ARTICLE
Auteur(s) : J-B
Meric1, B Billemont2, O Rixe3
1Centre médical de Bligny, Département
d’oncohématologie, 91640 Briis-sous-Forges, France
2Hôpital Cochin, centre d’études et de recours
sur les inhibiteurs de l’angiogenèse, Assistance
publique-Hopitaux de Paris, 75014 Paris, France
3University of Cincinnati, Barrett Cancer Center,
Cincinnati, OH, USA
Article reçu le 15 Mai 2009, accepté le 24 Juin 2009
Introduction
Les progrès enregistrés durant ces dix dernières années dans le
traitement du cancer du rein métastatique ont abouti à une
modification complète des recommandations thérapeutiques [1]. Cela
repose sur la meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs
ayant abouti au concept de thérapies ciblées et au développement de
nouvelles thérapeutiques moléculaires. La preuve de ce concept
pour les antiangiogéniques a été faite dès les essais précoces
menés dans cette indication [2-4], puis confirmée rapidement au
travers de grands essais de phase 3 [5-7]. Il en est de même
des inhibiteurs des voies de signalisation intracellulaire, comme
les inhibiteurs de mTOR récemment mis sur le marché.
Ces études ont cependant permis de souligner les limites de
ces nouvelles thérapeutiques : si les taux de réponse apparaissent
élevés et la survie sans progression prolongée, l’impact réel sur
la survie reste modeste. Cet apport, variant de six semaines à six
mois par rapport aux thérapeutiques de référence, sans réelle
obtention de survie prolongée à long terme, souligne l’importance
de la poursuite de l’exploration de nouvelles voies thérapeutiques
et l’identification de nouveaux facteurs pronostiques.
Ce développement repose sur l’identification de nouvelles cibles
et de processus néoplasiques, la combinaison de thérapeutiques
efficaces, mais également l’optimisation des thérapeutiques
médicales ayant prouvé leur efficacité dans le cancer du rein :
l’inhibition de l’angiogenèse, l’immunothérapie et les inhibiteurs
de la voie mTOR.
De plus, les thérapeutiques actuelles exposent à des toxicités
qui peuvent être sévères et limitantes, comme les toxicités
vasculaires et rénales des traitements ciblant le vascular
endothelial growth factor (VEGF) ou son récepteur [8].
La quête d’une plus grande efficacité couplée à une plus
grande spécificité doit donc être le moteur des recherches
actuelles, pour modifier le pronostic de cette maladie qui est
encore, aujourd’hui, à l’origine du décès annuel de 170 000
individus dans le monde (dont 82 000 aux États-Unis).
Nouvelles pistes antiangiogéniques
Le rôle essentiel du VEGF et de ses récepteurs a clairement été
établi dans l’oncogenèse et la diffusion métastatique du carcinome
rénal [9]. D’autres récepteurs activés par le VEGF, ainsi que des
voies parallèles VEGF-indépendantes semblent également jouer un
rôle crucial dans la vascularisation tumorale. Elles représentent
un événement important dans chacune des deux étapes de
l’angiogenèse que représentent la phase d’activation (prolifération
endothéliale, phase VEGF-dépendante) et la phase de maturation
(remodelage vasculaire et recrutement des péricytes) qui est, elle,
VEGF-indépendante [10].
Neuropilines
Ce sont des récepteurs membranaires essentiels dans la formation de
la vascularisation tumorale [11]. Ces récepteurs sont
dépourvus d’activité tyrosine-kinase et jouent également un rôle
important dans la guidance axonale [12]. Les neuropilines sont
des corécepteurs pour le VEGFR-2, capables de se lier à l’une des
isoformes du VEGF, le VEGF165. Il a récemment été
démontré que l’inhibition de la neuropiline-1 entraîne une
inhibition de la croissance tumorale [13]. C’est une cible
intéressante à explorer, en monothérapie ou en association à
d’autres antiangiogéniques. Un anticorps monoclonal dirigé contre
la neuropiline-1 est en cours d’évaluation en phase 1 (Genentech).
Placenta growth factor (PlGF)
Le PlGF est un facteur de croissance qui se lie et active le
VEGFR-1 [14]. Fischer et al. ont démontré in vivo qu’un
anticorps monoclonal anti-PlGF entraînait l’inhibition de la
croissance tumorale de tumeurs résistantes à d’autres
antiangiogéniques. Il est important de noter que le PlGF n’est
pas exprimé par les tissus sains, à l’inverse du VEGF (dont
l’expression et la fonction dans certains tissus, comme le
glomérule rénal, sont essentielles à l’homéostasie cellulaire).
Il sera donc essentiel de vérifier lors des prochains
développements cliniques à la fois la grande spécificité et
l’efficacité des molécules chélatrices de ce ligand.
Système angiopoïétine-récepteurs Tie
Le VEGF agit de façon coordonnée avec d’autres systèmes comme le
système angiopoïétine-récepteurs Tie [15]. Les deux récepteurs
Tie, Tie-1 et Tie-2, sont des protéines à activité tyrosine-kinase
principalement exprimées sur les cellules endothéliales. Quatre
ligands ont été à ce jour identifiés, les angiopoïétines Ang-1 à
Ang-4, qui se lient à Tie-2 (aucun ligand n’est connu pour Tie-1)
[16]. Le système est assez complexe puisque Ang-1 active le
récepteur Tie-2, alors qu’Ang-2 agit comme un antagoniste sur ce
même récepteur. L’activation (et l’autophosphorylation) de Tie-2
entraîne l’activation de la voie Akt et favorise, comme le PDGF et
le TGF-β en association avec le VEGF, la survie des cellules
endothéliales, la stabilisation et la maturation des néocapillaires
et le maintien des jonctions intercellulaires. À l’inverse, Ang-2,
dont l’expression est restreinte aux cellules endothéliales, agit
dans la phase initiale de prolifération de l’angiogenèse, grâce à
la dissociation des jonctions intercellulaires de l’endothélium et
l’activation de la migration cellulaire. Ce système fait
l’objet d’un ciblage pharmacologique ayant déjà démontré son
intérêt dans des modèles animaux [17, 18]. Ainsi, des anticorps
dirigés contre Ang-2 bloquent activement l’angiogenèse et
la croissance tumorale. Des limites au développement
pharmacologique ciblant ce système sont matérialisées par la
difficulté d’identifier des inhibiteurs spécifiques de l’activité
tyrosine-kinase de Tie-2 et par la complexité de la dualité
fonctionnelle de Ang-1/Ang-2 sur le même récepteur
endothélial. De plus, sept autres angiopoïétines ont été
identifiées [19], appelées angiopoïétines-like proteins, et
semblent jouer également un rôle important dans l’angiogenèse
physiologique et tumorale. L’AMG 386, inhibiteur de l’angiopoïétine
1 et 2, est actuellement testé en association avec le sorafénib
dans le cancer du rein métastatique (première ligne).
