ARTICLE
Auteur(s) : J Edeline1, C Vigneau2,
J-J Patard2, N
Rioux-Leclercq1,2
1Service d’anatomie et de cytologie
pathologique, pôle cellules et tissus, CHU
de Pontchaillou 35033 Rennes cedex 09, France
2Faculté de médecine, université de Rennes-I,
CNRS/UMR 6061, IFR 140, 35043 Rennes cedex, France
Article reçu le 2 Février 2009, accepté le 21 Juin 2009
Introduction
Le cancer du rein, longtemps parent pauvre en matière de
thérapeutiques anticancéreuses, a connu un bouleversement récent
avec l’arrivée des thérapies ciblées. Ce développement découle
de la meilleure connaissance des voies moléculaires impliquées dans
la carcinogenèse du cancer du rein, et notamment des voies de la
néoangiogenèse tumorale. Le cancer du rein devient ainsi un
modèle d’innovation thérapeutique en cancérologie.
Il existe plusieurs types histologiques de cancer du rein,
regroupés sous le terme de carcinome à cellules rénales (CCR) [1]
:
- – le carcinome à cellules claires du rein (CCCR) ou CCR
de type conventionnel, représente 75 % des tumeurs malignes rénales
de l’adulte. Il est issu des cellules du tube contourné
proximal. Son aspect histologique est celui d’une prolifération de
cellules claires à cytoplasme optiquement vides s’associant à une
néoangiogenèse marquée (figure 1) ;
- – le CCR de type tubulopapillaire représente 15 % des
tumeurs rénales de l’adulte. Il est originaire des cellules du
tube contourné distal. Histologiquement, il existe deux sous-types
d’aspect histologique et de pronostic différents. Le sous-type
1 de bon pronostic est d’architecture papillaire prédominante, avec
présence dans les axes des papilles d’amas d’histiocytes spumeux ou
de calcifications. Les cellules sont petites et cubiques à
cytoplasmes basophiles avec un noyau peu nucléolé et peu atypique.
Dans le sous-type 2, l’architecture est plus compacte avec des
cellules plus cylindriques à cytoplasme éosinophile avec
stratification nucléaire. Les noyaux sont plus atypiques et
nucléolés, et il n’existe que très rarement des cellules spumeuses
et des calcifications (figure 2). Son pronostic
est plus péjoratif que le sous-type 1 ;
- – le CCR de type chromophobe qui se développe à partir
des cellules intercalaires de type B survient chez des patients
plus jeunes et représente 5 % des tumeurs rénales de l’adulte.
Histologiquement, la tumeur présente des cellules claires non
optiquement vides, avec des membranes cytoplasmiques très nettes
(figure 3).
Le noyau est d’aspect fripé entouré d’un halo clair [1].
Une autre tumeur rénale fréquente est l’oncocytome, tumeur
bénigne développée à partir des cellules intercalaires A (5 %
des tumeurs rénales).
Les circonstances du diagnostic de ces différents CCR sont très
proches et seule l’analyse histologique permettra de les distinguer
et de déterminer le sous-type histologique. Le pathologiste
devra également définir les facteurs pronostiques histologiques
reconnus comme facteurs pronostiques indépendants pour la survie :
le stade TNM, le grade nucléaire de Fuhrman et la présence d’une
composante sarcomatoïde, qui peut être observée dans chacun des
trois sous-types histologiques de CCR [2].
Biologie du cancer du rein
Dans chaque type histologique de CCR, des voies moléculaires sont
impliquées dans les étapes de la carcinogenèse et sont prises en
compte dans les choix thérapeutiques.
Voie VHL/HIF/VEGF dans le CCCR
Cette voie moléculaire présente une importance majeure dans le
CCCR. Quand elle est activée, elle permet le développement d’une
néoangiogenèse tumorale par surexpression de facteurs
proangiogéniques par les cellules tumorales, qui activeront à leur
tour les cellules endothéliales entraînant la formation de
néovaisseaux tumoraux (figure 4).
