ARTICLE
Auteur(s) : Christine Théodore
Hôpital Foch, Service d'oncologie, 40, rue Worth, 92151
Suresnes Cedex, France
Introduction
La prise en charge des patients porteurs de métastases de cancer de
la vessie a évolué au cours des dernières décennies avec
l'utilisation de la chimiothérapie et l'amélioration des soins de
support. Toutefois, la chimiothérapie ne peut avoir d'objectif
curatif que si une tumeur est particulièrement chimiosensible. Dans
les autres cas, elle a pour but d'apporter un bénéfice clinique, en
terme de durée et de qualité de vie. C'est le cas dans le
traitement des cancers de la vessie métastatiques qui sont
chimiosensibles mais pas chimiocurables.
Chimiothérapie
La sensibilité du cancer urothélial à la chimiothérapie est connue
depuis longtemps et le tableau 1
résume les résultats des principaux essais de phase II de drogues
utilisées seules.
L'ère du M-VAC, classique et intensifié
À la suite d'une série d'essais de phase II de drogues utilisées
seules il a été a montré que la combinaison de vinblastine,
methotrexate, doxorubicine et cisplatine pouvait obtenir un taux de
réponses objectives de 70 % dont 35 % de réponses complètes [1].
Malgré des différences notables de taux de réponses objectives et
complètes, la médiane de survie a été similaire (de 10 à
16 mois) dans les études ultérieures [2]. Le M-VAC a été
prouvé supérieur au cisplatine seul [3] et à la combinaison de
doxorubicine, cyclophosphamide et cisplatine (CISCA) avec un taux
de réponses objectives de 65 % contre 46 % [4]. Toutefois, la
toxicité du traitement demeurait limitante avec une mortalité liée
au traitement de l'ordre de 3-4 %. La toxicité hématologique
particulière de cette association a conduit au premier essai de
combinaison de G-CSF à la chimiothérapie [5]. Plus récemment,
l'EORTC a montré que la dose intensité de cisplatine et de
doxorubicine pouvait être doublée dans le protocole M-VAC dit
intensifié où le J1 du M-VAC classique est administré tous les
14 jours au lieu de tous les 28 sous couvert de G-CSF.
La survie sans progression était de 9,1 mois dans le bras
intensifié contre 8,2 mois dans l'autre bras (p = 0,03) et la
survie à 2 ans de 36,7 % contre 25,2 % mais la différence de
médiane de survie globale est restée négligeable (15,1 mois
contre 14,9 mois) [6].
Tableau 1 Taux de réponses en phase II
des principales drogues.
|
Drogue
|
Taux de réponses
|
|
Cisplatine
|
30
|
|
Carboplatine
|
8
|
|
Methotrexate
|
29
|
|
Doxorubicine
|
17
|
|
Vinblastine
|
18
|
|
5 FU
|
17
|
|
Ifosphamide
|
28
|
|
Gemcitabine
|
28
|
|
Paclitaxel
|
22
|
|
Docetaxel
|
13
|
|
Vinflunine
|
18
|
|
Pemetrexed
|
8
|
L'ère de la combinaison GEMCIS
Plusieurs essais de phase II de la gemcitabine seule [7] ou
associée au cisplatine [8] ont fourni des bases à un essai de phase
III entre la combinaison GemCis et le M-VAC classique qui était la
chimiothérapie de référence. Il s'agissait d'un essai de
supériorité du GemCis par rapport au M-VAC. Cette supériorité n'a
pas pu être démontrée. Par ailleurs, l'essai n'avait pas la
puissance nécessaire pour démontrer une équivalence. Toutefois,
comme le montre la figure 1, les courbes
de survie étaient similaires, avec une médiane de survie globale à
13,8 mois contre 14,8 mois pour le M-VAC et un taux de
survie à 5 ans de 13 % contre 14,8 % pour les GemCis et pour
le M-VAC respectivement. Le profil de toxicité était assez
nettement favorable au GemCis, avec moins de neutropénies fébriles
et de mucites de grade 3-4. Du fait de cette similarité des
résultats sur la survie, le GemCis est devenu une association de
référence ans le traitement du cancer de la vessie métastatique
[9].
Les taxanes
Les essais phase II de taxanes seuls donnent des taux de réponse de
31 % en première ligne et de 13 % en deuxième ligne pour le
docetaxel [10, 11] et de 42 % en première ligne à la dose de
250 mg/m2 en perfusion continue de 24 heures
pour le paclitaxel [12].
