine [1,
2]. La médiane de survie des patients avec un cancer de vessie
avancé est de 12 mois [3]. Les polychimiothérapies à base
de platine permettent d'obtenir des taux de réponse importants
(40-70 %), car les cancers de vessie sont des tumeurs très
chimiosensibles, mais ayant peu de rémission de longue durée, avec
des survies à cinq ans limitées de 5 à 20 % [4, 5]. Cependant,
certains patients bénéficient de réponses complètes de longue
durée, en particulier, lorsque la chirurgie ganglionnaire et/ou
métastatique est utilisée en complément de la chimiothérapie
[6, 7]. De plus, jusqu'à très récemment, il n'existe pas de
standard de traitement en deuxième ligne. L������utilisation de
chimiothérapie en deuxième ligne est assez décevante, avec des taux
de réponse de 20 % et des survies médianes de six à neuf mois [5].
Une récente étude de phase III a permis de démontrer un apport
de bénéfices de la vinflunine en termes de survie, en comparaison
des soins de support [8]. La vinflunine a obtenu dernièrement
une AMM après échec d'un traitement préalable à base de platine.
Le développement de nouvelles thérapies est donc une priorité
dans cette maladie « orpheline », avec en parallèle
l'identification de marqueurs pronostiques et prédictifs de réponse
au traitement.
Les progrès récents dans la compréhension de la biologie
moléculaire des cancers de vessie ont permis de proposer de
nouvelles approches thérapeutiques, en particulier avec les
thérapies moléculaires ciblées [9]. À ce jour, aucune de ces
nouvelles thérapies n'a permis d'améliorer la survie des patients.
Il existe un développement de ces thérapies chez les patients
avec cancers de vessie métastatiques, mais aussi dans les stades
plus précoces de la maladie (adjuvant et néoadjuvant) [10, 11]
(tableau 1).
Tableau 1 Études de phases II et III en cours dans les
cancers de la vessie avancés.
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Thérapies moléculaires ciblées
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Étude
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Première ligne métastatique, sans contre-indication au CDDP
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CDDP + gemcitabine + bevacizumab (Dr Rosenberg,
CALGB-90601)
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III (NCT00942331)
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CDDP + gemcitabine + sorafenib
(Sternberg/Bellmunt EORTC)
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II
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CDDP + gemcitabine + sorafenib (Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center)
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II (NCT00714948)
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CDDP + gemcitabine + lapatinib (EORTC)
|
I (NCT00623064)
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CDDP + gemcitabine ± cetuximab (Dr Hussain,
University of Michigan Comprehensive Cancer Center)
|
II (NCT00645593)
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CDDP + gemcitabine + sunitinib
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II (NCT00821327)
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Maintenance
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Lapatinib (Dr Powles, EORTC)
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II/III (NCT00949455)
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Sunitinib (Dr Hussain, University of Michigan Comprehensive Cancer
Center)
|
II (NCT00393796)
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Première ligne métastatique, contre-indication au CDDP
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Carboplatine + gemcitabine + bevacizumab
(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
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II (NCT00588666)
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Deuxième ligne thérapeutique
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Sunitinib (Alberta Cancer Board)
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II (NCT00578526)
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Sunitinib (California Cancer Consortium)
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II
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Sunitinib (Dr Theodore, Centre René-Huguenin)
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II (NCT00792025)
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Cetuximab ± paclitaxel (Fox Chase Cancer Center)
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II (NCT00350025)
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ZD6474 + docétaxel (Dr Choueiri, Dana-Farber/Harvard
Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute)
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II (NCT00880334)
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Pazopanib (Mayo Clinic Cancer Research Consortium)
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II (NCT00471536)
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RAD001 (Cliniques universitaires Saint-Luc)
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II (NCT00714025)
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TKI258
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II (NCT00790426)
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Adjuvant et néoadjuvant
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Erlotinib (MDACC, Dr Siefker-Radtke)
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II (NCT00749892)
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Sunitinib avant chirurgie (Dr Garcia, Case Comprehensive Cancer
Center)
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II (NCT00526656)
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MVAC + bevacizumab et chirurgie (MDACC,
Siefker-Radtke)
|
II (NCT00506155)
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Cisplatine + gemcitabine + bevacizumab avant
chirurgie puis paclitaxel et bevacizumab (Dr Chaudhary, MUSC)
|
II (NCT00268450)
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Thérapies moléculaires ciblées
Inhibiteurs de la transduction du signal (tableau 2)
Inhibition de EGFR
L'EGFR est surexprimé dans les cancers de vessie invasifs et dans
les cancers superficiels de hauts grades [12-14]. Cependant, il n'a
pas été mis en évidence de mutation de EGFR comme dans les cancers
du poumon.