La découverte et le clonage du gène suppresseur de tumeur VHL
sont issus de l’étude de la maladie héréditaire de von
Hippel-Lindau (VHL). Les patients atteints de la maladie de
VHL présentent un risque accru et à un âge jeune avant 40 ans,
de nombreuses tumeurs : CCCR, hémangioblastome du système nerveux
central, tumeurs endocrines du pancréas, phéochromocytomes,
cystadénome de l’épididyme et/ou du ligament large. Chez ces
patients, une mutation inactivatrice germinale du gène VHL a été
retrouvée, l’inactivation du deuxième allèle conduisant au
développement d’une tumeur selon la théorie de Knudson de la
carcinogenèse à « deux coups » (two hits carcinogenesis).
Des études ont ensuite pu établir VHL comme gène suppresseur
de tumeur [3]. L’inactivation de VHL, que ce soit par mutation de
la séquence codante ou par altération du promoteur, est retrouvée
dans environ 60 % des CCCR sporadiques [4], faisant de l’étude de
cette voie moléculaire un objet de recherche majeur pour la
compréhension de la carcinogenèse de ces tumeurs.
Le produit du gène VHL est la protéine pVHL. Les fonctions
de pVHL sont encore en voie d’exploration, mais la principale est
la régulation du facteur HIF [5] : en effet, la plupart des gènes
surexprimés en cas d’inactivation de VHL sont également sous la
dépendance de HIF. Il existe deux formes importantes de HIF,
HIF-1 et HIF-2, toutes deux régulées par pVHL ; ces deux formes
sont constituées de deux sous-unités, α et β. La régulation de
la sous-unité α de HIF par pVHL est médiée par un complexe
multienzymatique protéique associant les protéines Culin2, Elongin
B, Elongin C, NEDD8 et Rbx. Ce complexe, en présence d’oxygène
qui est nécessaire à une hydroxylation préalable par la
prolylhydroxylase (PHD), induit la poly-ubiquitinylation de HIFα,
ayant pour conséquence la dégradation de ce facteur par le
protéasome. En cas d’hypoxie ou d’inactivation de VHL, HIFα
s’hétérodimérise dans le noyau avec la sous-unité β de HIF,
agissant alors comme facteur de transcription. Les gènes
activés par HIF sont nombreux, plus de 80, et leurs fonctions sont
variées : angiogenèse (via VEGF-A et PDGFβ), métabolisme du glucose
au niveau de son transport (GLUT1) ou de la glycolyse
(6-phosphofructose-2-kinase), contrôle du pH (anhydrases
carboniques, dont CA IX), prolifération cellulaire (avec
implication de PDGFβ et TGFα), régulation de l’érythropoïèse (EPO).
HIF-1 et HIF-2 vont présenter des profils différents d’expression
de ces gènes : on considère que HIF-2 aurait un potentiel plus
oncogénique que HIF-1. Ces facteurs conduisent en situation
physiologique à faciliter la survie cellulaire en condition
d’hypoxie, et en situation pathologique à stimuler la croissance
tumorale et à stopper l’entrée des cellules en apoptose.
Ces différents facteurs, notamment le VEGF, ne sont pas sous
la dépendance exclusive de HIF, mais peuvent être régulés également
par d’autres voies.
Le VEGF, facteur proangiogénique majeur, joue un rôle
particulièrement important dans la carcinogenèse du CCCR, par son
rôle primordial dans la néoangiogenèse [6]. Il existe
plusieurs membres de la famille VEGF, (VEGF-A,-B,-C,-D et -E) dont
le principal est le VEGF-A ou VEGF. Le VEGF-A possède neuf
isoformes générées par épissage alternatif, isoformes qui diffèrent
par la présence ou non d’un domaine de liaison à l’héparine et aux
héparanes sulfates. L’isoforme prédominante est l’isoforme VEGF165,
existant à la fois en forme soluble et liée à la matrice
extracellulaire. Dans les CCCR, les isoformes retrouvées
surexprimées sont les VEGF165, 121 et 189. Les autres
molécules importantes dans l’angiogenèse et la lymphangiogenèse
tumorales sont les VEGF-C et VEGF-D, qui sont exprimés sous le
contrôle d’autres voies ne répondant pas à l’hypoxie.