Le carboplatine
Le carboplatine, ayant l'avantage de pouvoir être administré en
hôpital de jour et à des patients insuffisants rénaux non éligibles
pour une chimiothérapie à base de cisplatine a fait l'objet
d'essais de phase II, seul ou en association. En monothérapie et en
première ligne, le carboplatine a obtenu 2 réponses sur
25 patients soit un taux de réponses de 8 % [13]. En
combinaison, le carboplatine a également été prouvé inférieur au
cisplatine dans un essai phase III de M-CAVI, une combinaison
similaire au M-VAC utilisant le carboplatine à une AUC de 5,
randomisée contre le M-VAC avec un taux de réponses de 39 % contre
52 % et une médiane de survie de 9 mois contre 16 mois (p
= 0,003) [14].
Les combinaisons taxanes-sels de platine
En essais de phase II, l'association de docetaxel et de cisplatine
a obtenu un taux de réponse de 62 % et une médiane de survie de
13,6 mois [15] et celle du paclitaxel avec le cisplatine un
taux de réponses objectives de 70 % et une médiane de survie de
12,7 mois [16]. Toutefois, dans un large essai de phase III
portant sur 220 patients et comparant le M-VAC à l'association
docetaxel-cisplatine la supériorité du M-VAC a été nette avec un
taux de réponses de 54,2 % contre 37,4 % (p = 0,017), un temps
médian jusqu'à progression de 9,4 contre 6,1 mois (p = 0,003)
et une médiane de survie de 14,2 contre 9,3 mois (p = 0,026)
[17].
Le paclitaxel a principalement été associé au carboplatine pour
des raisons de possibilité d'administration aux patients
insuffisants rénaux et, à tous, en hôpital de jour. Toutefois, un
essai de phase II utilisant des doses de 225 mg/m2
pour le paclitaxel et une AUC de 6 pour le carboplatine sur
une population d'insuffisants rénaux n'a obtenu qu'un taux de
réponses de 24,3 %, avec survie sans progression de 3 mois et
survie globale de 7,1 mois [18].
La combinaison paclitaxel gemcitabine
Plusieurs essais phase II ont été rapportés. À des doses de 2,5
g/m2 pour la gemcitabine et de 150 mg/m2
pour le paclitaxel toutes les 2 semaines, le taux de réponses
était de 37 % avec survie sans progression de 5,8 mois et
survie globale de 13,2 mois [19]. À des doses de 1 g/m2
pour la gemcitabine aux jours 1,8 et 15 et de
200 mg/m2 pour le paclitaxel jour 1 d'un cycle
de 21 jours, le taux de réponses était de 54 % avec survie
globale de 14,4 mois [20].
La combinaison oxaliplatine-gemcitabine
Elle avait donné des résultats intéressants sur une population de
patients sans facteur de risque défavorable [21] mais ces résultats
n'ont pas été confirmés dans une population d'insuffisants rénaux à
laquelle le traitement aurait dû être destiné [22].
Le pemetrexed
Ce nouvel antifolate avait obtenu un taux de réponses de 8 % seul
[23] et une fois associé à la gemcitabine enpremière ligne de 31,8
%, similaire à celui de la gemcitabine administréee seule [24]. Son
développement n'a pas été poursuivi dans cette indication.
La vinflunine
Ce nouveau poison du fuseau paraît être la nouvelle drogue la plus
intéressante. Deux études de phase II ont été pratiquées en
deuxième ligne. L'une sur 51 patients a obtenu un taux de
réponses de 18 %, qui s'est traduit par une médiane de survie
globale de 6,6 mois [25]. Dans l'autre portant sur
114 patients, le taux de réponses était de 15 % et la médiane
de survie de 8,8 mois [26].
Les traitements plus agressif, dont les triplets
Dans l'optique d'améliorer le taux de réponses, des traitements
plus agressifs, associant souvent trois drogues considérées comme
majeures ont été développés. Deux « triplets » sortent du lot.
