ARTICLE
Auteur(s) : A
Fléchon, H Boyle, S Négrier
Centre Léon-Bérard, Université de Lyon, Département d’oncologie
médicale, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
Article reçu le 26 Janvier 2009, accepté le 24 Juin 2009
Antityrosine-kinase (sunitinib, sorafénib)
Le sunitinib et le sorafénib sont des inhibiteurs oraux de
l’activité tyrosine-kinase du VEGF. Ils ont un certain nombre
d’effets secondaires communs. Le sunitinib a une activité
antitumorale propre et inhibe l’angiogenèse par les voies de
signalisation du récepteur de VEGFR-1,-2 et -3, PDGFR-α et -β,
Flt-3, CSF-1 et RET [1, 2]. Les effets secondaires cliniques
liés au sunitinib les plus importants sont : la diarrhée, la
fatigue, la mucite, l’hypertension artérielle (HTA), le
syndrome mains-pieds (tableau 1).
Le sorafénib est aussi un inhibiteur oral multikinase, il
inhibe le VEGFR-1,-2 et-3, le PDGFR-β, Flt-3, c-Kit, RET et a
une activité anti-Raf-kinase [3, 4]. Les effets secondaires
les plus importants sont : la diarrhée, le rash cutané, la fatigue,
le syndrome mains-pieds et l’alopécie (tableau
2).
Troubles digestifs
La diarrhée est un des effets secondaires les plus fréquents dans
le traitement par sunitinib et sorafénib, elle est présente chez la
moitié des patients traités [5]. Les diarrhées sont souvent
nombreuses dans la journée et imprévisibles. Elles peuvent
perturber la vie sociale des patients par la peur de sortir à
l’extérieur de leur domicile. Il est important de proposer des
règles hygiénodiététiques, des ralentisseurs de transit type
lopéramide et des pansements digestifs type Smecta®.
Dans certains cas, une réduction de doses sera nécessaire.
Les nausées et les vomissements sont présents chez un quart des
patients sous antiangiogéniques oraux. On peut proposer un
fractionnement des repas. Il est nécessaire de poursuivre une
bonne hydratation, de proposer des traitements antiémétiques de
type métoclopramide, permettant dans la très grande majorité des
cas de les contrôler.
Les patients peuvent être gênés par des brûlures
œsogastroduodénales pouvant être responsables d’une anorexie.
Il est conseillé de proposer un protecteur gastrique type
inhibiteur de la pompe à protons à dose préventive et des gels
d’hydroxyde d’aluminium après les principaux repas qui permettent
dans la majorité des cas de soulager les patients.
L’anorexie est souvent associée à l’asthénie et aux troubles
digestifs. Il est important d’avoir, en cas de perte de poids
supérieure à 10 % du poids du corps, un suivi par une équipe de
diététiciens, d’augmenter les apports caloriques par des
compléments alimentaires et de fractionner les repas.
Tableau 1 Toxicités du sunitinib, d’après Motzer
et al. [2].
|
Traitement
|
Sunitinib (n = 375)
|
|
Tous grades
|
Grades 3-4
|
|
%
|
%
|
|
Effets secondaires cliniques
|
|
|
|
Diarrhée
|
53
|
5
|
|
Fatigue
|
51
|
7
|
|
Nausée
|
44
|
3
|
|
Mucite
|
25
|
1
|
|
Vomissements
|
24
|
4
|
|
Hypertension artérielle
|
24
|
8
|
|
Syndrome mains-pieds
|
20
|
5
|
|
Inflammation des muqueuses
|
20
|
2
|
|
Rash cutané
|
19
|
2
|
|
Asthénie
|
17
|
4
|
|
Peau sèche
|
16
|
1
|
|
Décoloration cutanée
|
16
|
0
|
|
Décoloration des cheveux
|
14
|
0
|
|
Épistaxis
|
12
|
1
|
|
Douleurs articulaires
|
11
|
1
|
|
Céphalées
|
11
|
1
|
|
Bouche sèche
|
11
|
0
|
|
Fièvre
|
7
|
1
|
|
Frissons
|
6
|
1
|
|
Myalgies
|
5
|
1
|
|
Syndrome grippal
|
1
|
0
|
|
Diminution de la fraction d’éjection
|
10
|
2
|
|
|
Modifications biologiques
|
|
|
|
Leucopénie
|
78
|
5
|
|
Neutropénie
|
72
|
12
|
|
Anémie
|
71
|
4
|
|
Augmentation créatinine
|
66
|
1
|
|
Thrombopénie
|
65
|
8
|
|
Lymphopénie
|
60
|
12
|
|
Augmentation des lipases
|
52
|
16
|
|
Augmentation ASAT
|
52
|
2
|
|
Augmentation ALAT
|
46
|
3
|
|
Augmentation PAL
|
42
|
2
|
|
Augmentation acide urique
|
41
|
12
|
|
Hypophosphatémie
|
36
|
5
|
|
Augmentation amylase
|
32
|
5
|
|
Augmentation de la bilirubine totale
|
10
|
1
|
Tableau 2 Toxicités du sorafénib, d’après Escudier
et al. [4].