Les récepteurs au VEGF (VEGFR), qui sont des récepteurs
transmembranaires à activité tyrosine-kinase, sont également de
plusieurs types : VEGFR-1 (ou Flt-1), VEGFR-2 (KDR/FLK-1) et
VEGFR-3 (Flt-4). Le VEGFR-2 est exprimé principalement par les
cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, alors que le VEGFR-3
est exprimé sur les cellules endothéliales aussi bien des vaisseaux
sanguins que lymphatiques. Leur rôle va donc être différent, avec
une action majeure dans la néoangiogenèse pour le VEGFR-2, alors
que le VEGFR-3 interviendra surtout dans la lymphangiogenèse.
Il existe par ailleurs une affinité différente des isoformes
du VEGF pour les différents récepteurs : les VEGF-A 121 et 165 se
lient sur les VEGFR-1 et R-2, tandis que les VEGF-C et D se lient
sur les VEGFR-2 et R-3.
Parmi les autres gènes cibles de HIF :
- – le PDGF joue également un rôle dans l’angiogenèse. En
effet, les cellules périvasculaires (péricytes et cellules
musculaires lisses) expriment les récepteurs au PDGF, et jouent un
rôle primordial dans le soutien aux cellules endothéliales
permettant ainsi le maintien des néovaisseaux et vaisseaux matures
[7] ;
- – le TGFα est un facteur de croissance des tissus
épithéliaux, qui joue un rôle autocrine de stimulation de la
prolifération pour la cellule tumorale, comme décrit ultérieurement
;
- – CA IX joue un rôle de protection en situation de
stress hypoxique, en contrôlant le pH intracellulaire. Cette
fonction est primordiale au sein d’une tumeur, où les cellules
tumorales en position centrale sont soumises à un niveau élevé
d’hypoxie ;
- – de même, les gènes du métabolisme du glucose
facilitent certainement la survie de la cellule tumorale en
situation de stress.
Ainsi, l’activation de la voie de signalisation VHL/HIF/VEGF par
inactivation du gène VHL serait un événement précoce de la
carcinogenèse dans le CCCR : la conséquence majeure en est
l’hyperexpression de facteurs proangiogéniques. Les tumeurs en
phase de croissance vont dépendre de cette néoangiogenèse à la fois
pour leur propre développement, mais également pour leur
dissémination locorégionale et le développement de métastases.
L’étude de la voie VHL a donc permis d’appréhender les mécanismes
impliqués dans la néoangiogenèse tumorale, cette néoangiogenèse
étant en partie responsable du caractère agressif et du potentiel
métastatique de la tumeur et de ce fait, une cible thérapeutique
majeure dans le CCCR.
Voie PI3K/AkT/mTOR (mammalian target of rapamycin)
dans le CCCR
Une autre voie moléculaire apparaît également incontournable dans
la biologie du cancer du rein : la voie PI3K/AkT/mTOR [8]. Cette
voie se situe en aval des récepteurs aux facteurs de croissance,
récepteurs pour la plupart à activité tyrosine-kinase, en parallèle
avec la voie des MAP-kinases (mitogene activated protein kinases),
présentée brièvement ultérieurement (chapitre « Voies de l’EGF et
des MAP-kinases dans le CCCR »). Dans la voie PI3K/AkT/mTOR, le
récepteur active la PI3K, qui active à son tour AkT en
phosphorylant le phosphatidyl-inositol-di-phosphate (PIP2) en
phosphatidyl-inositol-triphosphate (PIP3). PTEN est une phosphatase
jouant un rôle d’inhibiteur d’AkT, en contrant l’action de la PI3K
par la transformation du PIP3 en PIP2. AkT agit alors en régulant
de nombreux substrats, dont mTOR. Le mode d’action de mTOR se
fait au niveau de la synthèse protéique [9]. mTOR agit en effet en
stimulant la traduction des ARNm en protéines, principalement par
l’intermédiaire des facteurs 4E-BPs et p70S6K, dont les substrats
sont réciproquement eIF4E, facteur d’initiation de la traduction,
et la protéine ribosomale p70S6. Son action consiste donc en une
augmentation globale de la synthèse protéique. Cependant, les
facteurs initiateurs de la traduction ont une affinité variable
envers les différents ARNm, en fonction de leur structure. Cette
affinité est généralement plus importante pour les ARNm qui doivent
être fortement régulés, notamment ceux codant pour les protéines
impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, de la
prolifération ou de l’apoptose. L’activation de mTOR est
principalement sous la dépendance de la voie PI3K/AkT, AkT
inactivant des inhibiteurs de mTOR en les phosphorylant. Cependant,
elle répond également à la stimulation par la voie des MAP-kinases,
mTOR pouvant être directement activée par ERK [9] (figure 5).