La combinaison d'ifosphamide 1,5 g/m2 J 1,
2 et 3, paclitaxel 200 mg/m2 et cis platine
70 mg/m2 J1 d'un cycle de 28 jours a obtenu un
taux de réponse de 79 % mais ne peut être proposé qu'à un
sous-groupe de patients en très bon état général et à fonction
rénale normale [27]. Une version encore plus agressive de ce
protocole, associant à ce triplet de la gemcitabine et de la
doxorubicine, de façon séquentielle, a obtenu 73 % de taux de
réponses avec 12,1 mois de survie sans progression et
16,4 mois de survie globale. En outre, malgré l'utilisation
systématique de facteurs decroissance hématopoïétiques, le taux de
toxicité hématologique grade 3 et 4 a été de 68 %
[28].
Le triplet cisplatine 70 mg/m2 J1, gemcitabine
1 000 mg/m2 et paclitaxel 80 mg/m2 J1 et
8 d'un cycle de 28 jours a de même obtenu en phase II des
résultats intéressants, avec 77,6 % de taux de réponses [29] mais
l'étude phase III avec randomisation contre la combinaison
classique gemcitabine-cisplatine n'a pas pu démontrer de bénéfice
statistiquement significatif au triplet qui était par ailleurs plus
toxique (survie sans progression 8,8 mois contre 7,7 mois
et survie globale 15,7 mois contre 12,8 mois mais avec p
= 0,10) [30]. L'efficacité du triplet similaire avec carboplatine
au lieu du cisplatine a été difficile à évaluer du fait de
l'importance de la toxicité, avec 7 décès liés au traitement
sur 68 patients traités [31].
Les traitements moins agressifs pour les patients
dits « unfits »
Bien que théoriquement, le traitement de référence soit à base de
cisplatine, presque la moitié des patients ne peuvent pas le
recevoir du fait d'une altération ou de l'état général ou de la
fonction rénale, en rapport avec la localisation tumorale ou avec
l'âge et l'état vasculaire souvent lié à l'intoxication tabagique
associée auxtumeurs urothéliales. Chez ces patients, on utilise
fréquemment le carboplatine malgré ses résultats insuffisants. Un
essai de phase III comparant la combinaison
carboplatine-methotrexate-vinblastine (M-CAVI) contre celle de
carboplatine-gemcitabine (CG) a eu lieu dans le cadre de l'EORTC.
Les objectifs étaient la comparaison des taux de réponses et
de toxicité sévère. Le taux de réponses a été de 42 % et
de 30 % en faveur du CG mais celui de toxicité sévère a été de 26 %
pour le CG et de 25 % pour le M-CAVI. Il était conclu qu'il
fallait chercher d'autres traitements pour cette population [32].
La situation particulière de la seconde ligne
Il faut d'abord bien distinguer ce que l'on entend par seconde
ligne. Il a en effet été montré précédemment que la situation
est différente si l'on a affaire à des patients rechutant à
distance d'un traitement local encadré par une chimiothérapie
péri-opératoire ou à des patients progressant sous chimiothérapie
faite déjà en situation métastatique, le potentiel de réponses à
une chimiothérapie de seconde ligne pouvant varier du simple au
double [33].
C'est dans la situation particulièrement défavorable de
progression tumorale sous chimiothérapie pour maladie avancée que
la vinflunine a montré un avantage en terme de survie
(6,9 mois contre 4,3 mois de médiane de survie globale)
dans un essai randomisé devinflunine contre soins de support seuls
chez 370 patients. Il y avait en outre une tendance à
l'amélioration de la qualité de vie en faveur du bras vinflunine
malgré la toxicité intrinsèque de la chimiothérapie [34].
Développement des thérapies ciblées
Bien que seulement 5,1 % des tumeurs urothéliales aient surexprimé
HER2 dans une étude faite avec FISH et immunohistochimie [35], des
études cliniques préliminaires ont montré des possibilités de
réponses à l'association de chimiothérapie et de trastuzumab chez
certains patients [36] mais l'étude la plus importante concerne
44 patients ayant eu un taux de réponses de 70 % mais une
médiane de survie de seulement 14,1 mois donc similaire à ce
qui est obtenu sans traitement ciblé [37]. Une étude randomisée
(chimiothérapie seule contre association avec trastuzumab) est
actuellement en cours pour évaluer le bénéfice éventuel du
trastuzumab chez ces patients.
Un essai phase II en seconde ligne a été mené avec lelapatinib
sur 59 patients dont la tumeur surexprimait HER1 et HER2. le
taux de réponse a toutefois été seulement de 1,7 % contre 10 %
espéré avec une médiane de survie de 17,9 semaines [38].
