ARTICLE
Auteur(s) : D Pouessel1,
J-J Patard2, S Culine1
1Hôpital Henri-Mondor, Service d’oncologie médicale,
94010 Créteil cedex, France
2CHU de Rennes, hôpital Pontchaillou, Service
d’urologie, 35000 Rennes cedex 09, France
Article reçu le 22 Juin 2009, accepté le 30 Juin 2009
Introduction
Longtemps, le traitement du cancer du rein avancé ou métastatique
(CRM) a reposé sur l’immunothérapie, mais les dernières années ont
vu émerger de nouvelles thérapies qui ont transformé sa prise en
charge. Successivement le sorafénib, le sunitinib, le bevacizumab
associé à l’interféron-α (IFN-α), le temsirolimus (et bientôt
l’éverolimus) sont venus compléter l’arsenal thérapeutique qui se
limitait à l’interleukine-2, à l’IFN-α et à la chirurgie [1-6].
Les études de phase III, publiées depuis 2007, permettent de
proposer des algorithmes décisionnels pour les première et deuxième
lignes en fonction des critères pronostiques de Motzer et al.
[7]. Ces standards ont été précédemment exposés dans cet
ouvrage.
Cependant, les patients inclus dans ces larges essais répondent
classiquement à des critères d’inclusion et d’exclusion sélectifs :
état de performance (PS) inférieur à 2 selon l’ECOG, absence
d’insuffisance rénale (IR), absence de métastases cérébrales (MC),
CRM à cellules claires (CRCC) à l’exclusion des autres histologies,
notamment papillaires et chromophobes, faibles comorbidités. Enfin,
les patients âgés de plus de 75 ans sont souvent peu nombreux,
alors que la place de l’oncogériatrie croît sans cesse. Devant ces
éléments, il est difficile d’extrapoler des résultats prouvant un
bénéfice en termes de survie sans progression (SSP), voire de
survie globale (SG) ou de qualité de vie à une population
différente.
Nous avons colligé les données de la littérature et proposé une
attitude pratique pour ces situations particulières mais
quotidiennes que sont : les patients âgés, les patients au PS
supérieur ou égal à 2, les carcinomes papillaires (CRPap) et
chromophobes (CRCh), l’IR et les MC.
Patients âgés
La première difficulté est, comme cela est bien connu maintenant,
de définir le sujet âgé. La définition gériatrique la plus
simple est basée sur un âge supérieur à 70 ans. Il est
évident que ce seul critère est largement insuffisant pour décrire
cette population aux nombreuses disparités médicales (comorbidités
et antécédents), fonctionnelles et sociales (isolement,
communication, etc.). L’oncogériatrie, domaine en pleine expansion,
tente donc de définir de façon plus optimale et efficace ces
patients, en particulier en sujets au vieillissement harmonieux,
patients vulnérables, fragiles et grabataires [8]. À ce jour,
aucune étude spécifique à cette population n’est rapportée pour les
patients porteurs de CRM traités par thérapies ciblées.
Les seules données disponibles sont celles des publications
d’essais de phase III ou de larges programmes d’accès précoces au
sunitinib et au sorafénib mis en place dans l’attente de leur
commercialisation.
Dans cette population, une première option ne doit pas être
écartée : la chirurgie des métastases uniques ou résécables. En
effet, chez le patient âgé sans comorbidité majeure et à
l’espérance de vie prolongée, ce traitement potentiellement curatif
doit être envisagé dans une concertation pluridisciplinaire
oncologique, chirurgicale et anesthésique… Outre son aspect
thérapeutique, il évite l’exposition à des toxicités souvent
modérées mais prolongées. Si cette prise en charge chirurgicale
n’est pas envisageable, la question d’un traitement systémique se
pose alors.