L’action de mTOR est observée à plusieurs niveaux de la
carcinogenèse du CCCR :
- – interaction avec la voie VHL/HIF/VEGF. En effet,
l’activation de mTOR va conduire à l’augmentation de la traduction
des ARNm de HIFα. mTOR agit donc, par l’intermédiaire de HIF, sur
la néoangiogenèse tumorale indépendamment de VHL ;
- – action de mTOR dans la transduction du signal. En
effet, cette molécule apparaît comme un acteur « central » des
voies de signalisation intracellulaires, agissant très en aval de
la chaîne de transduction, en favorisant fortement le métabolisme
tumoral par augmentation de la synthèse protéique. Cette
augmentation de synthèse protéique, peu spécifique, touche
l’ensemble du métabolisme tumoral, et va se traduire par une
surexpression des molécules impliquées dans la carcinogenèse,
telles que les molécules favorisant l’entrée en cycle, ou les
molécules antiapoptotiques.
Dans le cadre du cancer du rein, l’action de mTOR va se dérouler
au niveau de deux types cellulaires : d’une part, au niveau de la
cellule tumorale elle-même, où mTOR va agir à différents niveaux du
métabolisme tumoral (survie cellulaire, prolifération) en
amplifiant l’expression de facteurs déterminés par d’autres
processus oncogéniques (de la même manière qu’elle amplifie la voie
VHL/HIF/VEGF) ; d’autre part, elle agit également au niveau de la
cellule endothéliale, en aval de la signalisation par le VEGFR,
favorisant donc son action proangiogénique. mTOR apparaît donc
essentielle à la carcinogenèse du cancer du rein, en jouant sur la
néoangiogenèse à la fois au niveau de la cellule tumorale et de la
cellule endothéliale, et en agissant par activation non spécifique
du métabolisme tumoral.
Voies de l’EGF et des MAP-kinases
dans le CCCR
Le récepteur à l’EGF (EGFR) apparaît fréquemment surexprimé dans le
cancer du rein. Un de ses ligands est le TGFα, dont l’expression
est notamment sous la dépendance de la voie VHL/HIF [10].
Les voies de signalisation sous la dépendance de l’EGFR sont
connues pour leur rôle dans la carcinogenèse de nombreux cancers,
conduisant à la stimulation de la prolifération et à l’inhibition
de l’apoptose des cellules tumorales. Il y a donc un mécanisme
d’entraînement, l’activation de la voie VHL/HIF permettant la
surexpression de TGFα, qui stimule en retour la prolifération
tumorale via l’EGFR.
Deux voies de signalisation principales existent en aval des
récepteurs à activité tyrosine-kinase tels que l’EGFR : la voie
PI3K/AkT/mTOR, déjà présentée, et la voie des MAP-kinases. Dans
cette voie, plusieurs kinases (Ras, Raf, MEK, ERK) sont
successivement activées (les unes activant les autres dans une «
cascade » de signalisation) et sont finalement responsables de
modification d’expression de gènes multiples. Il est souvent
proposé, de manière un peu simplificatrice, que la voie des
MAP-kinases joue un rôle prépondérant dans la prolifération, tandis
que la voie PI3K/AkT/mTOR jouerait plus un rôle dans la survie et
la croissance cellulaire. Il convient, cependant, de souligner
l’interconnexion de ces différentes voies de signalisation, comme
on l’a vu par exemple au niveau de mTOR.