Il a par ailleurs été montré in vitro que l'angiogenèse était un
facteur de progression dans les tumeurs urothéliales, en
particulier à leur stade non infiltrant. Cet argument a été utilisé
pour lancer des essais de phase II avec le sunitinib. Là encore,
l'essai publié a été négatif par rapport à l'objectif préétabli de
20 % de taux de réponses. Toutefois, 4 des 77 patients
ont eu une réponse partielle, et 29 ont eu une stabilisation
selon les critères RECIST. Il était conclu que les
anti-angiogéniques pouvaient avoir une certaine activité dans
certaines tumeurs urothéliales et que les critères RECIST n'étaient
pas le moyen idéal d'évaluation pour ce type de drogues [39].
Des essais thérapeutiques sont actuellement en cours pour
explorer l'apport d'autres thérapies ciblées telles que les
anticorps anti-EGF récepteur (cetuximab ou panitumumab) ou des
inhibiteurs de la voie de signalisation m-TOR.
Place des traitements locaux
La chirurgie
Chirurgie urologique
Il existe bien sûr des indications à titre symptomatique, telles
que la levée d'obstacles urinaires, par dérivation interne type
sonde(s) double J, voire externe, par néphrostomie ou même montage
de Bricker « de propreté ». En revanche, la cystectomie radicale +
curage ganglionnaire à visée curative chez un patient diagnostiqué
à un stade métastatique et répondeur à la chimiothérapie peut être
indiquée, mais demeure un traitement non standard dit d’«
investigation » [40].
Autres chirurgies
Là encore, il existe des indications à visée symptomatique telles
que la laminectomie pour compression médullaire, mais rarement des
indications de métastasectomie à visée curative. Une série
rétrospective, portant sur 44 patients, rapporte une survie
sans progression de 19 mois avec une survie globale à
5 ans après métastasectomie chez des patients sélectionnés par
leur bonne réponse à la chimiothérapie [41]. Une telle option ne
peut donc pas être rejetée dans tous les cas.
La radiothérapie
Les données sont similaires, avec des indications à visée
symptomatiques, soit antalgique soit décompressive mais très peu de
données concernent des indications « à visée curative » sauf dans
des cas de métastases exclusivement ganglionnaires ayant répondu à
la chimiothérapie suivie d'un traitement local du cancer de la
vessie par radiochimiothérapie. Une série rétrospective de
12 patients sélectionnés sur leur réponse à la chimiothérapie
a été rapportée avec une médiane de survie de 15,6 mois et un
temps médian sans progression pelvienne de 12,8 mois [42].
Importance des facteurs pronostiques
Du fait de l'élargissement constant des options thérapeutiques, il
est de plus en plus important de savoir à quelle population de
patients on s'adresse, à la fois à la fois pour ne pas proposer de
traitements abusivement toxiques à certains et pour faire
bénéficier ceux qui y sont éligibles des traitements à visée
curative. Trois catégories pronostiques ont été définies par
Bajorin, tenant compte de deux facteurs pronostiques défavorables
indépendants en analyse multivariée sur 203 patients traités par
M-VAC si cela était possible. Ces deux facteurs étaient
l'existence de métastases viscérales et l'atteinte de l'état
général (indice de Karnovski ≤ 80). La médiane de survie était
de 33 mois, 13,4 mois et 9,3 mois respectivement
selon qu'il n'existait aucun, un seul ou les deux facteurs de
mauvais pronostic (p = 0,000 1) [43], comme illustré par la
figure 2.
Ces résultats ont été confirmés par les études ultérieures
chez des patients traités par d'autres chimiothérapies [44]. Une
démarche similaire a été entreprise pour identifier lesquels des
patients évoluant après traitement par un sel de platine étaient de
moins mauvais pronostic. Dans une étude pratiquée sur
370 patients, 3 facteurs de mauvais pronostic ont puêtre
identifiés comme indépendants : l'indice d'état général ECOG ≥ 1,
l'hémoglobine ≤ 10 g/dL et l'existence de métastases
hépatiques avec 4 groupes de patients, avec aucun ou 1 ou
2 ou 3 facteurs de mauvais pronostic. La survie pour
chacun de ces groupes, validée dans une autre cohorte de patients a
été respectivement de 14,2 mois, 7,3 mois, 3,8 mois
et 1,7 mois (p < 0,001) [45].
Conflits d'intérêts :
aucuns.
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