Première ligne
L’immunothérapie, qui garde une place limitée à ce jour pour
quelques patients jeunes, en bon état général et avec un seul site
métastatique pulmonaire, n’est clairement pas indiquée pour des
sujets gériatriques au regard de sa toxicité. Certains placent la
limite de façon empirique autour de 70 ans. Les patients
traités par sunitinib dans l’étude de Motzer et al. avaient un
âge médian de 62 ans avec des extrêmes de 27 à 87 ans [1]. Une
analyse par sous-groupes a montré un bénéfice quel que soit l’âge
(≤ ou ≥ 65 ans) comparativement à l’IFN-α. L’association
bevacizumab plus IFN-α a été comparée à l’IFN-α plus placebo dans
l’essai AVOREN [3]. Dans le bras combiné, l’âge médian était de
61 ans, avec des extrêmes de 30 et 82 ans. L’analyse par
sous-groupes semblait en faveur d’un moindre bénéfice de SSP pour
les patients de 65 ans et plus [9]. Dans l’essai
nord-américain ayant comparé les mêmes traitements, l’âge médian
des patients du groupe bithérapie était de 61 ans, avec des
bornes à 56 et 70 ans. Aucune analyse de sous-groupes n’est
disponible à ce jour [10].
Le temsirolimus a montré un bénéfice en SG comparativement à
l’IFN-α dans une population de mauvais pronostic [4]. L’âge médian
des patients était de 58 ans, avec des extrêmes allant de 32 à
81 ans, et 31 % des malades avaient plus de 65 ans dans
le bras temsirolimus. Le gain de SG n’était pas retrouvé pour
ces patients dans l’étude de sous-groupes.
Après la première ligne
Le sorafénib est en 2009 le traitement standard de deuxième ligne
dans le CRM après échec de l’immunothérapie. Dans l’étude TARGET,
l’âge médian des patients recevant cet antiangiogénique était de
58 ans, avec des extrêmes de 19 et 86 ans. L’analyse par
sous-groupes a retrouvé le même bénéfice de SSP par rapport au
placebo chez les patients de plus ou de moins de 65 ans [2].
Cent quinze malades sur les 902 inclus étaient âgés de plus de
70 ans. Une analyse rétrospective a décrit et comparé les
résultats de SSP, réponse, bénéfice clinique (réponses objectives
et stabilisations [SD]) et qualité de vie dans les populations
gériatrique et globale [11]. Sur les 115 patients, 70 étaient
randomisés dans le bras sorafénib (âge médian : 72 ans
[70-86]) et 45 dans le groupe placebo (âge médian : 73 ans
[70-84]). Les gains apportés par l’inhibiteur de
tyrosine-kinase (ITK) étaient retrouvés de façon similaire dans les
populations gériatriques et jeunes pour l’ensemble des objectifs
étudiés. Seules quelques toxicités étaient rapportées plus
fréquemment après 70 ans mais restaient modérées et peu
nombreuses (asthénie, diarrhée, syndrome palmoplantaire). Par
ailleurs, sa tolérance, qui apparaît meilleure que celle du
sunitinib ou de l’association bevacizumab-IFN-α, conduit certains à
le prescrire chez les sujets âgés et fragiles en première
intention.
Plus récemment, les résultats de l’essai RECORD-1 ont été
publiés [12]. Des patients prétraités par au moins un ou deux
ITK du récepteur au vascular endothelial growth factor (VEGF-R)
étaient randomisés entre l’éverolimus et un placebo. Dans le bras à
l’étude, l’âge médian était de 61 ans, et la répartition
allait de 27 à 85 ans. Dans l’analyse par âge (≤ ou >
65 ans), les deux groupes semblaient en bénéficier de la même
façon en SSP.
Autres données rapportées
Dans l’attente des obtentions d’autorisation de mise sur le marché,
de larges programmes d’accès au sorafénib (ARCCS-NA et ARCCS-EU) et
au sunitinib ont été mis en place entre 2004 et 2006 en Amérique du
Nord et en Europe sous forme d’études de phase III non randomisées.
Dans le cadre de l’ARCCS-NA, 2 504 patients ont été
enregistrés, dont 736 de plus de 70 ans. La description
des deux populations a été rapportée en juin 2008 par Bukowski
et al. [13]. La SSP (35 vs 38 semaines), le bénéfice
clinique (83 vs 84 %) et les toxicités étaient là encore
superposables dans les groupes de moins ou plus de 65 ans.