PDGF (platelet-derived growth factor)
Le PDGF ou les PDGFs (quatre gènes codant pour cette protéine ayant
été identifiés) agissent sur les cellules endothéliales via leurs
deux récepteurs (PDGFR-α et β). L’un des rôles principaux du PDGF
est d’induire la phase de maturation de l’angiogenèse en favorisant
le recrutement, la différenciation et l’accolement de péricytes sur
les néovaisseaux, étape essentielle pour la stabilité et la
fonctionnalité vasculaire [20]. Le PDGF et son récepteur
représentent donc des cibles idéales dans le cancer du rein.
Il n’existe cependant pas d’inhibiteurs spécifiques, les
inhibiteurs du PDGFR entraînant le plus souvent une inhibition
croisée avec d’autres récepteurs comme celui du VEGF. L’axitinib
est une molécule ayant une forte action inhibitrice sur l’activité
tyrosine-kinase du PDGFR, ayant démontré des résultats
particulièrement prometteurs dans le cancer du rein [21] et dont
les développements en phase 3 sont en cours.
Voie Notch-Deltalike ligand
La voie Notch-Deltalike ligand est une voie de signalisation
essentielle dans l’angiogenèse [22]. À côté des étapes de
prolifération, puis de maturation vasculaire, cette voie est
impliquée dans un troisième phénomène de l’angiogenèse tumorale
appelé « artérialisation ». La voie Notch est en effet une
étape essentielle au développement vasculaire durant l’embryogenèse
et la néoangiogenèse tumorale. L’expression à la surface des
cellules endothéliales artérielles représente une cible
thérapeutique intéressante à explorer.
La voie Notch est un système de communication intercellulaire
assez largement conservé selon les espèces, composé chez les
mammifères de quatre récepteurs transmembranaires (Notch 1, 2, 3 et
4) et de cinq ligands (Jagged 1 et 2, Delta-like 1 à 4).
Le VEGF165 induit l’expression de Notch 1 et
Delta-like 4 (Dll4) dans les cellules endothéliales artérielles in
vitro [23]. Le récepteur Dll4 est exprimé de façon exclusive
sur les cellules endothéliales, et la délétion d’un allèle du gène
codant pour ce récepteur est létale chez la souris knock-out,
entraînant des anomalies du développement vasculaire au stade
embryonnaire. Des modulations pharmacologiques de cette voie
ont déjà abouti à des résultats prometteurs [24]. Ainsi, des
anticorps anti-Dll4 sont capables d’inhiber la croissance tumorale
de façon paradoxale, en stimulant une angiogenèse tumorale non
productive : il a en effet été observé une production vasculaire
accrue, qui est constituée de vaisseaux non fonctionnels,
entraînant des défauts de perfusion tumorale et une hypoxie
accrue.
Récemment, d’autres ligands des récepteurs Notch ont été
identifiés [25] : les protéines NOV/CCN (nephroblastoma
ovexpressed) isolées à partir d’un modèle tumoral de
néphroblastome. De façon intéressante, la partie C-terminale
de NOV/CCN3 interagit avec VEGF et Notch 1 (en compétition avec
Dll4) et représente une cible pharmacologique prometteuse dans le
cancer du rein et les tumeurs solides en général.
Des inhibiteurs de Notch sont en cours de développement en phase
1, mais aucun résultat n’a encore été présenté à ce jour.
Les anomalies de la régulation de Notch sont observées dans de
nombreuses tumeurs incluant les carcinomes mammaires, les cancers
du côlon et du col utérin. Les propriétés antiangiogéniques
des inhibiteurs de Notch présentent sans aucun doute un intérêt
majeur dans des cancers hypervascularisés comme les cancers du
rein. Il sera important d’évaluer l’effet de ces traitements
sur les vaisseaux normaux ou les tissus qui expriment ces cibles
(comme les cellules thymiques qui expriment Dll4), ainsi que les
effets paradoxaux potentiels de stimulation de la croissance
tumorale.
L’avenir des thérapies antiangiogéniques dans le cancer du rein
repose également sur un meilleur ciblage vasculaire.
Les travaux menés par Ruoslathi et al. à l’université de
Santa Barbara aux États-Unis ouvrent des perspectives nouvelles
pour le ciblage des vaisseaux sanguins et lymphatiques [26]. Cette
équipe a en effet introduit le concept de « code postal pour les
vaisseaux » (vascular zip codes). Le concept repose sur
l’utilisation de phages. Ces phages « présentoirs » sont des
peptides fusionnés génétiquement à une protéine de coque d’un
bactériophage (un virus bactérien), ce qui a pour résultat
d’exposer la protéine fusionnée à l’extérieur du virion du phage,
alors que l’ADN qui code la fusion demeure dans le virion.
Les présentoirs de librairies à phage peuvent contenir jusqu’à
1 012 différentes variantes de peptides ou de protéines.
Injectés chez la souris, il est possible de suivre le devenir de
ces peptides qui dirigent le phage vers une cible spécifique de
l’organisme, et en particulier les vaisseaux sanguins ou
lymphatiques [27]. Des millions de peptides peuvent ainsi être
testés afin d’identifier au sein des cellules endothéliales des
différences spécifiques de tissus ou de tumeurs. Ainsi, des
peptides ont été isolés, associés à un homing reconnaissant des
marqueurs (le plus souvent des récepteurs), associés à des
phénomènes communs à toute forme d’angiogenèse ou au contraire
spécifiques de vaisseaux associés aux lésions précancéreuses, aux
tissus sains ou aux tumeurs établies. Cette identification de
peptides associés à un homing spécifique a également permis
d’observer des caractéristiques propres des vaisseaux lymphatiques.
Si les vaisseaux lymphatiques ne sont pas nécessaires à la
croissance tumorale (car généralement peu fonctionnels), ils
apparaissent essentiels à la diffusion métastatique.