Le gefitinib a d'abord été évalué en monothérapie, en deuxiéme
ligne thérapeutique. Cette étude n'a pas montré de réponse
objective, et une médiane de PFS limitée ne justifiait pas la
poursuite de l'évaluation du gefitinib en monothérapie [15].
Ainsi, le gefitinib a été étudié en association avec un doublet
de chimiothérapies (GC) dans les cancers de vessie avancés.
Le taux de réponse était de 51 %, et la survie médiane de
14,4 mois (étude du CALGB 90102) [16].
L'erlotinib a lui aussi été évalué dans le cancer de vessie,
mais dans les stades plus précoces de la maladie, en néoadjuvant.
Des études de DNA microarray sont prévues pour déterminer des
facteurs de réponses aux traitements (NCT00749892).
Le cetuximab a démontré son activité dans plusieurs types de
tumeurs et a obtenu l'AMM dans le cancer du côlon, du poumon et de
l’ORL. Des études précliniques montrent une potentialisation
de la chimiothérapie par l'addition du cetuximab [17].
Des études sont en cours pour évaluer une combinaison de GC
avec le cetuximab (NCT00645593).
Tableau 2 Essais cliniques avec des inhibiteurs de
HER.
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Études
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Thérapies ciblées
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Résultats
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Commentaires
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Petrylak et al., ASCO 2003 SWOG
|
Gefitinib
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29 patients
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Peu d'efficacité
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Deuxième ligne
|
3 % RR
|
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n = 29 patients
|
4 % PFS à six mois
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Philips et al., 2009 CALGB
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Gemcitabine, cisplatine and gefitinib
|
36 % RR
|
Haut taux de toxicités
|
|
n = 25 patients
|
OS de 11,1 mois
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Hussain et al., JCO 2007
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HER2+
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70 % de taux de réponse
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Pas de phase III
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Trastuzumab, paclitaxel, carboplatine et gemcitabine
|
14,1 mois de survie globale
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n = 44/57 patients
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Wülfing et al., 2009
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Lapatinib
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12 % de bénéfice clinique
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3 % de réponse objective
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Deuxième ligne
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TTP de 8,6 semaines
|
12 % de stabilité
|
|
n = 59 patients
|
OS de 17,9 semaines
|
Inhibition de HER2
Trastuzumab
L'expression de l'oncogène HER2/neu a été corrélée dans les tumeurs
de vessie à une maladie plus agressive [18]. Les tumeurs de
vessie expriment HER2 en immunohistochimie ou en FISH dans 10 à 50
% [19-21]. Plusieurs études ont étudié l'efficacité du trastuzumab
en association à une chimiothérapie classique chez des patients
atteints de tumeurs de vessie exprimant HER2 [22, 23].
Dans une étude multicentrique de phase II menée par le CTEP
américain, le trastuzumab a été associé à une combinaison de
chimiothérapie : paclitaxel, carboplatine et gemcitabine. Dans
cette étude, 57 patients (52 %) sur 109 étaient HER2+, et 54 sur 57
patients ont été traités par trastuzumab. Les principales
toxicités ont été hématologiques (avec deux décès), neurologiques
et cardiaques (23 % de toxicité de grades 1-3). Trente et un
patients sur 44 ont présenté une réponse (70 %) avec cinq réponses
complètes et 26 réponses partielles. Le temps à progression
était de 9,3 mois et la survie médiane de 14,1 mois [24].
Ces résultats sont assez encourageants et nécessitent d'être
confirmés dans une phase III randomisée.
