ARTICLE
Auteur(s) : M
Gross-Goupil, B Escudier
Institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805,
Villejuif, France
Article reçu le 11 Février 2009, accepté le 4 Janvier 2010
Introduction
Le cancer du rein représente 2 à 3 % des tumeurs malignes de
l’adulte, soit environ 8 000 nouveaux cas par an en France.
Sur le plan histologique, il s’agit dans 70 à 75 % de tumeurs à
cellules claires, plus rarement de tumeurs papillaires (10 à 20 %),
ou chromophobes (5 % des cas). Classiquement, un patient sur cinq
présente au moment du diagnostic une extension métastatique de la
maladie, et 30 % des patients présentant une forme localisée
initiale auront une évolution métastatique secondaire. Longtemps
considéré comme chimio- et radiorésistant, l’avènement, ces trois
dernières années, de nouvelles classes d’agents, antiangiogénique,
inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI) et de mTOR est venu
révolutionner la prise en charge thérapeutique de ce cancer.
Trois grands essais de phase III randomisés ont permis, au cours
des dernières années, au sunitinib [1], au sorafénib [2] et au
temsirolimus [3] d’être approuvés aux États-Unis et en Europe.
De plus, le bévacizumab associé à l’interféron alpha a
également bénéficié, en Europe d’une autorisation de mise sur le
marché [4]. Enfin, l’évérolimus a démontré son efficacité chez des
patients exposés antérieurement aux TKI, faisant espérer sa mise
sur le marché courant 2009 [5].
Ainsi, le traitement de première ligne du cancer du rein
métastatique repose, désormais, selon les recommandations
internationales [6] :
- – chez les patients de bon pronostic sur deux options :
sunitinib, bévacizumab et interféron en Europe, l’immunothérapie
(notamment à base d’interleukine-2) gardant une place chez des
patients sélectionnés ;
- – chez les patients de pronostic intermédiaire, le
sunitinib ou la combinaison par bévacizumab et interféron doivent
être proposés ;
- – chez les patients de mauvais pronostic, le
temsirolimus est indiqué, le sunitinib et le sorafénib ne devant
être envisagés qu’en options.
En situation de deuxième ligne thérapeutique, le sorafénib est
indiqué chez les patients de bon pronostic ayant bénéficié d’un
traitement initial par cytokines [7]. Après échec de TKI (sunitinib
et/ou sorafénib, l’évérolimus est recommandé chez les patients de
bon ou de moyen pronostic (tableau
1).
En complément à ces recommandations, plusieurs équipes ont
cherché à optimiser l’usage de ces nouveaux agents thérapeutiques.
Deux types de stratégie peuvent être envisagés : l’utilisation
séquentielle ou la combinaison de ces traitements. Certaines
données sont disponibles, mais de nombreux essais sont en cours
pour répondre à ces stratégies.
Tableau 1 Algorithme de traitement systémique du cancer
du rein (d’après les recommandations ESMO [6]).
|
Type histologique/ligne de traitement
|
Groupe pronostique
|
Standard
|
Option
|
|
Cellules claires/1re ligne
|
Bon ou intermédiaire
|
Sunitinib, bévacizumab + IFN
|
Cytokines (dont hautes doses IL2)
|
|
Mauvais
|
Temsirolimus
|
Sunitinb
|
|
Cellules claires/2nde ligne
|
Postcytokines
|
Sorafénib
|
Sunitinb
|
|
Post TKIs
|
Évérolimus
|
|
|
Autres sous-types histologiques
|
|
|
Temsirolimus
|
|
Sunitinib
|
|
Sorafénib
|
Traitements séquentiels
À l’heure actuelle, il n’existe pas de séquences validées dans le
cadre d’essais de phase III randomisés. Seule l’administration en
deuxième intention du sorafénib après progression sous cytokines
est actuellement recommandée. La réalisation d’essais
thérapeutiques comparant des schémas d’administrations successives
des molécules a plusieurs objectifs : préciser l’efficacité des
schémas respectifs, chercher à révéler un potentiel bénéfice sur le
plan de la survie globale et appréhender l’existence de potentielle
résistance croisée entre les diverses classes d’agents. Si l’usage
séquentiel des thérapies apporte un bénéfice en termes de contrôle
de la maladie, il n’y a pas à ce jour de bénéfice démontré sur la
survie.
L’ensemble des données disponibles ne suggère pas l’existence de
résistances croisées entre antiangiogéniques, justifiant après
échec d’une première ligne le recours à une seconde ligne
d’antiangiogéniques, en attendant les données d’études de phase
III.