Au-delà d’un homing vasculaire spécifique, certains peptides
sont capables de traverser la paroi vasculaire, en pénétrant dans
la cellule endothéliale, puis plus profondément dans le tissu
tumoral. Les applications de cette découverte apparaissent
illimitées : sur le plan thérapeutique, ces peptides peuvent être
couplés à de nombreux agents, comme des nanoparticules, des toxines
ou des radioémetteurs alpha. Sur le plan du diagnostic, une
imagerie moléculaire spécifique à forte résolution devient
possible, en couplant des agents radioactifs ou là encore des
nanoparticules. Ces développements auront sans aucun doute des
applications prochaines pour le diagnostic et la thérapeutique
d’une tumeur hautement vascularisée comme le carcinome rénal. C’est
l’ouverture d’une thérapie antivasculaire très spécifique, déjà
très en avance sur les traitements actuels dont le spectre
d’activité n’est pas restreint à la vascularisation tumorale
(tableaux 1 et 2).
Tableau 1 Études cliniques en cours de réalisation dans
le cancer du rein métastatique utilisant un inhibiteur du récepteur
au VEGF (VEGFR).
|
Molécule
|
Cible associée au VEGFR
|
Monothérapie/association
|
Phase
|
|
Sorafénib
|
Raf
|
+Gemcitabine + capecitabine
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1-2
|
|
Sorafénib
|
Raf
|
Monothérapie
|
Prénéphrectomie
|
|
Sorafénib
|
Raf
|
+IL-2
|
1-2
|
|
Sunitinib
|
PDGFR
|
Monothérapie
|
Prénéphrectomie
|
|
AV-951
|
|
Monothérapie
|
2
|
|
AV-951
|
|
+Temsirolimus
|
1-2
|
|
TKI258
|
FGFR3
|
Monothérapie
|
1-2
|
Tableau 2 Principales cibles moléculaires en cours
d’évaluation dans le cancer du rein métastatique.
|
Cible
|
Phase de développement
|
|
VEGF/VEGFR
|
Associations en phases 1, 2 et 3
|
|
PDGFR
|
Phases 2-3
|
|
Met/HGF
|
Phase 2 (tumeurs papillaires)
|
|
PI3K
|
Phases 1-2
|
|
Neuropilines
|
Préclinique, phase 1
|
|
Tie/Angiopoietines
|
Préclinique, phase 1
|
|
PlGF
|
Préclinique
|
|
Notch
|
Préclinique, phase 1
|
|
Hedgehog
|
Préclinique, phase1
|
|
IGFR-1
|
Phase 1
|
|
HIF-1, HIF-2
|
Préclinique, phase 1
|
|
Tubuline endotheliale
|
Phases 1-2
|
Ciblage spécifique dans le cancer du rein :
mesenchymal-epithelial transition factor (MET) et HGF
MET est une protéine à activité tyrosine-kinase membranaire,
récepteur de l’hepatocyte growth factor (HGF). Cette voie de
signalisation implique plusieurs corécepteurs membranaires et de
nombreux effecteurs d’aval, aboutissant à des signaux activateurs
de la migration et de la division cellulaire, et inhibiteurs de
l’apoptose [28]. Un véritable phénomène d’« addiction tumorale »
pour MET a été décrit, secondaire à une sélection génétique,
aboutissant à l’établissement d’un phénotype malin particulièrement
agressif. MET est également exprimé par les cellules endothéliales,
HGF étant considéré comme un facteur proangiogénique. Plusieurs
modes d’activation de MET peuvent être induits dans la tumeur par
des anomalies génétiques spécifiques, des phénomènes de
dérégulation transcriptionnelle, ainsi que des mécanismes
autocrines ou paracrines liés au ligand HGF.
Les anomalies génétiques liées à la surexpression de MET sont
des translocations (aboutissant à la formation d’une protéine de
fusion, comme la protéine TPR-MET dans des lignées d’ostéosarcome),
une amplification du gène codant pour MET ou des mutations
activatrices [29]. Dans de nombreux types tumoraux, l’augmentation
de l’expression de MET est liée à l’augmentation de la
transcription du gène, sans phénomène d’amplification.
Les cancers papillaires du rein de type 1 représentent un modèle
très original où les anomalies liées à MET sont des événements
fréquents et essentiels à la carcinogenèse tumorale. Dans les
formes sporadiques de ce cancer, des mutations activatrices sont
fréquemment rencontrées. Dans les formes héréditaires, une mutation
d’un des allèles est souvent associée à une trisomie du chromosome
7 (ou réside le locus de MET), suggérant que la mutation
hétérozygote doit s’accompagner d’une duplication de gène muté pour
aboutir au phénotype malin.
Différentes stratégies ont été imaginées pour cibler les
anomalies liées à MET. Plus de dix molécules inhibitrices de
l’activité tyrosine-kinase de MET (comme le SU11274, XL880, K252,
PF2341066), mais également des anticorps dirigés spécifiquement
contre HGF et MET (Genentech) ont été mis au point et sont en cours
d’évaluation préclinique ou en phase très précoce de développement
clinique.
De façon très spécifique, XL880, petite molécule inhibitrice des
kinases de MET et de VEGFR-2, est en cours d’évaluation au NCI dans
les formes métastatiques des formes papillaires de carcinome rénal
(étude de phase 2). Le lien entre les anomalies liées à MET et
l’activité antitumorale est étudié dans cet essai et sera une étape
essentielle dans la validation de l’intérêt d’une telle thérapie
ciblée dans cette forme particulière de cancer.
Ciblage de hypoxia inductible factor (HIF)
HIF est le régulateur essentiel de la réponse des cellules
eucaryotes à l’hypoxie tissulaire. C’est un facteur
transcriptionnel qui existe sous forme d’un hétérodimère composé de
deux unités faisant l’objet d’une régulation dynamique (HIF-1a et
HIF-2a) et d’une sous-unité β exprimée de façon constitutive [30,
31].
Dans des conditions physiologiques, la régulation de HIF-α est
étroitement contrôlée par des mécanismes dépendant de la
concentration en oxygène impliquant la protéine von Hippel-Lindau
(VHL). En présence d’oxygène, les sous-unités HIF-α sont
hydroxylées, ce qui facilite, d’une part, leur reconnaissance par
la protéine VHL qui appartient au complexe E3 ubiquitine-protéine
ligase et, d’autre part, leur dégradation par le protéasome. À
l’inverse, en condition d’hypoxie, les unités HIF-α ne sont pas
hydroxylées et ne sont donc plus soumises à la dégradation par le
protéasome. La persistance des unités α au niveau
cytoplasmique permet la formation avec HIF-1β d’un complexe
fonctionnel qui, après migration vers le noyau, est capable
d’activer le promoteur de nombreux gènes dont ceux du VEGF, du
PDGF-β, du GLUT1, du TGF-α et de l’érythropoïétine.