Des résultats similaires ont été retrouvés dans l’ARCCS-EU.
Sur 1 159 patients traités, 267 avaient plus de 70 ans.
La SSP médiane et le taux de bénéfice clinique pour les moins
et les plus de 70 ans étaient respectivement de 6,4 et
8,2 mois et de 77 et 77,6 % [14]. Il n’existait pas de
différence de toxicité entre les deux groupes.
En 2007, les résultats préliminaires du programme d’accès
précoce au sunitinib délivré surtout en deuxième ligne ont été
communiqués [15]. Sur les 2 341 patients analysés, 729 avaient
plus de 65 ans. Leur taux de réponse globale était de 8,1
contre 9,3 % dans l’ensemble de la population, leur bénéfice
clinique de 52,1 contre 52,3 %, et leur SSP de 10,1 contre
8,9 mois. Les toxicités étaient comparables dans les deux
groupes. Enfin, une seule étude rétrospective souligne des données
d’évaluation gériatrique chez 28 patients de plus de 70 ans
traités par sunitinib [16]. L’âge médian était de 73 ans
[extrêmes : 70-81]. Suivant l’échelle CIRS-G, six patients
présentaient des comorbidités de grades 3 et 4, et 21 de grades 1
et 2. Selon une échelle d’évaluation gériatrique
multidimensionnelle (MGA) 10, 11 et 5 patients étaient classés
respectivement valides, vulnérables et fragiles. Les toxicités
étaient modérées, et sur les 20 patients évaluables, neuf ont
présenté une réponse partielle (RP) et cinq une SD. La SSP
était de 7,1 mois.
L’ensemble des données publiées à ce jour concerne donc, pour la
plupart, de petits effectifs, souvent extraits d’essai de phase III
randomisés et sans évaluation oncogériatrique spécifique. Seuls les
programmes d’accès précoce aux ITK comptent plus de patient mais
restent non randomisés et non comparatifs. Cependant, malgré les
réserves dues aux analyses de sous-groupes, elles semblent en
faveur de l’utilisation au moins des ITK du VEGFR dans la
population gériatrique qui en bénéficierait comme les sujets
jeunes. La décision de la mise en place d’un traitement doit
malgré tout reposer sur l’évaluation du ratio bénéfice/risque plus
que sur l’âge civil. Des essais prospectifs dédiés à cette
population apparaissent indispensables pour optimiser la prise en
charge de ces patients chaque jour plus nombreux.
Patients au PS supérieur ou égal à 2
Si nous disposons de peu de données pour les sujets âgés, elles
sont encore moins nombreuses pour les patients à l’état général
altéré. De plus, les échelles utilisées varient d’une étude à
une autre : échelle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou
Karnofsky (KPS), cela compliquant les interprétations.
Première ligne
Dans l’essai pivot du sunitinib, aucun patient ne présentait à
l’inclusion de PS supérieur ou égal à 2 selon l’ECOG [1]. Pour
l’association bevacizumab-IFN-α, 20 patients avec un PS à 70 %
selon le KPS ont reçu ce traitement dans l’étude AVOREN [3].
De même, dans l’essai du CALGB évaluant cette même
combinaison, sept patients avaient un PS supérieur ou égal à 2
d’après l’ECOG [10]. Ces faibles effectifs ne permettent pas
d’obtenir de données solides sur le bénéfice de ce traitement dans
cette population ; d’autant qu’aucune donnée la concernant
spécifiquement n’est publiée. Seule une analyse rétrospective de
l’essai AVOREN sur la réduction de dose de l’IFN-α montre que sur
les 20 patients au KPS à 70 %, neuf ont nécessité une baisse de
posologie, et 11 ont pu recevoir le traitement intégralement [17].