Biologie du CCR de type tubulopapillaire
Le deuxième type histologique de cancer du rein en termes de
fréquence est le cancer tubulopapillaire. Deux sous-types sont
décrits, le sous-type 1 étant associé à une moindre agressivité que
le sous-type 2.
Les voies de signalisation du CCR tubulopapillaire de sous-type
1 ont été décrites à partir de cas de carcinomes tubulopapillaires
héréditaires à transmission autosomique dominante, qui comportent
des mutations germinales non-sens sur le domaine tyrosine-kinase du
proto-oncogène MET situé sur le chromosome 7 et qui lie l’HGF
(hepatocyte growth factor). Les mutations de MET
n’apparaissent pas comme étant le mécanisme le plus fréquent dans
les CCR tubulopapillaires sporadiques, mais MET y apparaît, en
revanche, fréquemment surexprimé, notamment par des anomalies de
nombre du chromosome 7 [11]. L’activation de MET conduit, par
l’intermédiaire des voies des MAP-kinases et PI3K/AkT, à des
signaux de survie cellulaire, de prolifération et de modifications
du cytosquelette conduisant au phénotype de branching
morphogenesis. Il est, par ailleurs, intéressant de noter que
l’expression de MET est sous la dépendance de HIF [12].
D’autres maladies héréditaires associées à des CCR
tubulopapillaires de sous-type 2 souvent agressifs comportent des
mutations germinales portant sur le gène FH codant pour une enzyme
du cycle de Krebs, le fumarate hydratase, transformant le fumarate
en malate [13]. L’anomalie de ce gène entraîne une augmentation de
la teneur en fumarate et en amont de succinate. Cette teneur
excessive en succinate inhiberait l’action d’une enzyme, EGLN, qui
joue un rôle dans la stabilisation de HIF. C’est probablement par
ce mécanisme que la mutation de FH jouerait un rôle dans la
carcinogenèse des cancers tubulopapillaires du rein.
Maladie de Birt-Hogg-Dubé
La maladie de Birt-Hogg-Dubé est une maladie héréditaire à
transmission autosomique dominante associant une atteinte cutanée
(fibrofolliculomes et trichodiscomes) et pulmonaire (kystes
pulmonaires responsables de pneumothorax) dans 90 % des cas et une
tumeur rénale dans 15 à 30 % des cas. Les tumeurs du rein sont
en général bilatérales et multifocales, représentées par des
tumeurs hybrides dans 50 % des cas, des CCR chromophobes (34 %),
des CCCR (9 %), des oncocytomes (5 %) et plus rarement des CCR
tubulopapillaires (2 %). Un gène a été identifié, le gène BHD, dont
on ne connaît pas encore la fonction [14] et qui est situé sur le
bras court du chromosome 7. Ce gène est en cours d’étude en
particulier dans les formes sporadiques de CCR chromophobes.
Nouveaux traitements dans le cancer du rein
Les connaissances récentes des voies de signalisation impliquées
dans le cancer du rein ont permis de développer de nouveaux
médicaments. En effet, la chimiothérapie n’a pas d’efficacité dans
ces tumeurs, et l’immunothérapie n’entraîne de réponse objective
que dans moins de 15 % des cas. La description des voies
moléculaires impliquées dans le cancer du rein a permis de désigner
des cibles potentiellement intéressantes pour l’émergence de
nouvelles thérapies dites ciblées (figure 6).
Thérapies ciblées anti-VEGF
La néoangiogenèse tumorale étant indispensable à la croissance et à
l’extension tumorale, le VEGF a été une cible privilégiée pour le
développement d’inhibiteurs.
La molécule anti-VEGF ayant abouti à une commercialisation est
le bévacizumab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé
anti-VEGF ciblant le facteur de croissance lui-même, et l’empêchant
donc de se fixer à son récepteur sur les cellules endothéliales.