À l’inverse de cette fine régulation physiologique en condition
d’hypoxie, le système HIF-α est dérégulé dans de nombreux cancers.
C’est le cas de 70 % des cancers du rein sporadiques à cellules
claires, où l’inactivation de la protéine (après mutation, délétion
ou méthylation du gène VHL) entraîne une accumulation de HIF-α,
causant une dérégulation des gènes cibles qui vont promouvoir la
carcinogenèse. Dans des modèles de xénogreffes humaines, il a ainsi
été démontré que HIF-1α est un élément contributeur à la croissance
tumorale. C’est également un facteur témoignant d’un pronostic
défavorable chez des patients porteurs d’un carcinome rénal
[32].
Si HIF-1α et HIF-2α ont des propriétés communes de stimulation
de l’angiogenèse et de remodelage de la matrice extracellulaire,
des effets distincts ont été rapportés sur le métabolisme
cellulaire et sur la prolifération. HIF-1α est la seule unité
capable de stimuler l’expression des enzymes glycolytiques. HIF-1α
inhibe la progression dans le cycle cellulaire in vitro par
inhibition de c-Myc, alors qu’à l’opposé HIF-2α active la cycline
D2 et E2F1 via la production de c-Myc et entraîne également la
répression des gènes suppresseurs p21 et p27. Ainsi, il a été
démontré in vivo que la sous-unité HIF-2α est responsable de la
croissance des xénogreffes humaines dont la protéine VHL est
déficiente.
Si l’inhibition de HIF-2α est logiquement une voie thérapeutique
à tester dans le cancer du rein, les études ont, assez
paradoxalement, débuté avec des inhibiteurs de HIF-1α. L’EZN-2248
est un oligonucléotide ciblant HIF-1α en cours de développement en
phase 1. Dans cette étude, une réponse objective a été rapportée
chez un patient porteur d’un carcinome rénal avec métastases
pulmonaires, sans mise en évidence de toxicité sévère [33]. L’étude
de phase 2 devrait débuter prochainement.
Nouvelles immunothérapies
L’immunothérapie par cytokines (et en particulier l’interleukine-2
[IL-2] à hautes doses) introduite dans les années 1990 par le Pr
Rosenberg garde une caractéristique particulière et inégalée,
puisqu’elle reste aujourd’hui la seule thérapie capable d’induire
des rémissions complètes à long terme (voire des guérisons
potentielles) dans les carcinomes métastatiques à cellules claires
[34]. Ce traitement est malheureusement actif chez un faible
pourcentage de patients, et les facteurs prédictifs d’efficacité
n’ont pu être identifiés. Cela, associé à une forte toxicité
nécessitant un recours à des équipes spécialisées, a limité
considérablement son utilisation. Des essais sont actuellement
en cours afin d’explorer et d’exploiter les mécanismes impliqués
dans la réponse immune, associés au carcinome rénal afin
d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques (tableau 3).
Des cytokines sont également en cours d’évaluation en phase 1
dans le cancer du rein comme l’IL-15, « super » IL-2, capable
d’induire la prolifération, la différenciation et l’activation des
lymphocytes T CD8+ et des cellules NK (sans activation des
lymphocytes T régulateurs [T-regs] à l’inverse de l’IL-2) [35].
Anticorps anti-CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4)
La réponse cellulaire de type T est sous la dépendance de signaux
activateurs et inhibiteurs. L’interaction du récepteur des
lymphocytes T avec un épitope présenté par le complexe majeur
d’histocompatibilité est l’une des composantes des signaux
complexes permettant l’activation et la prolifération des
lymphocytes T [36]. Des signaux inhibiteurs interviennent afin
de réguler l’intensité de la réponse, comme les lymphocytes T-regs
ou des récepteurs inhibiteurs tels que CTLA4 et PD-1, jouant un
rôle essentiel dans la tolérance du soi. L’absence de rejet d’une
tumeur peut être liée à de nombreux facteurs incluant une
stimulation antigénique inadéquate ou une tolérance immunologique
accrue. Le récepteur CTLA4 (ou CD152) est un récepteur
inductible exprimé par les lymphocytes T, se liant à des molécules
de la famille B7 identifiées sur les cellules présentatrices. Son
activation conduit à l’inhibition de la prolifération et de la
fonction des lymphocytes T. La levée de ce frein dans des
modèles animaux induit l’apparition de syndromes
lymphoprolifératifs et de maladies auto-immunes.
Le développement d’anticorps anti-CTLA4 a été envisagé pour
une immunothérapie anticancéreuse. Des résultats prometteurs
ont été observés en phases 1 et 2, notamment dans le mélanome malin
à un stade métastatique. La forte capacité du carcinome rénal
à répondre à une immunothérapie a conduit à tester ces anticorps
dans cette pathologie. L’étude menée récemment au NCI par Yang
et al. est encourageante [37]. L’ipilimumab, anticorps
monoclonal humanisé de type IgG, est capable de se lier et bloquer
CTLA4. Dans cette étude de phase 2 testant deux doses de
l’anticorps (administré par voie intraveineuse toutes les trois
semaines), cinq réponses objectives ont été observées parmi les 46
patients traités avec la dose la plus élevée (3 mg/kg).
Des toxicités significatives ont été observées à type
d’entérite et de déficits hormonaux, probablement liés à des
phénomènes auto-immuns. Une corrélation assez forte a été observée
entre ces manifestations auto-immunes et l’activité antitumorale.
Une activité antitumorale a également été rapportée chez des
patients n’ayant pas répondu antérieurement à une immunothérapie.
Le mécanisme de la toxicité auto-immune n’est pas clairement
établi, les patients répondant aux stéroïdes sans compromettre la
qualité de la réponse antitumorale. Il n’a pas été observé de
réponse complète ni de réponse durable, suggérant un rôle pour
cette stratégie surtout en combinaison avec d’autres traitements et
en particulier d’autres immunothérapies. L’identification du réel
mécanisme d’action et de la population de patients candidats à ce
traitement prometteur reste à investiguer.