Efficacité des thérapies ciblées après usage
des cytokines
Deux essais randomisés ont démontré l’efficacité des thérapies
ciblées, sorafénib ainsi que bévacizumab versus placebo, chez des
patients réfractaires aux cytokines atteints de cancer du rein
métastatique (tableau 2).
Concernant les TKI, le sorafénib (400 mg, deux fois par
jour), comparé au placebo dans le cadre d’un essai de phase III
portant sur 903 patients, a permis d’obtenir une amélioration
significative de la survie sans progression de trois à six mois
(p < 0,000 1) [2]. Dans un contexte de cross-over
autorisé, la survie globale ne différait pas dans les deux bras, de
17,8 et 15,2 mois respectivement (p = 0,15).
Cependant, l’analyse après censure des patients du bras placebo
ayant bénéficié du cross-over, rapporte une efficacité sur la
survie, 17,8 versus 14,3 mois (p = 0,03) [7].
L’efficacité du sunitinib après échec des cytokines a été rapportée
dans le cadre d’essais de phase II, avec des taux de réponse
globale de 40 %, une survie sans progression de huit mois et une
survie globale de 16 mois [8, 9].
Le bévacizumab est également actif chez des patients en
échappement après hautes doses d’interleukine-2. Dans le cadre d’un
essai randomisé de phase II, 116 patients ont été inclus selon
trois bras de traitement : placebo (n = 40), 3 mg/kg
de bévacizumab (n = 37), ou 10 mg/kg de bévacizumab
(n = 39) [10]. Le temps médian avant progression
était significativement allongé dans le bras 10 mg/kg de
bévacizumab comparé au bras placebo (4,8 versus 2,5 mois ;
hazard ratio [HR] = 2,55 ; p < 0,001).
Le taux de réponse global a été de 10 % dans ce bras
bévacizumab. La survie globale ne différait pas entre les
trois bras (p > 0,20), le cross-over des patients du
bras placebo pouvant expliquer en partie ce résultat.
Parmi les molécules en cours de développement, l’axitinib, de la
classe des TKI, s’est montré également efficace chez des patients
réfractaires aux cytokines, dans le cadre d’un essai de phase II
ayant porté sur 52 patients [11]. Le taux de réponses
objectives a été de 44 %, et le temps médian avant progression de
15,7 mois.
Parmi les inhibiteurs de mTOR, le temsirolimus a permis
d’obtenir une survie sans progression de 5,8 mois, au cours
d’un essai de phase II randomisé, la plupart des patients ayant
échappé aux cytokines en première ligne [12].
Tableau 2 Efficacité des thérapies ciblées après échec
d’un traitement de première ligne par cytokines.
|
Agent
|
Essai
|
Nombre de patients
|
Survie sans progression (mois)
|
|
Bévacizumab [10]
|
Randomisé phase II
|
110
|
4,8
|
|
Sorafénib [2]
|
Randomisé phase III
|
904
|
6
|
|
Sunitinib [8, 9]
|
Phase II
|
168
|
8
|
|
Axitinib [11]
|
Phase II
|
52
|
15,7
|
|
Temsirolimus [12]
|
Randomisé phase II
|
111
|
5,8
|
Efficacité des cytokines après échec des thérapies
ciblées
L’efficacité d’un traitement par cytokines chez des patients en
échappement sous antiangiogéniques n’a pas été évaluée ; cependant,
le profil de toxicité, plus spécifiquement cardiaque, semble
défavorable d’après les résultats d’une étude rétrospective
présentée par Schwartzberg et al. [13].
Efficacité d’un TKI, après échec de traitement
par TKI
Existe-t-il un ordre préférentiel d’administration des TKI,
sunitinib et sorafénib respectivement ? Sablin et al. ont
présenté dans le cadre de l’Asco 2007, les résultats d’une étude
rétrospective menée sur quatre centres, et ayant porté sur 90
patients. L’ordre d’administration a été sorafénib puis sunitinib
(So-Su) pour 68 d’entre eux, ou séquence inverse (Su-So) pour 22
patients [14]. Chez les 11 patients progressifs sous So, deux ont
présenté une réponse (18 %), sept une stabilisation (64 %) sous Su.
Parmi les cinq patients progressifs sous Su, un patient a présenté
une réponse partielle (20 %), deux une stabilisation (40 %) sous
So. Enfin, la survie sans progression a été de 25 et
17 semaines sous Su et So respectivement. [14]. Sepulveda
et al. ont également rapporté chez 20 patients évaluables
parmi 23 ayant progressé sous sunitinib, un taux de réponse globale
de 18 %, avec 2 % de réponse partielle, et une stabilisation pour
dix patients, à la dose de 800 mg/j en continu [15].