La publication princeps du temsirolimus est plus informative sur
ces malades au PS altéré, puisque 80 % des patients présentaient un
KPS inférieur ou égal à 70 %. Cependant, ils présentaient également
au moins deux autres critères de pronostic péjoratif. Le gain
apporté par le temsirolimus en SSP et en SG par rapport à l’IFN-α
est retrouvé en particulier chez les patients au PS altéré. Dans
l’analyse par sous-groupes, cette différence semble moins
importante pour les sujets en bon état général [4].
Après la première ligne
Dans l’étude TARGET, seuls sept patients avaient un PS à 2 selon
l’ECOG à l’inclusion dans le bras sorafénib [2]. Aucun résultat
spécifique n’a été publié pour cet effectif très réduit. Cependant,
comme pour les sujets âgés, compte tenu des toxicités modérées,
certains préconisent son utilisation en deuxième, voire en première
intention chez les patients au PS altéré. Dans l’étude RECORD-1,
l’éverolimus a été administré à 28 patients avec un KPS à 70 %.
Les résultats publiés ne précisent pas si cette population
bénéficie également du gain de SSP observé dans l’effectif global
[12]. L’analyse par sous-groupes incluait la classification
pronostique du MSKCC et par ce biais indirect le PS. La SSP
était augmentée dans les trois groupes pronostiques.
Autres données rapportées
Dans le programme d’accès au sunitinib, 308 des 2 341 patients
analysés présentaient un PS entre 2 et 4. Le taux de réponse
était de 4,2 %, le bénéfice clinique de 32,4 % et la SSP de
4,4 mois. Cette étude non randomisée ne permet pas de
comparaison avec l’abstention thérapeutique ou un autre traitement.
Enfin, la tolérance pour cette population semblait proche de celle
des autres patients [15]. Dans les résultats des programmes ARCCS
dont les critères permettaient un PS supérieur ou égal à 2, il
n’était pas fait mention spécifiquement du PS des patients traités
par sorafénib [18].
En première ligne thérapeutique, la littérature est plutôt en
faveur de l’utilisation du temsirolimus sous réserve que le patient
présente également au moins deux autres facteurs de mauvais
pronostic. L’utilisation des autres traitements ne peut, cependant,
être récusée au regard des profils de tolérance observés, malgré
l’absence d’essais randomisés incluant ces patients. Pour les
lignes ultérieures, les données publiées sont peu nombreuses
concernant les ITK du VEGFR et essentiellement non
comparatives.
Cancer du rein non à cellules claires (CRNCC)
La majorité des études évaluant les nouvelles molécules actuelles
inclut des patients porteurs de CRCC ou à cellules claires
prédominantes à l’exclusion des autres histologies, notamment
papillaires et chromophobes [1-3, 10, 12]. Même si le CRCC
représente 75 % des CRM, les CRPap et CRCh ne sont pas rares avec
respectivement 10 et 5 % des cas. La question de leur prise en
charge en phase métastatique reste donc d’actualité. Cependant, le
diagnostic de sous-type histologique de cancer du rein est parfois
difficile notamment sur biopsie, et une relecture centralisée est
rarement effectuée. En conséquence, certains cancers inclassables
ou même papillaires sont parfois, à tort, considérés comme des
CRNCC.
Cancer du rein papillaire
Choueiri et al. ont rapporté l’expérience de cinq centres dans
la prise en charge de 41 CRPap traités par sunitinib (n = 13) et/ou
par sorafénib (n = 28) [19]. Deux RP étaient observées avec le
sunitinib, avec des durées de réponse de 12 mois et de plus de
huit mois. Aucune réponse n’était obtenue avec le sorafénib, mais
27 SD de plus de trois mois étaient rapportées avec ces deux ITK.
La SSP était de 7,6 mois pour l’ensemble de la cohorte et
respectivement de 11,9 et 5,1 mois avec le sunitinib et le
sorafénib. Le démembrement des CRPap en types I et II, et la
meilleure connaissance de leur physiopathologie, conduisent à
envisager une efficacité différente des thérapies ciblées pour les
deux sous-groupes.