Une deuxième étude européenne de phase II randomisée est en
cours d'analyse [25].
Lapatinib
De nouveaux composés permettent une inhibition des deux récepteurs
HER1 et HER2. Ainsi, le lapatinib (qui a obtenu l'AMM dans les
cancers du sein HER2+) a été testé dans les cancers de vessie. Dans
une première étude, 59 patients avec un cancer de vessie exprimant
HER2 et/ou EGFR ont été traités en rattrapage. Dans cette
population, il a été observé 3 % (un patient sur 59) de réponse
objective et 12 % de stabilité [26]. La médiane de survie sans
progression était de 8,6 semaines. Une étude est en cours pour
évaluer le lapatinib en association avec une chimiothérapie
standard chez les patients ayant un cancer de vessie HER2+
(NCT00623064). De plus, une étude européenne a pour but de
comparer le lapatinib en traitement d'entretien après une première
ligne de chimiothérapie par GC chez les patients répondeurs ou
stables (NCT00949455).
IGF1-R et FGFR
D'autres anomalies moléculaires semblent avoir un rôle important
dans la transduction du signal dans les cancers de vessie.
La voie IGF1-R a été impliquée dans la résistance à
la chimiothérapie et aux thérapies anti-HER [27]. Des études
précoces sont en cours pour tester son intérêt dans les cancers du
poumon, de la prostate ou du sein.
La voie PTEN-AKT est une voie dérégulée dans les cancers de
vessie. Les inhibiteurs de mTOR ont récemment montré leur
efficacité dans les cancers du rein. Dans les études précoces, des
réponses ont été notées dans les cancers de vessie. Les études
précliniques sont particulièrement prometteuses [28].
VEGF/VEGFR
Le VEGF est exprimé dans les tumeurs urothéliales [29, 30], et des
études précliniques suggèrent une efficacité antitumorale de
l'inhibition de la voie VEGF-VEGFR seule ou en association avec la
chimiothérapie [17]. Plusieurs études ont évalué des agents
antiangiogéniques dans les cancers de vessie avancés en première
ligne ou en rechute. Ces études montrent des toxicités
importantes, mais surtout une claire activité de ces traitements.
Bevacizumab
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal ciblant le VEGF, qui a
démontré son efficacité dans plusieurs types tumoraux comme les
cancers du sein, du poumon, du côlon et du rein [31].
Plusieurs études de phase II ont étudié l'apport du bevacizumab
en association avec une chimiothérapie de type GC ou MVAC en
situation néoadjuvante (NCT00506155 ; NCT00268450).
De plus, une récente phase II a comparé le standard de
traitement en première ligne GC plus le bevacizumab dans des
cancers de vessie avancés [32]. Cette étude a inclus 45 patients et
a montré une PFS de 8,2 mois (ce qui ne permettait pas
d'atteindre l'objectif premier de l'étude) et une survie
globale de 19,1 mois (supérieure à un protocole standard de
cisplatine et de gemcitabine). Cependant, cette étude a montré
aussi un taux élevé de thromboses veineuses (21 % de grade3/4).
Compte tenu des toxicités, 42 % des patients ontdû arrêter le
traitement, ce qui pourrait expliquer la diminution de la PFS.
L'équipe du MSKCC [33] aaussi testé le bevacizumab en association
avec lecarboplatine et la gemcitabine.
Une étude de phase IIII randomisée est prévue par le CALCG
(Cancer and Leukaemica Group B CALCG B) [CALGB 90601] comparant GC
A GC plus bevacizumab. Cette étude devrait permettre de
confirmer ou non l'efficacité du bevacizumab, et a pour objectif
premier de démontrer une augmentation de la survie globale
(NCT00942331).
Tableau 3 Essais cliniques avec des antiangiogéniques
dans les cancers de la vessie avancés.