Tableau 3 Nouvelles stratégies dans l’immunothérapie du
cancer du rein.
|
Modalité
|
Stratégie
|
|
Cytokines
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IL-15
|
|
IL-12
|
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Thérapie cellulaire T
|
Identification d’Ag spécifiques
|
|
Transfection de récepteurs T spécifiques
|
|
Allogreffe
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Déplétion lymphocytaire utilisant des régimes de faible
intensité
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Utilisation de DLI
|
|
Expansion ex vivo de cellules Th2
|
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Réduction de la durée et de l’intensité de l’immunosuppression
(sirolimus)
|
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Vaccination
|
Cellules dendritiques + lysats tumoraux
|
|
Association aux thérapies ciblées
|
Association interleukine/VEGFR
|
|
Association allogreffe/sirolimus
|
Immunothérapie T spécifique
De nombreuses études menées in vitro sur des lymphocytes T humains
et in vivo sur des modèles murins montrent que les lymphocytes T
CD8+ sont particulièrement impliqués dans l’immunité antitumorale
médiée par l’IL-2 et les autres formes d’immunothérapie. Il a
été observé dans le mélanome malin [38] que ces cellules T
réactives contre ces tumeurs peuvent être produites in vitro en
grandes quantités à partir d’échantillons tumoraux en présence
d’IL-2, et que leur réinjection associée à de hautes doses d’IL-2
entraînait des régressions tumorales significatives. Cette
stratégie a cependant des limites : durée courte de la réponse au
traitement probablement liée à une durée de vie courte des cellules
T transférées (moins de deux jours), absence de reconnaissance par
ces TIL de tumeurs différentes du mélanome malin. À partir de leur
expérience clinique et de nombreuses études menées in vivo,
l’équipe de la Surgery Branch du NCI développe actuellement un
protocole dans le cancer du rein métastatique essayant de
contourner les limites énoncées ci-dessus [39]. Cette stratégie
repose sur plusieurs concepts. Le premier consiste à dépleter
les cellules T du patient avant la re-injection des TIL en
utilisant une chimiothérapie peu myéloablative. Il a en effet
été démontré que cette déplétion entraîne la production de
cytokines activatrices, réduit le taux de lymphocytes T-regs,
augmente l’exposition aux LPS d’origine intestinale, ce qui active
la présentation antigénique via les récepteurs toll-like.
La deuxième avancée repose sur l’identification d’un clone de
lymphocyte T isolé dans le sang d’un patient, reconnaissant des
lignées de carcinome rénal (de façon non restreinte par le complexe
majeur d’histocompatibilité), ce qui a permis de cloner le
récepteur T de ces lymphocytes. Ce TCR reconnaît en
particulier la molécule TRAIL (TNF-related apoptosis ligand) et se
lie à son récepteur DR4. Ce récepteur T est introduit dans les
lymphocytes du patient par transfection utilisant un vecteur
rétroviral. Enfin, un traitement par IL-2 est administré par voie
systémique (en bolus à hautes doses). Cette étude de phases 1-2
repose sur une stratégie complexe mais qui apparaît
particulièrement prometteuse et devrait fournir des informations
biologiques et cliniques dont la valeur cognitive sera de premier
ordre.
Nouveaux concepts autour de la greffe
allogénique
Basée sur l’expérience acquise en hématologie, la transplantation
de cellules souches hématopoïétiques allogéniques a été
initialement utilisée par Childs et al. dans le cancer du rein
métastatique [40]. L’efficacité d’une telle transplantation pour le
traitement des hémopathies est principalement attribuable à un
effet médié par les lymphocytes T du donneur dirigés contre la
leucémie (effet graft versus leukemia – GVL). Dans des modèles
murins, les cellules T allogéniques peuvent également entraîner un
effet antitumoral contre différents types de tumeurs solides dont
les cancers du rein. Les mécanismes liés à cette réponse
antitumorale sont variables, dépendent des modèles animaux, mais
peuvent impliquer une réponse lymphocytaire T antigène spécifique,
associée à une contribution des cytokines de l’inflammation et à
des effecteurs cytolytiques. L’étude de Childs et al. a permis
d’observer dix réponses objectives (dont trois réponses complètes,
l’une étant durable avec un recul de huit ans) parmi les 19
patients traités. Ces réponses sont associées à l’acquisition
d’un chimérisme complet des lymphocytes T du donneur, au
développement d’une graft versus host disease (GVHD), et à une
faible masse tumorale initiale. La large expérience acquise en
Europe et récemment publiée le confirme, les résultats variant
selon les publications (avec des taux de réponses allant de 0 à 57
%) [41]. Il ressort également que l’injection de lymphocytes
du donneur (DLI), une prise de greffe rapide et complète sont
associés à une meilleure réponse et à une meilleure survie.
Malheureusement, ces protocoles de première génération sont
associés à une morbidité et à une mortalité importantes (pouvant
atteindre plus de 30 % des patients selon les séries), liées le
plus souvent à la GVHD, et à un délai assez long dans l’apparition
de l’activité antitumorale. Des protocoles plus récents sont
actuellement en cours de réalisation dans le cancer du rein dont le
programme mené au NCI (investigateur principal Dan Fowler) [42].
Cet essai de phases 1-2 combine trois aspects nouveaux :
utilisation d’un régime de conditionnement de faible intensité
(chimiothérapie non myéloablative par pentostatine/endoxan),
réinjection de lymphocytes T helper (Th2) modifiés ex vivo [43],
utilisation de la rapamycine administrée pendant 60 jours
après la transplantation (afin d’utiliser l’activité antitumorale
de ce composé, tout en modulant l’intensité de la GVH).
Autres cibles en développement
L’explosion des ressources pharmacologiques a permis d’explorer et
de moduler de nombreuses voies de développement des tumeurs solides
en général. Une liste exhaustive paraît difficile à établir, mais
deux voies de signalisation méritent un éclairage particulier pour
les développements futurs dans le carcinome rénal.