Cancer du rein chromophobe
Dans l’étude rétrospective précédemment citée, 12 patients avec
CRCh étaient répertoriés [19] : sept traitées par sunitinib et cinq
par sorafénib. Les RP étaient au nombre de trois :
respectivement deux et une avec le sorafénib et le sunitinib.
Les neuf autres patients ont bénéficié d’une SD de plus de
trois mois. La SSP globale était de 10,6 mois et celle
des patients recevant le sorafénib de 27,5 mois.
CRNCC, papillaires et chromophobes compris
Dans l’étude pivot comparant le temsirolimus à l’IFN-α en première
ligne, 18 % des patients traités présentaient un CRNCC, dont 75 %
de CRPap. Les SSP et SG étaient respectivement de 7 et
11,6 mois, contre 5,5 et 10,6 mois en cas de CRCC [4,
20].
Dans la cohorte nord-américaine ARCCS, 212 des 1 871 patients
évaluables rapportés en 2007 présentaient un CRNCC dont 118 CRPap
et 18 CRCh traités par sorafénib en première ou deuxième ligne [18,
21]. Les taux de RP étaient de 4 et 1 % respectivement pour
les CRPap et les CRCh. Parallèlement, des SD prolongées supérieures
à trois mois ont été observées pour 80 et 95 % des patients.
De même, la cohorte ARCCS-EU incluait 118 CRPap et 118 autres
CRNCC sur les 1 155 patients. Les SSP étaient
respectivement de 7,5, 5,2 et 5,8 mois chez les malades avec
CRCC, CRNCC, et CRPap. Des SD tumorales étaient rapportées
chez respectivement 75,7, 64,5 et 66,4 % des CRCC, CRNCC et CRPap
[22].
Dans l’étude non randomisée donnant un accès précoce au
sunitinib mise en place avant sa commercialisation, les données
concernant 2 341 patients sont publiées [15].
Soixante-dix-huit pour cent avaient reçu une immunothérapie
préalable. Chez 276 patients, l’histologie était non à cellules
claires. Le taux de réponse globale était de 5,4 % et le
bénéfice clinique de 47 % ; par comparaison, ils étaient de 9,3 et
52,3 % pour l’ensemble de la cohorte. La SSP était supérieure
dans le groupe CRCC par rapport au groupe CRNCC (9,2 vs
6,7 mois). Le détail des histologies papillaires ou
chromophobes n’était pas rapporté.
Plus récemment en juin 2008, des résultats préliminaires d’une
étude prospective de phase II évaluant le sunitinib dans les CRNCC
ont été publiés à l’Asco 2008 [23]. Vingt patients ont été inclus
dont 13 CRPap et un CRCh. Le suivi médian était très court de
15 semaines [extrêmes : 4-34]. Aucune réponse n’était obtenue,
neuf progressions tumorales et huit SD (six CRPap et un CRCh)
étaient observées.
À ce jour, il n’existe donc pas de traitement standard validé
pour les CRNCC. Les séries publiées sont pour la plupart
rétrospectives à effectifs réduits, ou non comparatives.
La poursuite d’essais prospectifs spécifiques, comme l’étude
SUPAP évaluant le sunitinib dans les CRPap, apparaît indispensable.
Dans cet essai français, les données d’efficacité seront effectuées
pour les deux sous-types I et II séparément.
IR et dialyse
Dans la population de CRM, nombreux sont les patients
néphrectomisés présentant une fonction rénale altérée.
La question de la mise en place d’un traitement systémique, de
ses risques et de son bénéfice éventuel se pose donc régulièrement.
Pour les cinq thérapies ciblées disponibles, les données publiées
restent rares.
Sunitinib
L’élimination de cet ITK du VEGFR est essentiellement hépatique, et
seulement 16 % sont métabolisés par voie rénale sous forme de
sunitinib ou de son métabolite principal. Une étude a été rapportée
en juin 2008 et incluait 24 patients dont huit à fonction rénale
normale, huit avec IR (clairance de créatinine < 30 mL/min)
et huit en cours d’hémodialyse [24]. L’objectif était de réaliser
une étude pharmacocinétique comparative après une prise unique de
sunitinib. L’IR sévère ne semblait pas modifier les paramètres
pharmacocinétiques du médicament et de son métabolite. L’exposition
à ces deux molécules chez les patients dialysés apparaissait en
revanche diminuée. L’effectif réduit et l’absence d’administration
prolongée empêchent de porter des conclusions définitives.