|
Effets secondaires
|
Sorafénib (n = 451)
|
|
Tous grades
|
Grades 3-4
|
|
%
|
%
|
|
Diarrhée
|
43
|
2
|
|
Rash cutané
|
40
|
1
|
|
Fatigue
|
37
|
5
|
|
Syndrome mains-pieds
|
30
|
6
|
|
Alopécie
|
27
|
< 1
|
|
Nausées
|
23
|
< 1
|
|
Prurit
|
19
|
< 1
|
|
Hypertension artérielle
|
17
|
4
|
|
Vomissement
|
16
|
1
|
|
Anorexie
|
16
|
< 1
|
|
Constipation
|
15
|
1
|
|
Dyspnée
|
14
|
4
|
|
Neuropathie périphérique
|
13
|
< 1
|
|
Toux
|
13
|
< 1
|
|
Douleurs abdominales
|
11
|
2
|
|
Douleurs articulaires
|
10
|
2
|
|
Céphalées
|
10
|
< 1
|
|
Perte de poids
|
10
|
< 1
|
|
Anémie
|
8
|
3
|
|
Douleurs osseuses
|
8
|
1
|
|
Douleurs intratumorales
|
6
|
3
|
Fatigue
La fatigue est retrouvée chez un tiers des patients traités par un
antiangiogénique de type antityrosine-kinase [5]. Il est
important dans cette situation de ne pas négliger une hypothyroïdie
sous sunitinib [6, 7], d’éliminer un syndrome dépressif et si
besoin de proposer un soutien psychologique, d’aménager les temps
de travail et de repos. La fatigue peut être liée à une anémie
qu’il faudra rechercher, elle peut être macrocytaire et nécessite
une supplémentation en vitamine B6 et folates.
Atteinte cutanée et des muqueuses
Le syndrome mains-pieds est plus fréquent avec le sorafénib (30 %
des patients) qu’avec le sunitinib (20 % des patients).
Le syndrome mains-pieds (figure 2) lié aux
antiangiogéniques diffère de celui des cytotoxiques par sa
physiopathologie. Les lésions cutanées sont hyperkératosiques
localisées sur les zones de pressions et de frottements, elles
peuvent être parfois œdémateuses associées à une réaction
inflammatoire au pourtour. Ces lésions sont le plus souvent
douloureuses, mais la douleur est rarement intolérable.
Les biopsies cutanées réalisées chez les patients sous
antiangiogéniques retrouvent des lésions hyperkératosiques
associées à un infiltrat inflammatoire et d’un œdème du derme
[2, 4]. Il est possible d’utiliser des traitements locaux
avant et pendant le traitement sur les zones hyperkératosiques avec
des émollients à base d’acide salicylique ou d’urée.
Les dermocorticoïdes soulagent pendant la phase inflammatoire.
Les traitements locaux sont souvent suffisants dans les
toxicités de grade 1, en cas de grade 2, il est recommandé de
diminuer les doses, en cas de toxicité de grade 3 d’arrêter le
traitement. L’arrêt permet une régression rapide des symptômes.
Le syndrome mains-pieds diminue au cours du temps et dans
certains cas, le traitement peut être repris à pleine dose.
Il est important de réaliser les soins locaux quel que soit le
degré de toxicité.