Voie PI3K-Akt
La voie de signalisation PI3K-Akt est une voie essentielle de
régulation cellulaire en réponse à des signaux émis par des
facteurs de croissance (PDGF, EGF, NGF, IGF, via des récepteurs
transmembranaires comme les protéines G) ou des substances toxiques
pour la cellule [44]. La dérégulation de cette voie de
signalisation peut entraîner des signaux non-contrôlés de
prolifération et de survie cellulaire, pouvant participer à la
genèse précoce du cancer mais également, à un stade plus avancé, à
l’établissement de mécanismes de résistances des cellules
cancéreuses aux cytotoxiques. La voie PI3K-Akt est
constitutivement activée dans de nombreux cancers incluant les
carcinomes rénaux, son activation jouant un rôle clé dans la
progression tumorale. Dans une étude menée chez 48 patients
porteurs d’un carcinome à cellules claires, le haut niveau
d’expression d’Akt est associé à un grade tumoral élevé, à un stade
avancé de la maladie et à un pronostic péjoratif.
L’activation d’Akt-PI3K est indépendante du statut VHL. En
revanche, les anomalies liées à PTEN, observées dans environ 20 %
des cancers du rein (délétion, mutation) participent à l’activation
de PI3K (la fonction normale de PTEN étant d’atténuer l’activité de
PI3K) [45].
Si des molécules ont fait leurs preuves dans la modulation
d’amont (comme les inhibiteurs du VEGF et de leurs récepteurs) ou
d’aval (inhibiteurs de mTOR) d’Akt-PI3K dans le cancer du rein, des
inhibiteurs spécifiques d’Akt ou de PI3K sont en phases précoces de
développement, au niveau préclinique ou en phase 1. Il n’a pas
encore été rapporté d’activité clinique dans le cancer du rein mais
les bases rationnelles pour poursuivre les développements sont bien
établies. Le LY294002 et le GCG-0941 sont des inhibiteurs
spécifiques de PI3K (ayant peu d’activité sur mTor) en cours
d’étude en phase 1 [46]. L’identification de caractéristiques
biologiques particulières comme des mutations de PI3K ou une perte
de fonctionnalité de PTEN sont probablement des caractéristiques
influant sur l’activité de ces molécules dans le cancer du rein.
Ces molécules sont de plus synergiques avec la plupart des
antiangiogéniques modulant le VEGF.
Voie Hedgehog
La voie de signalisation Hedgehog (Hh) est un médiateur essentiel
du développement embryonnaire [47]. L’activation de cette voie est
initiée par la liaison de Hh à son récepteur, patched (PTCH). PTCH
est une protéine transmembranaire. Il est probable, qu’en
l’absence de Hh, PTCH inhibe la fonction de la protéine membranaire
Smoothened (Smo). La liaison de Hh à son récepteur PTCH lève
l’inhibition de PTCH sur Smo, permettant alors à Smo d’activer une
cascade de signalisation intracellulaire [48]. Pour rendre encore
plus complexe ces phénomènes de régulation, suppressor of fused ou
Su(Fu) semble jouer un rôle dans la régulation négative de la voie
Hh. Finalement, le signal de la voie Hh est transmis à trois
effecteurs, les facteurs de transcription appelés glioma-associated
oncogene homologue 1 (Gli1), Gli2 et Gli3. Ces molécules vont
réguler l’expression de gènes cibles, par liaison à des sites
spécifiques du promoteur de ces gènes. Gli1 et Gli2 sont des
transactivateurs des gènes ciblés par cette voie, alors que Gli3
semble agir comme un élément répresseur.
Des activations aberrantes de la voie de Hh dans les tumeurs ont
été identifiées et sont causées par des mutations observées dans la
cascade de signalisation (ligand-independante) ou par une
surexpression de Hh (mécanisme ligand-dependant).
La voie Hh engage la cellule vers l’absence de phase d’arrêt
pendant son cycle cellulaire et la résistance à l’apoptose.
Ces observations suggèrent que le rôle de la voie Hh est l’une
des étapes essentielles de la carcinogenèse tumorale.
La voie Hh est activée dans les carcinomes cutanés de type
basocellulaire mais également dans de nombreux types tumoraux
extracutanés, incluant les tumeurs cérébrales, digestives
(pancréas, voies biliaires, côlon), prostatiques, pulmonaires,
mammaires et rénales [49].
Des publications récentes soulignent l’importance du rôle de Hh
dans le maintien de la prolifération des cellules souches
tumorales. La nature même de ces cellules souches nécessite
l’activation constitutive de signaux impliqués dans le
développement, comme la voie Hh, pour amplifier cette population
cellulaire. Hh est une étape cruciale pour assurer le
renouvellement des cellules souches gliales CD133+, en raison de sa
capacité à réguler de nombreux gènes impliqués dans leur
homéostasie.
La manipulation de la voie Hh à visée antitumorale fait
aujourd’hui l’objet de nombreux développements, des programmes de
criblage de molécules agonistes ou antagonistes ayant été mis en
place. La mise à disposition récente de petites molécules
inhibitrices, mais également d’autres outils incluant des anticorps
monoclonaux, souligne l’importance de cette voie de signalisation
dans de nombreuses tumeurs. Récemment, le GDC-0449 a fait l’objet
de développements cliniques intéressants. Cette molécule est
également issue d’un large screening réalisé in vitro et possède
des propriétés pharmacologiques intéressantes qui la différencient
des autres molécules, garce à son inhibition spécifique de Smo
[50].
Des inhibiteurs de Gli1 ont également été isolés. Deux petites
molécules inhibitrices inhibent la fonction nucléaire de Gli1. Un
autre agent est capable d’interférer avec la liaison de Gli1 avec
l’ADN. Des anticorps monoclonaux dirigés contre Hh sont à
l’étude et ont démontré une action antiproliférative sur diverses
lignées [51].
Une étude récente a démontré que l’agressivité des lignées de
carcinome rénal était corrélée à de hauts niveaux d’expression de
neuropiline-1 en régulant l’expression de Hh. De plus, il a
été démontré dans un modèle murin que l’hypoxie était capable
d’activer la voie Hh, cet effet étant médié par HIF-1α [11].
Ces données constituent un rationnel à l’utilisation des
modulateurs de Hh dans le carcinome rénal. À ce jour, aucun signe
d’activité n’a été rapporté dans les phases 1. La synergie
avec des inhibiteurs du VEGF, comme le bevacizumab, est également
en cours d’exploration.
Conclusion
L’historique du développement des thérapies ciblées dans le cancer
du rein révèle le caractère angulaire de ce modèle tumoral. En
agissant sur les mécanismes de l’oncogenèse ou du processus
favorisant la progression tumorale, ces médicaments anticancéreux
induisent une fragilité tumorale. Cette démarche construite se
démarque des chimiothérapies cytotoxiques qui agissent uniquement
sur la conséquence du développement tumoral : la prolifération
tumorale [52].