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Auteurs
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Études
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Situation
|
Bénéfice clinique
|
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Bellmunt et al., ASCO GU 2008
|
Sunitinib Phase II
|
Première ligne, patients unfit
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14,3 % PR 78,6 % bénéfice clinique TTP de 6 mois
|
|
Gallagher et al., ASCO 2008/2009
|
Sunitinib Phase II
|
Deuxième ligne
|
7 % PR 24 % SD 17 % de PFS > 3 mois
|
|
Dreicer et al., ECOG ASCO 2008
|
Sorafenib Phase II
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Deuxième ligne
|
Pas d'activité
|
|
Hussain et al., ASCO 2007
|
Sunitinib Phase II
|
Maintenance
|
|
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Hahn et al., ASCO 2009, HOG
|
Cisplatine + gemcitabine + bevacizumab
|
Première ligne
|
17 % CR 50 % PR toxicités vasculaires
|
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Apolo et al., ASCO 2009, MSKCC
|
Carboplatine + gemcitabine + bevacizumab
|
Première ligne
|
Non rapportés
|
Sorafenib
Il a été le premier inhibiteur de tyrosine-kinase multicibles
approuvé en deuxième ligne après immunothérapie dans les cancers du
rein avancés. Le sorafenib est actuellement utilisé dans
les études de deuxième ligne en monothérapie dans les cancers de
vessie avancés. Cependant, deux études ont montré l'absence de
réponse objective en première ou en deuxième ligne de traitement
[34]. Le sorafenib est actuellement évalué en première ligne
en association avec une chimiothérapie de type
carboplatine-cisplatine plus gemcitabine (NCT00714948).
Sunitinib
Des études précliniques montrent une activité du sunitinib seul ou
en association avec le cisplatine dans les modèles de cancers
urothéliaux [35].
Une activité antitumorale a été suggérée dans une étude de phase
II utilisant le sunitinib en rattrapage dans des cancers de vessie
en rechute [36, 37]. Le schéma discontinu du sunitinib semble
être plus efficace que le schéma continu avec une tolérance
identique.
Une autre étude II compare le sunitinib à un placebo en
maintenance chez des patients stables après chimiothérapie, et a
montré des résultats encourageants [38].
Une autre phase II a évalué le sunitinib chez 14 patients en
première ligne de traitement ayant une contre-indication au
cisplatine. Cette étude a montré un taux de réponse de 8 %, des
stabilités tumorales de plus de trois mois chez plus de 50 % des
patients, et une médiane PFS de six mois. Plusieurs patients ont
bénéficié de réponse partielle [39].
Une étude néoadjuvante de phase II a pour objectif de tester une
chimiothérapie par GC en association avec le sunitinib, ce qui est
prévu par le Bayor College of Medecine et le Hoosier Oncology Group
(NCT00526656).
Autres anti-VEGFR
D'autres molécules anti-VEGF sont en cours de développement.
L'axitinib a montré une activité antitumorale en préclinique [40].
De plus, le Dana Farber Cancer Institute a prévu une étude de
deuxième ligne comparant le docétaxel à docétaxel plus ZD6474,
un inhibiteur de EGFR et VEGFR (NCT00880334).
Le pazopanib est aussi testé en deuxième ligne par la Mayo
Clinic (NCT00471536).
Autres
Les inhibiteurs de la farnésyltransférase ont été testés dans les
cancers de vessie. Le processus de farnésylation est
nécessaire à la transduction du signal via Ras, qui est fréquemment
surexprimé dans les tumeurs urothéliales [41, 42].
Le lonafarnib a été étudié chez 19 patients en traitement de
rattrapage, mais sans aucune réponse [43]. Une étude multicentrique
de EORTC a comparé un traitement par gemcitabine et SCH66336 [44].
Chez 31 patients traités, le taux de réponse était de 32,3 %. Dans
une autre étude de phase II, le R115777 a été testé chez 42
patients avec peu de réponses objectives. Ainsi, malgré un
rationnel biologique intéressant, les FTIs n'ont pas montré
d'activité antitumorale clinique convaincante [45].
Nouvelles modalités pour les études cliniques
avec thérapie ciblée
Les cancers de vessie nécessitent la démonstration
de l'efficacité de nouveaux agents anticancéreux.
La démonstration du bénéfice clinique pour les patients
nécessite de longues études cliniques de phase I, II et III
randomisées. Il est indispensable, aujourd'hui, avec l'afflux
de nouvelles thérapies plus intéressantes les unes que les autres,
d'avoir des paramètres intermédiaires pour évaluer le bénéfice
clinique attendu.