Le sunitinib et le sorafénib entraînent un rash cutané chez un
peu moins de la moitié des patients. De façon préventive (figure 3), il est
conseillé de ne pas se maquiller, d’utiliser une crème hydratante
deux fois par jour, un savon à pH neutre, un shampoing
antipelliculaire, d’éviter de porter des vêtements trop serrés,
d’éviter l’exposition au soleil et de se protéger par une
protection solaire d’indice 30 au minimum, d’éviter les contacts
avec les détergents, les savons antibactériens, les parfums
contenant de l’alcool. En cas de rash cutané de grades 1 et 2, on
peut proposer au patient d’appliquer un dermocorticoïde à 1 %, de
prendre un traitement histaminique H1 per os en cas de prurit, en
cas de grade 3 d’introduire la prednisone à 25 mg/jour per os
pendant deux jours, puis 10 mg/jour pendant 7 à 14 jours.
Un avis dermatologique sera nécessaire en cas de toxicité de grade
4.
On observe aussi des rashs cutanés sous sunitinib ressemblant à
la dermatite séborrhéique atteignant surtout le visage (au pourtour
des yeux, en péribuccale et en nasolabiale), ces lésions
disparaissent à l’arrêt du sunitinib et après l’application de
dermocorticoïdes [8].
Un quart des patients présentent une mucite sous sunitinib et
sorafénib, elle est rarement de grades 3 et 4 (inférieure à 5 %).
Il est nécessaire de réaliser les soins buccodentaires avant
la mise en route de ces traitements, de réaliser des bains de
bouche à base de bicarbonate de sodium, en cas de lésions
douloureuses, d’utiliser des antalgiques jusqu’à la morphine si
besoin, de traiter une infection candidosique associée par des
antifongiques. En cas de grade 3, il est préconisé d’arrêter le
traitement jusqu’à complète cicatrisation.
L’alopécie est retrouvée chez 27 % des patients traités par
sorafénib, une décoloration blanche de la barbe, des sourcils et
des cheveux est quant à elle observée chez 14 % des patients sous
sunitinib.
Prise en charge de l’HTA
L’HTA survient chez 24 et 17 % des patients traités par sunitinib
et par sorafénib respectivement, et est de grade 3 pour 8 et 3 %
des patients respectivement.
La prise en charge de l’HTA est essentielle, car elle expose à
des accidents cardiovasculaires. Elle peut conduire à des
hypertensions malignes, et il a même été décrit un cas de
leucoencéphalopathie réversible sous sunitinib [9].
Il pourrait y avoir une relation entre l’HTA et la réponse au
sunitinib comme le suggèrent Rixe et al. [10].
Les mécanismes incriminés dans la survenue de l’HTA lors de
l’utilisation des antiangiogéniques seraient liés [11] :
- – à la diminution de la densité des microvaisseaux
;
- – à une dysfonction des cellules endothéliales associée
à la réduction du nitrite oxyde et à l’augmentation du stress
oxydatif ;
- – et à la modification du système rénine
angiotensine.
L’apparition d’une HTA sous antiangiogéniques doit être prise en
compte et traitée, elle est de survenue précoce. Il est
nécessaire à l’introduction d’un traitement antiangiogénique que le
patient effectue une surveillance de sa tension artérielle
régulièrement au repos par des automesures ambulatoires.
Les mesures doivent être réalisées trois fois de suite à cinq
minutes d’intervalle le matin au lever et le soir au coucher trois
jours de suite durant les premières semaines d’introduction du
traitement.
Certaines classes d’antihypertenseurs sont à éviter comme les
inhibiteurs calciques non dihydropyridiques en raison de
l’inhibition du cytochrome 3A4 qu’ils induisent et du risque de
l’augmentation des taux sériques des antiangiogéniques.
Il semble que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les
antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II soient à
privilégier [12]. Par ailleurs, ils agissent sur la fonction
endothéliale et sur la densité de la microvascularisation.
Toxicité cardiaque des antityrosines-kinases
Des cas d’insuffisances cardiaques congestives ont été décrits chez
les patients atteints d’un cancer du rein traités par sunitinib
[13-15]. Dans l’étude princeps, le taux d’insuffisance cardiaque
est de 10 %, tous grades confondus, et de 2 % de grade 3, tous les
patients ayant une insuffisance cardiaque étaient exclus de l’étude
[2]. Les mécanismes de l’insuffisance cardiaque ne sont pas
entièrement connus. L’insuffisance cardiaque semble liée à une
toxicité directe sur les myocytes cardiaques et vraisemblablement
favorisée par l’HTA [16, 17]. Il est important avant
l’utilisation des antiangiogéniques d’éliminer, d’une part, une
diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, soit par
la réalisation d’une échographie cardiaque, soit par la réalisation
d’une scintigraphie myocardique, et d’autre part, de surveiller la
fonction cardiaque en cours de traitement. En cas de diminution de
celle-ci, il est préférable d’arrêter le traitement
antiangiogénique, d’adapter le traitement cardiaque avant de tester
la réintroduction du sunitinib.