Les exemples de perspectives de développements thérapeutiques
dans le carcinome rénal cités dans cette revue ne sont pas
exhaustifs. D’autres voies sont (ou seront explorées) comme elles
le sont dans d’autres tumeurs solides. Ainsi, les modulateurs de
l’IGF-1 et de son récepteur [53] et les inhibiteurs d’HSP90 de
deuxième génération [54] sont deux voies pour lesquelles les outils
pharmacologiques sont déjà nombreux. Des modèles précliniques
servent de plus de rationnel pour l’association de ces molécules
entre elles, en particulier dans le cancer du rein. Citons, par
exemple, la synergie observée in vivo entre la rapamycine et ses
dérivés et les inhibiteurs du récepteur à l’IGF-1. Enfin les
vascular disrupting agents [55] sont des molécules dont le
développement dans le carcinome rénal sera sans doute important.
Ces molécules, représentées par leur chef de file, la
combretastatine, ont des effets directs sur les cellules
endothéliales en inhibant des constituants de leur cytosquelette,
en particulier la tubuline. Capables d’agir en quelques minutes en
induisant de larges nécroses tumorales sur des tumeurs de grand
volume, les molécules de deuxième génération (comme le ZD6126),
dont la toxicité cardiaque paraît moindre, sont en cours d’études
de phase 1, testées seules ou en association.
Enfin, un vaste effort de recherche pluridisciplinaire sur la
pharmacodynamie des thérapies ciblées reste à entreprendre. L’étude
de la réponse antitumorale doit être associée à l’étude de la
réponse des organes et tissus physiologiques avant et pendant le
déroulement des essais thérapeutiques. Elle doit inclure des
spécialistes d’organes et des structures de recherches dédiées.
Cette étape est l’une des conditions sine qua none du futur
développement raisonné de nouvelles thérapies ou d’associations.
L’exemple de l’association du sunitinib et du bevacizumab [56],
ayant exposé les patients à des événements indésirables graves à
type de microangiopathies thrombotiques sévères, est assez
révélateur des risques importants de l’association de deux
thérapeutiques ciblées ayant un spectre d’activité similaire.
Conflits d’intérêts
non renseigné.
Références
1 Bellmunt J, Guix M. The medical management of
metastatic renal cell carcinoma: integrating new guidelines and
recommendations. BJU Int 2009 ; 103 : 572-7.
2 Faivre S, Delbaldo C, Vera K, Robert C,
Lozahic S, Lassau N, et al. Safety, pharmacokinetic,
and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget
tyrosine-kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol
2006 ; 24 : 25-35.
3 Yang JC. Bevacizumab for patients with metastatic renal
cancer: an update. Clin Cancer Res 2004 ; 10 :
6367S-6370S.
4 Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD,
Wilding G, Hudes GR, Bolte O, et al. Axitinib
treatment in patients with cytokine-refractory metastatic
renal-cell cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol 2007 ;
8 : 975-84.
5 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P,
Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al.
Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007 ; 356 : 115-24.
6 Escudier B, Eisen T, Stadler WM,
Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. TARGET
Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma.
N Engl J Med 2007 ; 356 : 125-34.
7 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P,
Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. AVOREN
Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised,
double-blind phase 3 trial. Lancet 2007 ; 370 :
2103-11.
8 Kelly RJ, Billemont B, Rixe O. Renal toxicity
of targeted therapies. Target Oncol 2009 ; 4 :
121-33 ; [Epub 2009 May 6].
9 Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell
carcinoma. Lancet 2009 ; 373 : 1119-32.
10 Ahmed Z, Bicknell R. Angiogenic signalling
pathways. Methods Mol Biol 2009 ; 467 : 3-24.
11 Cao Y, Wang L, Nandy D, Zhang Y,
Basu A, Radisky D, et al. Neuropilin-1 upholds
dedifferentiation and propagation phenotypes of renal cell
carcinoma cells by activating Akt and sonic hedgehog axes. Cancer
Res 2008 ; 68 : 8667-72.
12 Soker S, Takashima S, Miao HQ, Neufeld G,
Klagsbrun M. Neuropilin-1 is expressed by endothelial and
tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular
endothelial growth factor. Cell 1998 ; 92 : 735-45.
13 Pan Q, Chanthery Y, Liang WC, Stawicki S,
Mak J, Rathore N, et al. Blocking neuropilin-1
function has an additive effect with anti-VEGF to inhibit tumor
growth. Cancer Cell 2007 ; 11 : 53-67.
14 Fischer C, Mazzone M, Jonckx B,
Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets
for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer 2008 ; 8 :
942-56.
15 Roskoski Jr. R. VEGF receptor
protein-tyrosine-kinases: structure and regulation. Biochem Biophys
Res Commun 2008 ; 375 : 287-91.
16 Lewis CE, De Palma M, Naldini L.
Tie2-expressing monocytes and tumor angiogenesis: regulation by
hypoxia and angiopoietin-2. Cancer Res 2007 ; 67 :
8429-32.
17 Hu B, Cheng SY. Angiopoietin-2: development of
inhibitors for cancer therapy. Curr Oncol Rep 2009 ; 11 :
111-6.
18 De Palma M, Murdoch C, Venneri MA,
Naldini L, Lewis CE. Tie2-expressing monocytes:
regulation of tumor angiogenesis and therapeutic implications.
Trends Immunol 2007 ; 28 : 519-24.
19 Galaup A, Cazes A, Le Jan S, Philippe J,
Connault E, Le Coz E, et al. Angiopoietin-like 4
prevents metastasis through inhibition of vascular permeability and
tumor cell motility and invasiveness. Proc Natl Acad Sci USA
2006 ; 103 : 18721-6.
20 Andrae J, Gallini R, Betsholtz C. Role of
platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes
Dev 2008 ; 22 : 1276-312.
21 Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD,
Wilding G, Hudes GR, Bolte O, et al. Axitinib
treatment in patients with cytokine-refractory metastatic
renal-cell cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol 2007 ;
8 : 975-84 ; [Epub 2007 Oct 23].
22 Kopan R, Ilagan MX. The canonical Notch signaling
pathway: unfolding the activation mechanism. Cell 2009 ;
137 : 216-33.