La durée médiane de stabilisation et de réponse a été de
27 semaines, en cours. La durée médiane de survie globale
a été de 37 semaines [15]. Si les deux séquences
d’administration ont également permis d’obtenir un bon contrôle de
la maladie, la durée de réponse est apparue plus longue pour les
patients recevant la séquence So puis Su, de 42 semaines
[10-113], versus 30,5 [4-56] [16]. Cependant, ces données doivent
être considérées avec précaution, compte tenu de la petite taille
des échantillons, et devront faire l’objet d’études
complémentaires, quant à la conclusion d’un ordre préférentiel
d’administration.
Efficacité d’un TKI après échec du bévacizumab
Dans cette situation encore, aucune étude randomisée n’est
accessible à ce jour. Le sunitinib a montré son efficacité
chez 61 patients exposés antérieurement au bévacizumab, au minimum
quatre doses, et ayant échappé, progression définie selon les
critères RECIST [17]. Ces 61 patients ont ainsi reçu le sunitinib,
selon un schéma conventionnel, 50 mg/j, quatre semaines sur
six. Sur le plan efficacité, les taux de réponse partielle et de
stabilisation ont été respectivement de 23 et 59 % [17]. Par
ailleurs, la survie sans progression médiane a été de
30,4 semaines (IC 95 %, [18,3-35,6]). Les résultats
obtenus avec cette séquence tendent à montrer le maintien
d’efficacité des TKI, malgré le développement de processus de
résistance au bévacizumab, sans que ce mécanisme ne soit expliqué à
ce jour.
Efficacité d’un inhibiteur de mTOR, après échec
des antiangiogéniques
La place des inhibiteurs de mTOR après échec des antiangiogéniques
a été étudiée dans le cadre d’essais randomisés [18]. Ainsi
récemment, l’administration d’évérolimus (RAD-001) chez des
patients exposés antérieurement au sunitinib et/ou au sorafénib a
été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé : 272 patients
recevant le RAD-001 (10 mg/j, per os), 138 recevant un
placebo, avec cross-over autorisé. L’évérolimus a permis d’obtenir
une prolongation de la survie sans progression, statistiquement
significative [18]. Selon le type de traitement reçu, Su ou So, la
survie sans progression médiane rapportée, a été de 3,88 mois
pour le bras évérolimus versus 1,84 mois pour le bras placebo
chez les patients exposés au Su antérieurement (HR = 0,34
[0,23-0,51]). En cas d’administration antérieure de So, la survie
sans progression a été de 5,88 versus 2,83 mois pour
l’évérolimus et le placebo respectivement, (HR = 0,25
[0,16-0,42]) [18]. Ces résultats devraient en principe
conduire à une autorisation de mise sur le marché, en situation de
deuxième ligne thérapeutique, chez les patients de bon pronostic,
après traitement initial par sunitinib ou sorafénib
postimmunothérapie, ainsi que chez les patients de pronostic
intermédiaire postsunitinib.
Traitements combinés
Malgré l’avènement des thérapies ciblées, la plupart des patients
présentent une progression dans les 12 mois suivant la mise en
route d’un traitement. L’inhibition renforcée de l’angiogenèse via
la combinaison d’agents semble donc une piste à évaluer sous
réserve de la toxicité observée.
Efficacité de la combinaison interféron alpha
et antiangiogénique
Quatre études de phase II ont testé l’association de sorafénib et
d’interféron alpha à dose conventionnelle ou réduite, avec un gain
inconstant. L’efficacité et la tolérance de l’association
interféron alpha et bévacizumab ont en revanche conduit à
l’autorisation de mise sur le marché européen de cet
antiangiogénique en première ligne métastatique chez des patients
de bon pronostic, dans le cadre d’un essai de phase III [4]. Six
cent quarante-neuf patients non prétraités et ayant bénéficié d’une
néphrectomie, ont été inclus et randomisés entre deux bras de
traitement : interféron alpha 9 millions d’unités, trois fois
par semaine SC (n = 322 patients), et interferon-α
9 millions d’unités, trois fois par semaine SC associé au
bévacizumab 10 mg/kg, j1 = j15 (n = 327).