Il a été retrouvé une toxicité cardiaque beaucoup plus modérée
chez 3 % des patients traités par sorafénib [4].
En cas de myocardiopathie sévère, il est préférable de ne pas
utiliser les antityrosines-kinases.
Hypothyroïdie induite par le sunitinib
L’hypothyroïdie est un effet secondaire important à rechercher lors
de l’utilisation du sunitinib [18-20]. On parle d’hypothyroïdie
lorsque la TSH est au-dessus du seuil de la valeur normale et d’une
baisse de la T4. Les premiers signes sont une fatigue qu’il
faut différencier de la fatigue des antityrosines-kinases, une
frilosité, une constipation, une prise de poids et de façon
exceptionnelle est révélée après un coma myxœdémateux.
Le traitement repose sur un traitement substitutif par la
L-thyroxine. L’hypothyroïdie n’a pas été décrite dans l’étude qui a
permis l’obtention pour la mise sur le marché du sunitinib. Dans
les études comportant un nombre plus restreint de patients, 60 à 80
% d’entre eux ont des modifications biologiques thyroïdiennes et 20
à 27 % des patients reçoivent un traitement substitutif [18-20].
La physiopathologie de l’hypothyroïdie n’est pas totalement
connue. Le sunitinib semble avoir une toxicité directe sur la
thyroïde par l’inhibition du VEGFR et/ou PDGFR. Dans les modèles
murins, l’inhibition du VEGFR entraîne une régression des
capillaires au niveau de nombreux organes dont la thyroïde.
Le sunitinib pourrait inhiber la thyroïde peroxydase et
entraîner une diminution de la synthèse des hormones thyroïdiennes
comme le montre une étude in vitro [21].
Il est recommandé de réaliser le dosage de la TSH et de la T4
tous les 28 jours pendant les quatre premiers mois, puis tous
les trois cycles, d’introduire un traitement en cas d’hypothyroïdie
biologique (augmentation TSH et baisse T4) ou en cas de signes
cliniques d’hypothyroïdie même sans baisse de la T4.
L’hypothyroïdie n’est pas un effet secondaire retrouvé avec le
sorafénib.
Toxicités biologiques
La neutropénie, l’anémie et la thrombopénie surviennent
respectivement dans 72, 71 et 66 % des cas sous sunitinib tous
grades confondus, elles sont rarement de grades 3 et 4. Il est
important de surveiller régulièrement la numération tous les
15 jours, lors de l’introduction du traitement par sunitinib,
la survenue des toxicités hématologiques est observée le plus
souvent à la troisième et à la quatrième semaine. En cas de
toxicité de grades 3 et 4, il est nécessaire de diminuer les doses
[2]. Aucune donnée n’est disponible de l’utilisation des
érythropoïétines en association avec les antiangiogéniques. En cas
d’anémie sévère inférieure à 8 g/dL, on peut proposer une
transfusion sanguine.
Une hypophospathémie et une lipasémie sont observées chez 13 et
12 % des patients sous sorafénib respectivement, la toxicité
hématologique est rare [4].
Bévacizumab et interféron
Le bévacizumab est un anticorps humanisé qui inhibe le VEGF.
Le bévacizumab en monothérapie a peu d’effets secondaires
[22]. Dans le traitement du carcinome rénal, il est utilisé en
association avec l’interféron en première ligne. Les effets
secondaires sont surtout liés à l’administration de l’interféron
qui peut induire un syndrome grippal, de la fièvre, des céphalées,
une anémie, une neutropénie, une thrombopénie, un syndrome
dépressif, une anorexie (tableau 3).