Sorafénib
Son élimination est là encore principalement hépatique et pour
moins de 20 % rénale. Quelques études de pharmacocinétique ont
permis de montrer que les paramètres étaient comparables chez
l’insuffisant rénal modéré et sévère. Plus récemment, Miller
et al. ont recherché la dose maximale tolérée (DMT) chez des
patients répartis en trois groupes soit présentant des clairances
de créatinine entre 40 et 59 mL/min ou 20 et 39 mL/min, soit
nécessitant une hémodialyse. Les DMT retrouvées pour les trois
cohortes étaient respectivement de 400 mg en deux prises
quotidiennes, 200 mg en deux fois par jour et 200 mg
quotidien. Les toxicités étaient celles habituellement
observées : syndrome palmoplantaire, diarrhées, rash cutané,
asthénie, HTA. Devant une variabilité importante de la clairance du
médicament, les auteurs proposaient une dose de départ empirique à
adapter secondairement à la tolérance [25]. Par ailleurs, quelques
cas rapportés de patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés
traités par sorafénib sont en faveur d’une toxicité gérable et
d’une efficacité [26, 27].
Bevacizumab, temsirolimus et éverolimus
L’association bevacizumab-IFN-α n’a pas été étudiée chez les
patients à la fonction rénale altérée. L’anticorps, dont le
catabolisme n’est pas rénal mais protéolytique, a en revanche été
évalué chez quelques insuffisants rénaux ou sujets dialysés,
traités pour d’autres types de cancers, en monothérapie ou en
association à d’autres cytotoxiques. Il apparaissait
utilisable avec parfois une adaptation de posologie [28-30].
Enfin, les deux inhibiteurs de mTOR, qui sont éliminés en grande
majorité par le foie, n’ont pas été évalués chez l’insuffisant
rénal. Leur profil de tolérance met en évidence des augmentations
de créatinine pouvant être sévères et qui doivent donc conduire à
la prudence chez les patients à la fonction rénale altérée [4].
Pour cette population particulière insuffisante rénale, voire
dialysée, les données publiées sont donc peu nombreuses. Cependant,
les quelques expériences rapportées, notamment en cours de dialyse,
semblent en faveur d’une utilisation possible du sunitinib et du
sorafénib sous réserve d’une adaptation de posologie aux toxicités
observées. La prudence peut conduire à débuter à faible dose
et à augmenter par palier en fonction des effets secondaires.
MC
L’évolution métastatique cérébrale est fréquente et de mauvais
pronostic chez les patients porteurs de CRM [31, 32]. L’utilisation
des traitements systémiques, notamment antiangiogéniques, peut-elle
se faire sans risque et est-elle bénéfique ?
MC et traitements antiangiogéniques
La question de l’accès des médicaments jusqu’aux cellules
métastatiques n’est pas tranchée, et la présence de la barrière
hématoencéphalique (BHE) serait pour certains un obstacle à
l’efficacité des traitements systémiques. Mais cette BHE présente
fréquemment des altérations entraînant une augmentation de
perméabilité, une nécrose tumorale et une sécrétion accrue de VEGF
[33]. En dehors du CRM, l’utilité au niveau encéphalique des
antiangiogéniques, même de type macromolécule telles que les
anticorps monoclonaux, a été confirmée par l’association
irinotécan-bevacizumab dans le glioblastome [34]. De plus, des
réponses objectives de MC de CRM au sunitinib et au sorafénib,
parfois complètes ou prolongées, ont été décrites par plusieurs
auteurs au cours des dernières années [35-37]. Néanmoins, les
risques majorés d’hémorragie et le pronostic d’une telle toxicité
au niveau cérébral ont fait contre-indiquer initialement les
antiangiogéniques chez les patients avec métastases encéphaliques.