La néoangiogenèse tumorale est ainsi inhibée. C’est la
première thérapie ciblée ayant présenté des signes d’activité dans
le cancer du rein. Son efficacité est maintenant bien établie,
notamment en première ligne métastatique [15].
D’autres médicaments sont en cours de développement pour cibler
le VEGF lui-même, le médicament le plus avancé est le VEGF-trap.
Il s’agit d’une molécule reproduisant la fraction
extracellulaire du VEGFR, le but étant d’établir une compétition
avec le vrai récepteur pour détourner le VEGF de sa cible.
Thérapies ciblées anti-VEGFR
L’autre cible pour inhiber la néoangiogenèse est le VEGFR.
Le site d’action de la molécule est alors la cellule
endothéliale. Le VEGFR étant un récepteur à activité
tyrosine-kinase, les molécules ciblées de type inhibiteurs de
tyrosine-kinase peuvent entrer en compétition avec l’ATP nécessaire
pour la réaction de phosphorylation du VEGFR par fixation dans la
poche à ATP de ces enzymes.
En ce qui concerne le VEGFR, des inhibiteurs spécifiques ont
dans un premier temps été développés. Leur activité en préclinique
a cependant été décevante, et cette voie de recherche n’a
finalement pas aboutie. Les inhibiteurs du VEGFR arrivés en
clinique sont donc finalement des molécules dites « multicibles »,
se fixant dans la poche à ATP de plusieurs molécules à activité
tyrosine-kinase différentes, dont le VEGFR.
Deux inhibiteurs de tyrosine-kinase ont actuellement l’AMM
(autorisation de mise sur le marché) dans le CCCR localement avancé
ou métastatique : le sunitinib [16] et le sorafénib [17].
Il est intéressant de noter que ces deux inhibiteurs ciblent
également le PDGFR, qui joue un rôle dans la carcinogenèse du CCCR
en favorisant le maintien des néovaisseaux. Ils ont de plus,
des affinités différentes pour d’autres molécules à activité
tyrosine-kinase, ce qui leur donne chacun des spécificités,
notamment, le sorafénib qui cible Raf, une des MAP-kinases.
Le sunitinib a montré une efficacité supérieure à
l’immunothérapie en première ligne de traitement des CCCR
métastatiques, tandis que le sorafénib a montré son efficacité en
deuxième ligne de traitement. Ces deux traitements permettent
d’augmenter la survie des patients atteints de CCCR métastatiques.
Cette réponse en situation métastatique [16, 17] a conduit à la
mise en place d’essais thérapeutiques en situation adjuvante
[18].
Thérapies ciblant mTOR
mTOR intervient très en aval dans la transduction du signal, à la
fois au niveau de la cellule tumorale, en amont de HIF et en aval
des récepteurs de facteurs de croissance, et au niveau de la
cellule endothéliale. mTOR joue donc un rôle proangiogène et
également un rôle de facilitation de la croissance de la cellule
tumorale elle-même. Ce rôle pouvant être indépendant de la
voie VHL/HIF, il peut s’observer dans les cancers à cellules
claires, mais également dans les autres types histologiques.
Plusieurs molécules ciblant mTOR ont été développées.
Le premier a été la rapamycine, qui a donné son nom à mTOR.
D’autres inhibiteurs, plus maniables chez l’homme, ont été ensuite
testés dont le premier à avoir été commercialisé est le
temsirolimus [19]. Cette molécule a prouvé sa supériorité à
l’immunothérapie dans les cancers du rein en première ligne
métastatique. Cette efficacité concerne tous les sous-types
histologiques, ce que n’ont pas encore formellement démontré les
inhibiteurs du VEGFR. De plus, les patients inclus
présentaient des tumeurs de plus mauvais pronostic que les patients
inclus dans les essais avec inhibiteurs du VEGFR. Le ciblage
de mTOR apparaît donc comme une approche particulièrement
intéressante dans ces tumeurs. D’autres inhibiteurs de mTOR sont à
l’essai, parmi eux l’évérolimus qui devrait prochainement obtenir
son AMM [20].