Le bévacizumab a une toxicité propre au niveau rénal avec
l’apparition pendant le traitement d’une protéinurie chez 18 % des
patients [23]. En cas de protéinurie à la bandelette supérieure ou
égale à trois croix, il est nécessaire de contrôler la protéinurie
des 24 heures et de ne reprendre le traitement qu’à un taux
inférieur à 1 g/L. Il est important de rechercher une
hématurie et d’éliminer une microangiopathie thrombotique
(recherche de schizocytes, dosage du taux de l’haptoglobine, de
l’hémoglobine, et des plaquettes). Il faut aussi rechercher
une HTA et la traiter.
Il a été aussi observé des perforations digestives, il est
important en cas de chirurgie digestive de différer le traitement
de quelques semaines afin d’éviter ce risque.
Tableau 3 Toxicité de bévacizumab et interféron alpha,
d’après Escudier et al. [22].
|
Traitement
|
Bévacizumab plus interféron alfa (n = 337)
|
|
Effets secondaires cliniques
|
Tous grades %
|
Grades 3-4 %
|
|
Fièvre
|
45
|
2
|
|
Anorexie
|
36
|
3
|
|
Fatigue
|
33
|
12
|
|
Saignement
|
33
|
3
|
|
Asthénie
|
32
|
10
|
|
Hypertension
|
26
|
3
|
|
Syndrome grippal
|
24
|
3
|
|
Céphalée
|
23
|
2
|
|
Diarrhée
|
20
|
2
|
|
Protéinurie
|
18
|
7
|
|
Dyspnée
|
13
|
< 1
|
|
Dépression
|
12
|
3
|
|
Anémie
|
10
|
3
|
|
Neutropénie
|
7
|
4
|
|
Thrombopénie
|
6
|
2
|
|
Thrombose veineuse
|
3
|
2
|
|
Thrombose artérielle
|
1
|
1
|
|
Perforation digestive
|
1
|
1
|
|
Insuffisance cardiaque
|
< 1
|
< 1
|
Anti-mTOR (temsirolimus et évérolimus)
Le temsirolimus a été développé chez les patients atteints d’un
carcinome rénal avancé de mauvais pronostic selon les critères de
Motzer. Il inhibe la protéine mTOR intervenant dans les voies
de signalisations intracellulaires de la croissance et de la
prolifération cellulaire.
Les résultats de l’étude de phase III comparant le temsirolimus
25 mg versus temsirolimus (15 mg) en association avec
l’interféron alpha-2a (3 à 6 MUI trois fois par semaine)
versus interféron alpha-2a (doses 3 à 18 millions d’unités
trois fois par semaine) ont montré un bénéfice en survie globale du
bras temsirolimus à 25 mg en monothérapie [24].
L’évérolimus a montré dans une étude de phase III, chez des
patients atteints d’un cancer du rein métastatique en échec du
sorafénib et/ou du sunitinib, un avantage en réponse et en survie
sans progression par rapport à un placebo [25].
Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont tous
grades confondus avec le temsirolimus (tableau
4) et l’évérolimus (tableau 5)
respectivement : l’asthénie (50 et 18 %), le rash cutané (47 et 25
%), les nausées (32 et 15 %), l’anorexie (37 et 16 %), les mucites
(20 et 40 %), la diarrhée (27 et 17 %) et de façon plus rare la
dyspnée (8 % pour les deux traitements). La toxicité
hématologique la plus fréquente est l’anémie chez 45 et 91 %
des patients traités par temsirolimus et évérolimus.
Les autres événements indésirables sont d’ordre métabolique
avec l’hyperlipidémie (27 et 71 %), l’hyperglycémie (26 et 50 %),
l’hypercholestérolémie (24 et 76 %) des patients recevant le
temsirolimus et l’évérolimus respectivement. L’augmentation du taux
de créatinine a été observée dans 11 et 46 % des cas sous
temsirolimus et évérolimus. Les autres effets secondaires sont
décrits dans les tableaux 4 et 5. Seules
les toxicités spécifiques des anti-mTOR seront détaillées.
Neuf pour cent des patients présentent des réactions
d’hypersensibilités lors de l’injection de temsirolimus, dont 1 %
sont des réactions graves. La gestion de la prise en charge
des réactions d’hypersensibilités est décrite dans la figure 1.