L’association a permis d’obtenir un gain significatif en survie
sans progression, chez les patients de bon pronostic, 12,9 versus
7,6 mois, HR = 0,60, p = 0,004, ainsi que
de pronostic intermédiaire, 10,2 versus 5,4 mois,
HR = 0,55, p < 0,000 1. Sur le plan
tolérance, 60 % des patients recevant la combinaison ont présenté
une toxicité de grade 3/4, contre 45 % pour le bras interféron
seul, avec fatigue, protéinurie (6,5 versus 0%), hypertension (3,9
versus 0 %) et hémorragies (3,3 versus 0,3 %), l’association
apparaissant au final acceptable. L’efficacité de cette association
a été confirmée dans une étude américaine équivalente [19].
Efficacité de la combinaison d’antiangiogéniques
L’association du bévacizumab et du sunitinib a été évaluée dans le
cadre d’un essai de phase I [20]. Dix-neuf patients traités pour
carcinome rénal métastatique ont reçu du sunitinib à doses
croissantes de 25 à 50 mg/j, en combinaison avec une dose fixe
de bévacizumab (10 mg/kg iv, tous les 15 jours).
La toxicité dose-limitante a été une hémorragie de grade 4,
ainsi qu’un infarctus du myocarde. Le taux de réponse global
observé a été de 37 %. Cependant, cette association s’est montrée
très toxique, notamment du fait de la survenue de microangiopathies
thrombotiques, faisant actuellement déconseiller cette association.
L’association de bévacizumab et sorafénib a également fait
l’objet d’une étude de phase I [21]. Seize patients ont été traités
avec escalade de doses. Les toxicités dose-limitantes ont
résulté en protéinurie de grade 3 et d’hypertension non contrôlée
de grade 3, définissant la dose maximale tolérée. De même,
dans le cadre d’une étude de phase I/II, chez 48 patients vierges
de tout traitement, Sosman et al. ont rapporté des taux
intéressants de réponse et de stabilisation de la maladie,
respectivement de 52 et 38 %, avec une survie sans progression de
14 mois [22]. Sur le plan tolérance, 20 % d’hypertension de
grade 3 ont été rapportés, 18 % de syndrome mains-pieds de grade 3
ainsi que 14 % de protéinurie de grade 3. Ainsi, les doses
recommandées de la combinaison sont 200 mg deux fois par jour
de sorafénib et 5 mg/kg de bévacizumab, tous les
15 jours.
Efficacité de la combinaison d’anti-EGFR
et anti-VEGF(R)
La combinaison d’erlotinib et de bévacizumab a fait l’objet d’un
essai de phase II multicentrique, rapporté par Bukowski et al.
[23]. Cent quatre patients ont été randomisés entre bévacizumab
(10 mg/kg, toutes les deux semaines) avec erlotinib
(150 mg/jour) ou placebo. La survie sans progression
médiane a été respectivement de 9,9 et 8,5 mois
(HR = 0,86 ; IC 95 % [0,5-1,49] ; p = 0,58).
Le taux de réponse global ne différait pas significativement
entre deux bras de traitement, de 14 et 13 % respectivement. Sur le
plan tolérance, les toxicités de grade 3/4 combinaient protéinurie,
hypertension, rash, diarrhée, et hémorragie (> 5 % des
patients). L’efficacité du bévacizumab ne semble donc pas optimiser
par l’adjonction d’un agent anti-EGFR tel que l’erlotinib.
Efficacité de la combinaison antiangiogénique
et inhibiteur de mTOR
L’association bévacizumab et temsirolimus aux doses standard, dans
le cadre d’un essai de phase I n’a pas permis de déterminer une
dose maximale tolérée [24]. Les toxicités dose-limitantes,
observées au-delà de 25 mg/semaine de temsirolimus et de
10 mg/kg toutes les deux semaines de bévacizumab ont associé
stomatites de grade 3 et hypertriglycéridémie. Sur le plan de
l’efficacité, huit réponses partielles ont été rapportées parmi les
12 patients évaluables. La combinaison du bévacizumab et de
l’évérolimus a également été testée chez 59 patients exposés
auparavant aux TKI [25]. Le taux de réponse global a été de 23
% pour les patients non prétraités et de 17 % chez les patients
exposés auparavant. Par ailleurs, la survie sans progression était
respectivement dans les deux groupes de patients de 12 et
11 mois. Sur le plan toxicité, une protéinurie de grade 3/4 a
été rapportée chez dix patients (19 %), les autres événements de
grade 3/4 étaient peu fréquents (fatigue 9 %, stomatite 8 %).
Les autres toxicités décrites étaient de grade 1/2, comprenant
: fatigue (68 %), éruption cutanée/prurit (55 %), mucite/stomatite
(49 %), hyperlipidémie (45 %), nausées (40 %), hypertension (25 %).