Autres cibles ?
L’efficacité remarquable de ces premières thérapies ciblées,
bouleversant les schémas thérapeutiques du cancer du rein, incite à
poursuivre dans cette voie, et d’autres molécules pourraient
émerger comme potentiellement intéressantes.
Le ciblage des facteurs de croissance épithéliaux, et au premier
plan de l’EGF, a fait l’objet d’études dans le cancer du rein.
Des essais de molécules ciblant l’EGF et l’EGFR ont été menés,
que ce soit seul ou en association avec les traitements
antiangiogènes. On citera le cetuximab, anticorps anti-EGFR,
l’erlotinib et le gefitinib, inhibiteurs de tyrosine-kinase
spécifiques de l’EGFR. Le lapatinib, inhibiteur de
tyrosine-kinase ciblant à la fois l’EGFR et HER2 a également été
testé. Pour l’instant, et malgré quelques résultats intéressants en
phase II, les études comprenant de plus grandes cohortes de
patients n’ont pas montré d’avantage pour ces molécules dans les
différentes situations où elles ont été testées.
Une autre cible potentiellement intéressante dans le cancer du
rein est HIF [21]. Son rôle central dans la carcinogenèse du CCCR,
ainsi que son importance démontrée dans d’autres types tumoraux ont
conduit au développement d’inhibiteurs spécifiques. Plusieurs
essais sont en cours actuellement. Il conviendra bien
évidemment de leur trouver une juste place à côté des inhibiteurs
de mTOR et des traitements antiangiogènes.
Problématiques liées aux thérapies ciblées
Positionnement respectif des différentes molécules
L’émergence concomitante de plusieurs thérapies ciblées soulève
bien évidemment le problème de leur positionnement respectif dans
l’arsenal thérapeutique. En effet, ces nouvelles molécules ont été
testées dans des essais thérapeutiques de manière parallèle, dans
des situations cliniques et avec des critères d’inclusion
légèrement différents, notamment en ce qui concerne les types
histologiques. La place restant à l’immunothérapie devra
également être précisée. Il est probable que la définition
biologique de facteurs prédictifs de réponse ou de non-réponse aux
différents traitements permettrait de mieux sélectionner, pour
chaque patient, le traitement le plus à même de lui apporter un
réel bénéfice.
Apparition de résistance
Ces différentes molécules ont prouvées leur intérêt comme «
première ligne de thérapeutique ciblée ». Les cliniciens sont
cependant confrontés à l’émergence de résistances d’emblée ou
secondaires et sont d’ores et déjà amenés à prescrire des «
deuxièmes lignes de thérapie ciblée », par exemple en prescrivant
du sorafénib après apparition de résistance au sunitinib.
Les données cliniques validant ces prescriptions sont encore
faibles (sauf en ce qui concerne l’évérolimus en deuxième ligne
après traitement ciblant le VEGFR), et une preuve par étude
comparative contre placebo a peu de chance d’être menée pour toutes
les situations. C’est donc la meilleure connaissance possible de la
biologie de ces résistances qui permettra de mettre aux points de
nouveaux traitements pouvant contourner celles-ci [22].
Associations de thérapies ciblées
Une autre question rapidement évoquée pour ces traitements est
celle de leur association [23]. Il existe un rationnel
théorique pour associer deux classes différentes, comme les
inhibiteurs de tyrosine-kinase multicibles et les inhibiteurs de
mTOR, par exemple. En effet, leurs cibles étant suffisamment
différentes, mais pouvant avoir des interactions entre elles, on
peut imaginer que ces associations produisent des effets
synergiques. De plus, leurs profils de toxicité sont assez
différents pour espérer ne pas produire trop d’intolérance en
association. Il n’y a cependant que peu de modèles
précliniques proposant ces associations ; il conviendrait de les
encourager.