Toxicité pulmonaire
La toxicité pulmonaire est un des événements indésirables
spécifiques des molécules agissant sur la voie mTOR, les mécanismes
physiologiques ne sont pas clairement établis. Les phénomènes
respiratoires concernent 35 % des patients. Ils vont de la
simple toux à la pneumopathie interstitielle grave pouvant conduire
jusqu’au décès [24, 26]. En cas de symptômes, il est conseillé de
réaliser une radiographie pulmonaire, si celle-ci met en évidence
un syndrome interstitiel, le bilan sera complété par un scanner
thoracique. Les épreuves fonctionnelles respiratoires et le
calcul de la DLCO sont les premiers examens qui mettent en évidence
un trouble de la diffusion. En cas de fièvre, il est important
d’éliminer une infection opportuniste et de réaliser au moindre
doute une fibroscopie bronchique avec lavage alvéolaire et analyse
bactériologique, parasitaire et virale.
Les patients n’ayant aucun symptôme ou uniquement de minimes
lésions radiologiques doivent être surveillés sans
contre-indication à la poursuite du traitement. Les patients
paucisymptomatiques avec des lésions radiologiques doivent
interrompre le traitement temporairement jusqu’à l’amélioration des
symptômes.
Les patients ayant des signes cliniques croissants,
radiologiques et une diminution de la diffusion en monoxyde de
carbone doivent interrompre le traitement et recevoir des
corticostéroïdes jusqu’à récupération clinique et des épreuves
respiratoires. Une fibroscopie bronchique avec lavage alvéolaire
sera réalisée. La reprise du traitement devra être prudente
avec diminution des doses et surveillance des épreuves
fonctionnelles respiratoires et DLCO. En cas de réapparition des
symptômes, le traitement devra définitivement être arrêté.
Tableau 4 Toxicité du temsirolimus, d’après Hudes
et al. [24].
|
Temsirolimus
|
|
Tous grades %
|
Grade 3-4 %
|
|
Asthénie
|
51
|
11
|
|
Rash
|
47
|
4
|
|
Anémie
|
45
|
20
|
|
Nausées
|
37
|
2
|
|
Anorexie
|
32
|
3
|
|
Douleurs
|
28
|
5
|
|
Dyspnée
|
28
|
9
|
|
Hyperlipidémie
|
27
|
3
|
|
Infection
|
27
|
5
|
|
Diarrhées
|
27
|
1
|
|
Œdèmes périphériques
|
27
|
2
|
|
Hyperglycémie
|
26
|
11
|
|
Toux
|
26
|
1
|
|
Hypercholestérolémie
|
24
|
1
|
|
Fièvre
|
24
|
1
|
|
Douleurs abdominales
|
23
|
4
|
|
Stomatite
|
20
|
1
|
|
Constipation
|
20
|
0
|
|
Douleurs dorsales
|
20
|
3
|
|
Vomissements
|
19
|
2
|
|
Perte de poids
|
19
|
1
|
|
Céphalées
|
15
|
1
|
|
Augmentation de la créatinine
|
14
|
3
|
|
Thrombopénie
|
14
|
1
|
|
Frissons
|
8
|
1
|
|
Augmentation des ASAT
|
8
|
1
|
|
Neutropénie
|
7
|
3
|
|
Leucopénie
|
6
|
1
|
Tableau 5 Toxicité de l’évérolimus, d’après Motzer
et al. [25].
|
Évérolimus
|
|
Tous grades %
|
Grade 3-4 %
|
|
Toxicité clinique
|
|
Stomatite
|
40
|
3
|
|
Rash
|
25
|
< 1
|
|
Fatigue
|
20
|
3
|
|
Asthénie
|
18
|
1
|
|
Diarrhées
|
17
|
1
|
|
Anorexie
|
16
|
< 1
|
|
Nausées
|
15
|
0
|
|
Inflammation des muqueuses
|
14
|
1
|
|
Vomissements
|
12
|
0
|
|
Toux
|
12
|
0
|
|
Peau sèche
|
11
|
< 1
|
|
Infection
|
10
|
3
|
|
Pneumopathies
|
8
|
3
|
|
Dyspnée
|
8
|
1
|
|
Toxicité biologique
|
|
Anémie
|
91
|
10
|
|
Hypercholestérolémie
|
76
|
3
|
|
Hyperlipidémie
|
71
|
< 1
|
|
Hyperglycémie
|
50
|
12
|
|
Augmentation de la créatinine
|
46
|
< 1
|
|
Lymphopénie
|
42
|
15
|
|
Augmentation des PAL
|
37
|
< 1
|
|
Hypophosphatémie
|
32
|
4
|
|
Leucopénie
|
26
|
0
|
|
Augmentation des ASAT
|
21
|
< 1
|
|
Thrombopénie
|
20
|
< 1
|
|
Augmentation ALAT
|
18
|
< 1
|
|
Perte de poids
|
19
|
1
|
|
Céphalées
|
15
|
1
|
|
Hypocalcémie
|
17
|
0
|
|
Neutropénie
|
11
|
0
|
Atteinte cutanée
L’atteinte cutanée du temsirolimus est souvent représentée par un
rash de type maculopapuleux chez 34 % des patients, par une acné
dans 10 % des cas [26].