L’association temsirolimus et sorafénib a également fait l’objet
d’un essai clinique [26]. Les patients ont été traités à doses
croissantes de sorafénib (200 mg deux fois par jour, et
400 mg deux fois par jour) et par perfusions hebdomadaires de
temsirolimus (15 et 25 mg). Trente-trois patients évaluables
ont présenté une toxicité dose-limitante comprenant un syndrome
mains-pieds grade 3, mucite, rash, thrombopénie, neutropénie et
élévation de la créatininémie. La sévérité de la toxicité
muqueuse à type de mucite fait considérer la combinaison comme
inutilisable en routine.
Conclusion
Malgré les progrès thérapeutiques des dernières années, il reste
essentiel de traiter les patients atteints de cancer du rein
métastatique dans le cadre d’essais thérapeutiques afin d’optimiser
la prescription des agents et de répondre à de nombreuses questions
liées à leur introduction dans l’arsenal thérapeutique.
Deux essais en cours, ont pour objectif de préciser le schéma
thérapeutique du sunitinib ainsi que du sorafénib en monothérapie :
un essai de Motzer et al., comparant le schéma classique du
suntinib 50 mg/j, quatre semaines sur six, avec un schéma
continu à 37,5 mg/jour ; un essai mené par Gore et al.,
testant l’escalade de dose du sorafénib, de 400 mg, deux fois
par jour, à 600, puis 800 mg, deux fois par jour [27].
L’essai START est une des études susceptibles de donner des
éléments de réponse sur la séquence optimale, 240 patients devant
recevoir en première intention le sunitinib, le bévacizumab ou le
temsirolimus, puis après progression, l’un des deux autres agents
après randomisation. De même, l’essai RECORD 3, est un essai
randomisé comparant la séquence RAD-001 puis sunitinib après
progression, à la séquence inverse, en première ligne métastatique,
avec un objectif primaire de survie sans progression, et
secondaires de survie globale, et de sécurité. En parallèle de ces
études, il semble important dans le cadre d’une approche
séquentielle de chercher à définir des facteurs prédictifs de
réponse aux différentes classes d’agents, TKI, sunitinib et
sorafénib, antiangiogénique bévacizumab et plus récemment
inhibiteurs de mTOR. Dans cette logique, l’étude rapportée par
Motzer et al. a permis de démontrer le rôle pronostique
défavorable chez des patients traités par sunitinib comparé à
l’interféron en première ligne de plusieurs paramètres cliniques,
tels qu’un taux faible d’hémoglobine (p = 0,004), une
calcémie supérieure à 10 mg/mL (p = 0,001), un ECOG
supérieur à zéro (p = 0,000 5), plus d’un site
métastatique (p = 0,006 4) et un intervalle libre
diagnostic-métastases inférieur à un an
(p = 0,000 2) [28].
Concernant les combinaisons, trois essais majeurs devraient
permettre d’apporter des éléments de réponse :
- – l’essai BEST (ECOG E2804), de phase II, randomisant
360 patients selon le bras de traitement, bévacizumab versus
bévacizumab + temsirolimus versus bévacizumab + sorafénib versus
sorafénib + temsirolimus ;
- – l’essai français TORAVA, de phase II avec 160 patients
prévus, évaluant l’association temsirolimus + bévacizumab, avec
deux bras témoins correspondant aux deux standards actuels en
première ligne, le sunitinib et l’association bévacizumab + IFN
;
- – l’essai Wyeth 3 311, essai de phase III comparant
deux bras : bévacizumab + IFN versus
bévacizumab + temsirolimus.
La question de l’intérêt de la néphrectomie reste d’actualité.
La réalisation du geste reste faisable sans majoration de
morbidité, au décours d’une exposition au traitement [29]. En
parallèle, la notion de chronologie des traitements médicamenteux
et chirurgicaux doit être envisagée [30]. L’intérêt thérapeutique
des thérapies ciblées en situation néoadjuvante doit également être
évalué. De même, la place de traitements adjuvants est en
cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques, STRAC
(sunitinib), SORCE (sorafénib). La majorité des données
d’efficacité des traitements le sont dans le cadre de carcinome à
cellules claires, qu’en est-il des sous-types histologiques ? Là
encore des essais tels que le SUPAP, place du sunitinib dans le
traitement des cancers papillaires, doivent permettre de répondre à
cette question [31].
Conflits d’intérêts
M. Gross-Goupil est consultant Roche pour une mission d’un an.
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