23 Phng LK, Gerhardt H. Angiogenesis: a team effort
coordinated by Notch. Dev Cell 2009 ; 16 : 196-208.
24 Yan M, Plowman GD. Delta-like 4/Notch signaling and
its therapeutic implications. Clin Cancer Res 2007 ; 13 :
7243-6.
25 Brigstock DR. The CCN family: a new stimulus package. J
Endocrinol 2003 ; 178 : 169-75.
26 Enbäck J, Laakkonen P. Tumour-homing peptides:
tools for targeting, imaging and destruction. Biochem Soc Trans
2007 ; 35 : 780-3.
27 Laakkonen P, Zhang L, Ruoslahti E. Peptide
targeting of tumor lymph vessels. Ann N Y Acad Sci 2008 ;
1131 : 37-43.
28 Eder JP, Vande Woude GF, Boerner SA,
LoRusso PM. Novel therapeutic inhibitors of the c-Met
signaling pathway in cancer. Clin Cancer Res 2009 ; 15 :
2207-14.
29 Rosner I, Bratslavsky G, Pinto PA,
Linehan WM. The clinical implications of the genetics of renal
cell carcinoma. Urol Oncol 2009 ; 27 : 131-6.
30 Weidemann A, Johnson RS. Biology of HIF-1alpha.
Cell Death Differ 2008 ; 15 : 621-7.
31 Semenza GL. Regulation of cancer cell metabolism by
hypoxia-inducible factor 1. Semin Cancer Biol 2009 ; 19 :
12-6.
32 Richard S, Ladroue C, Gad S, Giraud S,
Gardie B, Réseau national maladie de VHL et prédispositions
héréditaires au cancer du rein de l’Institut national du cancer
(INCa). Genetics and angiogenesis: the example of von Hippel-Lindau
disease. Bull Cancer 2007 ; 94 : S170-S1S9.
33 Greenberger LM, Horak ID, Filpula D,
Sapra P, Westergaard M, Frydenlund HF, et al. A
RNA antagonist of hypoxia-inducible factor-1alpha, EZN-2968,
inhibits tumor cell growth. Mol Cancer Ther 2008 ; 7 :
3598-608.
34 Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and
immunotherapy. Nature 2001 ; 411 : 380-4.
35 Waldmann TA, Dubois S, Tagaya Y. Contrasting
roles of IL-2 and IL-15 in the life and death of lymphocytes:
implications for immunotherapy. Immunity 2001 ; 14 :
105-10.
36 Wolchok JD, Saenger Y. The mechanism of anti-CTLA-4
activity and the negative regulation of T-cell activation.
Oncologist 2008 ; 13 : 2-9.
37 Yang JC, Hughes M, Kammula U, Royal R,
Sherry RM, Topalian SL, et al. Ipilimumab
(anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell
cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother
2007 ; 30 : 825-30.
38 Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS,
Royal R, Kammula U, et al. Adoptive cell therapy for
patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive
myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol
2008 ; 26 : 5233-9.
39
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00870389?term=yang+renal&rank=9.
40 Childs R, Chernoff A, Contentin N,
Bahceci E, Schrump D, Leitman S, et al.
Regression of metastatic renal-cell carcinoma after
nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell
transplantation. N Engl J Med 2000 ; 343 : 750-8.
41 Bay JO, Choufi B, Tournilhac O,
Faucher C, Blaise D. Allogeneic hematopoietic cell
transplantation in solid tumors. Bull Cancer 2001 ; 88 :
900-7.
42
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00641485?term=fowler+renal
43 Foley JE, Jung U, Miera A, Borenstein T,
Mariotti J, Eckhaus M, et al. Ex vivo rapamycin
generates donor Th2 cells that potently inhibit graft-versus-host
disease and graft-versus-tumor effects via an IL-4-dependent
mechanism. J Immunol 2005 ; 175 : 5732-43.
44 Kane LP, Weiss A. The PI-3 kinase/Akt pathway and T
cell activation: pleiotropic pathways downstream of PIP3. Immunol
Rev 2003 ; 192 : 7-20.
45 Figlin RA, Seligson D, Wu H, et al.
Characterization of the mTOR pathway in renal cell carcinoma and
its use in predicting patient selection for agents targeting this
pathway. J Clin Oncol 2005 ; 23 (16 Suppl.) ; (Abstract
4539).
46 Park JY, Lin PY, Weiss RH. Targeting the
PI3K-Akt pathway in kidney cancer. Expert Rev Anticancer Ther
2007 ; 7 : 863-70.
47 Fietz MJ, Concordet JP, Barbosa R,
Johnson R, Krauss S, McMahon AP, et al. The
hedgehog gene family in Drosophila and vertebrate development. Dev
Suppl 1994 : 43-51.
48 Kalderon D. Transducing the hedgehog signal. Cell
2000 ; 103 : 371-4.
49 Jiang J, Hui CC. Hedgehog signaling in development
and cancer. Dev Cell 2008 ; 15 : 801-12.
50 Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI,
Xu Y, Chai L, Wichterle H, et al.
Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog
signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions.
Proc Natl Acad Sci USA 2003 ; 100 : 4616-21.
51 Xie J. Hedgehog signaling pathway: development of
antagonists for cancer therapy. Curr Oncol Rep 2008 ;
10 : 107-13.
52 Kitano H. A robustness-based approach to
systems-oriented drug design. Nat Rev Drug Discov 2007 ;
6 : 202-10 ; [Epub 2007 Feb 23].
53 Rosendahl AH, Holly JM, Celander M,
Forsberg G. Systemic IGF-I administration stimulates the in
vivo growth of early, but not advanced, renal cell carcinoma. Int J
Cancer 2008 ; 123 : 1286-91.
54 Ronnen EA, Kondagunta GV, Ishill N,
Sweeney SM, Deluca JK, Schwartz L, et al. A
phase 2 trial of 17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin in
patients with papillary and clear cell renal cell carcinoma. Invest
New Drugs 2006 ; 24 : 543-6.
55 Beerepoot LV, Radema SA, Witteveen EO,
Thomas T, Wheeler C, Kempin S, et al. Phase 1
clinical evaluation of weekly administration of the novel
vascular-targeting agent, ZD6126, in patients with solid tumors. J
Clin Oncol 2006 ; 24 : 1491-8.
56 Soria JC, Massard C, Izzedine H. From theoretical synergy to
clinical supra-additive toxicity. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1359-61
[Epub 2009 Feb 17].
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