L’atteinte des muqueuses est en général de faible grade marquée
par une mucite chez 19 % des patients associée à des aphtes ou des
ulcérations chez 4 et 3 % des patients traités par temsirolimus,
près de la moitié des patients ont une stomatite sous évérolimus.
La prise en charge repose sur les mêmes recommandations que
les patients sous antityrosine-kinase.
Il est important de ne pas utiliser en association avec le
temsirolimus des inhibiteurs du CYP3A4 qui entraînent une
augmentation des toxicités du temsirolimus.
Toxicité hématologique
Il est recommandé de ne pas administrer les anti-mTOR en cas de
thrombopénie inférieure à 75 G/L et d’un taux de
polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 G/L.
Le traitement sera repris après récupération hématologique de
dose avec réduction des doses. Il est conseillé de ne pas
diminuer la dose de temsirolimus en dessous de 15 mg
hebdomadaire.
En cas d’anémie, les patients doivent être transfusés.
Troubles métaboliques
Avant l’introduction des anti-mTOR, il faut doser le cholestérol
total et les triglycérides.
Pendant le traitement, le dosage du cholestérol total et des
triglycérides sériques doit être réalisé toutes les deux semaines
pendant 16 semaines, puis tous les mois. En cas
d’hypercholestérolémie ou de dyslipidémie mixte, il faut introduire
les statines. Ces traitements doivent être associés à des
règles hygiénodiététiques.
Troubles biologiques
Les anti-mTOR peuvent entraîner une insuffisance rénale, il est
important de surveiller la fonction rénale régulièrement d’autant
plus que les patients ont eu dans la très grande majorité des cas
une néphrectomie.
L’hyperglycémie est un événement fréquent, il faut réaliser une
glycémie à jeun pour tous les patients avant le début du
traitement. Tout patient doit être prévenu de l’importance de
signaler à son médecin, l’apparition d’une soif excessive ou d’une
augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
Pendant le traitement, chez les patients diabétiques, il faut
poursuivre la surveillance biologique déjà instaurée par le
diabétologue ou le médecin référent et la modifier si nécessaire en
accord avec celui-ci et d’ajuster si nécessaire le traitement
(antidiabétiques oraux et/ou insuline).
Chez les patients non diabétiques, il est conseillé de doser la
glycémie à jeun toutes les deux semaines pendant les 16 premières
semaines, puis tous les mois. En cas d’hyperglycémies répétées
d’introduire un antidiabétique oral.
Conclusion
Les nouvelles thérapeutiques ciblées ont modifié la prise en charge
des carcinomes rénaux. Certains effets secondaires sont communs à
toutes les classes d’antiangiogéniques comme la fatigue,
l’anorexie, la diarrhée, l’anémie. L’HTA est un effet secondaire
fréquent avec les antityrosines-kinases oraux et le bévacizumab.
D’autres sont spécifiques de certaines molécules comme
l’hypothyroïdie et la toxicité cardiaque pour le sunitinib, la
toxicité pulmonaire, l’hyperglycémie, l’hypercholestérolémie et
l’hypertriglycéridémie pour les anti-mTOR. La toxicité cutanée
est surtout marquée avec le sorafénib, le sunitinib et les
anti-mTOR.
Il est important avant de débuter chaque traitement de réaliser
tous les examens nécessaires afin d’éliminer une contre-indication,
de réaliser au cours du traitement les surveillances spécifiques de
chaque médicament et de proposer des traitements préventifs et de
traiter les symptômes le plus tôt possible. La prise en charge
de l’ensemble de ces symptômes permet une meilleure observance du
traitement et de maintenir la meilleure dose-intensité afin de ne
pas diminuer les chances d’efficacité.
Conflits d’intérêts
aucuns.
Références
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