Quelques rares cas de saignements intracrâniens sous ITK de VEGFR
ont été rapportés, mais l’absence de contrôle de la tension
artérielle a pu être évoquée comme possible facteur favorisant
[38]. Plus récemment, une revue de la littérature a cherché à
évaluer les risques d’hémorragie cérébrale sous traitement
antiangiogénique [39]. Les auteurs concluent que ces accidents
restent exceptionnels, et que le lien avec la thérapeutique ne peut
être affirmé.
MC et cancer du rein
Les essais de phase III randomisés ayant démontré le bénéfice des
antiangiogéniques n’incluaient aucun patient porteur de MC, ces
dernières étant un critère d’exclusion [1-3, 10]. Les études
pivot évaluant les inhibiteurs de mTOR, temsirolimus et éverolimus
permettaient l’inclusion de ces patients. Mais aucun résultat ne
précise le nombre de patients ni les données d’efficacité ou de
tolérance [4, 12]. En revanche, les programmes d’accès précoce au
sunitinib et au sorafénib n’empêchaient pas de proposer ces
traitements en cas de localisation cérébrale. Hariharan et al.
ont rapporté les résultats du sunitinib dans cette population [40].
Sur les 4 185 patients analysables, 313 avaient des MC dont un
seul a présenté une hémorragie cérébrale de grades 1 et 2.
Les taux de RP et de SD de plus de trois mois étaient
respectivement de 12 et 53 %, à comparer aux 17 et 59 % de
l’ensemble de la cohorte. Les SSP étaient de 5,3 et
11,3 mois selon que les patients avaient ou non des MC.
Le pronostic des patients avec MC était plus sombre : les SG
des groupes avec et sans MC étaient respectivement de 11,5 et
18,2 mois.
Dans les deux ARCCS-EU et -NA, les patients avec localisations
encéphaliques étaient également inclus. Dans l’étude
nord-américaine, 65 des 2 488 malades traités présentaient des
MC [41]. Quarante-sept patients étaient évaluables : deux RP (4 %)
et 33 SD (70 %) étaient obtenues. Enfin, 28 des 1 159 patients
de l’ARCCS-EU présentaient des MC [42]. Le bénéfice clinique
était comparable dans cette population par rapport à l’ensemble de
la cohorte (64,3 vs 77,1 %). De même, les SSP médianes étaient
pour les deux groupes respectivement de 7,4 et 6,9 mois. Dans
ces deux études, aucun saignement intracrânien toxique n’était
constaté, et les toxicités étaient proches de celles observées chez
les patients sans évolution encéphalique.
Même si les effectifs de ces études restent limités, des
réponses de MC aux ITK et des SD sont observées. De plus, la
tolérance à ces traitements semble superposable à celle de la
population générale, en particulier sans risque important de
saignement intracérébral. Une étude de phase II prospective
française va prochainement évaluer l’activité et la toxicité du
sunitinib chez des patients avec MC évolutives prétraitées par
radiothérapie ou chirurgie, ou non prétraitées antérieurement. En
effet, la question de l’intérêt d’une irradiation des lésions
cérébrales asymptomatiques préalable à l’initiation d’un traitement
antiangiogénique reste entière.
Conclusion
L’apport des nouvelles thérapies ciblées dans la prise en charge et
le pronostic des CRM est indéniable. Cependant, les données des
essais de phase III ayant validé leur efficacité ne permettent pas
de conclure sur le bénéfice potentiel dans des situations
particulières telles que les patients âgés, au PS altéré ou avec
MC, les insuffisants rénaux, etc. Ces populations spécifiques
n’ont fait l’objet, à ce jour, que d’études essentiellement
rétrospectives, de quelques analyses de sous-groupes dans le cadre
d’essais randomisés ou non comparatifs. Le niveau de preuve de
ces résultats est faible et peut être coté à 4. Ces travaux ne
permettent donc pas de définir des attitudes standard pour ces
différentes situations cliniques, et l’inclusion dans des essais
prospectifs est donc indispensable.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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