Critères biologiques pronostiques et prédictifs
de réponse au traitement
L’implication des voies de signalisation dans la carcinogenèse
– au cœur même du mécanisme d’action des thérapies
ciblées – a permis d’étudier les différentes molécules
activées (ou non) dans ces voies comme facteurs pronostiques, mais
également en tant que facteurs prédictifs de réponse ou de
non-réponse. Les molécules impliquées peuvent être analysées à
différents niveaux : celui du gène (par séquençage, PCR), de la
protéine dans la tumeur (par immunohistochimie) ou de la protéine
dans les liquides biologiques (plasma, sérum, urines).
L’inactivation de VHL pourrait intervenir comme facteur de bon
pronostic, mais ces données diffèrent dans les études en fonction
du stade localisé ou métastatique de la tumeur, du type
d’altération du gène VHL (délétion, mutation avec perte de fonction
ou non de la protéine) [24]. Par ailleurs, l’inactivation de VHL
pourrait créer une dépendance particulière de la tumeur à cette
voie : il apparaît donc intéressant d’étudier ce paramètre comme
facteur de meilleure sensibilité aux traitements inhibant cette
voie. Une étude retrouve les mêmes résultats en termes de réponse,
mais pas en termes de survie, après analyse des mutations
entraînant une perte de fonction [25]. D’autres molécules en aval
de pVHL, notamment HIF [26] et CA IX [27], semblent intéressantes
comme facteurs pronostiques : la surexpression de HIF, et la
sous-expression de CA IX seraient de mauvais pronostic, même s’il
existe des études contradictoires [28] ; le rôle de HIF en tant que
facteur prédictif de réponse a été présenté dans une étude à l’ASCO
2008, avec une plus grande probabilité de réponse chez les patients
présentant une forte expression de HIF [29]. L’étude de
l’expression du VEGF apparaît quant à elle particulièrement
intéressante à la fois comme facteur de mauvais pronostic en cas de
surexpression [30] et comme possible facteur prédictif de réponse
aux traitements antiangiogènes. On peut également s’intéresser à
l’expression du VEGFR. La variation des taux de VEGF et de ses
récepteurs sous traitement pourrait aussi avoir un intérêt lors du
suivi thérapeutique des patients traités. En ce qui concerne la
voie PI3K/AkT/mTOR, une étude a montré que différentes molécules de
cette voie (PTEN, AkT, mTOR et p70S6) présentaient une valeur
pronostique intéressante [31]. Une autre étude affirme par ailleurs
que l’expression de la protéine p70S6 activée pourrait être
prédictive de réponse au temsirolimus [32]. Il pourrait
également apparaître pertinent de s’intéresser au phénotype
angiogénique lui-même (par exemple en caractérisant la densité
vasculaire microscopique de la tumeur), plutôt qu’à des molécules
particulières.
La définition de ces nouveaux facteurs pronostiques et
prédictifs n’aura d’intérêt que si elle peut être standardisée,
reproductible en routine et si elle apporte un gain en termes de
changement de stratégie thérapeutique par rapport aux critères
pronostiques standards (TNM, Fuhrman, etc.). Les études
publiées jusqu’à présent représentent encore trop peu de patients,
et n’ont pas été validées par des études prospectives.
Conclusion
La meilleure connaissance de la biologie du cancer du rein a permis
de définir les molécules essentielles à la carcinogenèse de cette
tumeur et de développer dans ce carcinome de nouvelles thérapies
ciblées en particulier à visée antiangiogénique. Le CCCR
devient donc un modèle d’efficacité de la démarche ayant conduit au
développement de ces thérapies ciblées : alors que les traitements
médicaux se limitaient à l’immunothérapie, en quelques années sont
apparues plusieurs molécules apportant un réel bénéfice clinique
aux patients. Ces avancées se poursuivent, par l’extension
possible d’indications en situation adjuvante et par l’apparition
de nouvelles molécules. De plus, la biologie continuera à
apporter des réponses à certaines questions restées en suspens, en
identifiant de nouveaux facteurs pronostiques et en définissant des
facteurs prédictifs de réponse à ces nouveaux traitements.
Conflits d’intérêts
non renseigné.
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