Phase I/II avec biomarqueurs
Il est probablement indispensable d'avoir, dès les phases précoces
de développement, des marqueurs biologiques de l'activité des
agents anticancéreux. Ainsi, les agents antiangiogéniques ont
montré qu'ils pouvaient moduler des paramètres sanguins qui
pourraient être corrélés au bénéfice clinique. De même, des
biopsies tumorales séquentielles sont sans doute intéressantes pour
déterminer les altérations moléculaires actuelles de la tumeur
traitée et étudier les modulations des cibles par les agents
anticancéreux.
Le développement de nouveaux agents nécessite parfois de
nouveaux outils d'évaluation. Récemment, il a été montré que la
détection de cellules tumorales circulantes dans les cancers du
sein, de la prostate et du côlon avait une valeur pronostique
et pouvait prédire le bénéfice clinique d'une thérapie. Ces
techniques pourraient être parfaitement appliquées dans les tumeurs
de vessie [46].
L'imagerie moderne peut permettre aussi d'avoir une évaluation
précoce de l'efficacité des agents anticancéreux.
Les imageries fonctionnelles peuvent permettre d'évaluer
l'activité antivasculaire des antiangiogéniques [47, 48].
Traitement en néoadjuvant
Il est classique d'évaluer de nouveaux agents en situation
métastatique avancée, en absence de standard traitement. Récemment,
des études précoces ont été menées en situation néoadjuvante ; le
traitement néoadjuvant a plusieurs avantages pour comprendre la
biologie de la tumeur et les effets des traitements : il permet
d'évaluer la réponse sur la tumeur primitive en place, d'évaluer
des modification pré- et posttraitement, de contrôler la maladie
micrométastatique. Ce paradigme a été appliqué en particulier
au cancer du sein et du poumon pour tester des traitements
antiangiogéniques [49, 50] ou des inhibiteurs de EGFR avec des
résultats préliminaires très intéressants. Cette attitude est
parfaitement adaptée aux tumeurs urothéliales.
Traitements combinés et séquentiels
Le développement de nouveaux agents ciblés permet de proposer
l'association d'agents dans le même temps ou en séquentiel. Ainsi,
dans le cancer du rein, les antiangiogéniques et les inhibiteurs de
mTOR ont démontré un bénéfice clinique pour les cancers du rein
avancés. Actuellement, les stratégies thérapeutiques sont des
stratégies de combinaison (association d'agents ayant une action
inhibant la même voie de signalisation ou des voies de
signalisation complémentaires) ou des stratégies de traitements
séquentielles (comme dans le cancer du côlon ou du sein).
Classification moléculaire des cancers de vessie
et facteur moléculaire pronostique
Les progrès de la biologie moléculaire vont probablement aboutir à
une nouvelle classification des tumeurs urothéliales comme dans les
lymphomes ou dans les cancers du sein. De plus, des facteurs
moléculaires peuvent être liés à la résistance ou à la sensibilité
à une thérapie comme ERCC1 pour le cisplatine, RRM1 pour la
gemcitabine, HER2 pour le trastuzumab [51]. Ainsi, une
véritable cartographie moléculaire des tumeurs de vessie commence à
se dessiner, ce qui peut bouleverser la prise en charge de cette
pathologie dans les prochaines années.
Conclusion
Le pronostic des cancers de vessie avancés a été peu modifié par
les études de ces 20 dernières années. Le standard de
traitement en première ligne reste une chimiothérapie à base de
cisplatine (MVAC ou gemcitabine associé au cisplatine).
Un nouveau traitement, la vinflunine, est aujourd'hui disponible
en deuxième ligne. Plusieurs études ont évalué des thérapies
ciblées comme les antiangiogéniques ou les inhibiteurs de la voie
HER. Malheureusement, il ne semble pas que le modèle du cancer du
rein soit applicable au cancer de la vessie. En mettant à part les
patients unfit et les tumeurs rares [52, 53], il reste plus que
jamais important d'inclure les patients avec cancer de vessie
avancé dans des essais cliniques.
Conflits d'intérêts
aucuns.
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