ARTICLE
Auteur(s) : O
Gharbi1, I Chabchoub1, S
Limam1, M Hochlef1, L
Ben Fatma1, A Landolsi1, S
Gahbiche1, A Braham2, M Mokni3, S
Ajmi4, R Letaief5, R
Ben Hadj Hamida6, S
Ben Ahmed1,7
1Service de médecine carcinologique, CHU
Farhat-Hached, rue Ibn-El-Jazzar, 4000 Sousse, Tunisie
2Service de gastroentérologie, CHU Farhat-Hached,
rue Ibn-El-Jazzar, 4000 Sousse, Tunisie
3Service d’anatomopathologie, CHU Farhat-Hached,
rue Ibn-El-Jazzar, 4000 Sousse, Tunisie
4Service de gastroentérologie, hôpital Sahloul,
Sousse, Tunisie
5Service de chirurgie générale, CHU Farhat-Hached,
rue Ibn-El-Jazzar, 4000 Sousse, Tunisie
6Service de chirurgie générale, hôpital Sahloul,
Sousse, Tunisie
7Arome (Association de radiothérapie et d’oncologie de
la Méditerranée), www.aromecancer.org
Introduction
Le cancer colique occupe le premier rang des cancers digestifs en
Tunisie et dans le monde. Le calcul de l’incidence est difficile en
Tunisie en raison de l’absence de registre national de cancer.
Cependant, nous disposons de trois registres régionaux. Dans un
centre tunisien, où est tenu un registre régional, l’incidence
standardisée du cancer du côlon est de 6,5/100 000 habitants
par an chez l’homme et de 6,1/100 000 habitants par an chez la
femme. Dans les autres pays du Maghreb, notamment en Algérie
(Sétif), l’incidence est de 3/100 000 habitants par an chez
l’homme et de 2,8/100 000 habitants par an chez la femme [1].
Le cancer colique a une évolution métastatique dans près de 50 %
des cas. Jusqu’au début des années 1980, le traitement des cancers
coliques était exclusivement chirurgical et le pronostic des formes
localement avancées et ou métastatiques inextirpables était très
sombre avec une médiane de survie constamment inférieure à
12 mois ; les dix dernières années ont vu une modification
rapide de la chimiothérapie des cancers coliques avec un passage de
la chimiothérapie par 5-fluoro-uracile modulé par l’acide folinique
aux polychimiothérapies (fluoropyrimidine et oxaliplatine ou
irinotécan) s’intégrant dans des stratégies thérapeutiques où la
chirurgie a une place de plus en plus grande en situation
métastatique [1, 2].
Grâce à ces avancées, la survie médiane des patients avec cancer
colorectal métastatique se situe entre 17 et 22 mois.
Les nouvelles molécules apparues ont actuellement une
efficacité prouvée sur le taux de réponse, la survie sans
progression et la survie globale [3, 4].
L’introduction de ces nouvelles molécules dans la prise en
charge des cancers colorectaux métastatiques dans le centre
tunisien a débuté en 1999, avec l’utilisation en premier de
l’irinotécan associé au 5-fluoro-uracile, selon le schéma Folfiri
[2].
Dans ce travail, nous rapportons les facteurs pronostiques de
200 patients atteints de cancers colorectaux métastatiques traités
entre 1994 et 2005 au CHU de Sousse (Tunisie). L’analyse a concerné
deux groupes de patients traités dans deux périodes
différentes.
Patients et méthodes
Notre travail est une étude rétrospective portant sur 200
patients traités pour un cancer colo-rectal métastatique par
chimiothérapie dans le service de médecine carcinologique du CHU
Farhat-Hached de Sousse (Tunisie).
Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion étaient :
- – la preuve histologique d’un adénocarcinome colique ou
rectal ;
- – la présence de métastases avec une cible tumorale
mesurable.
Tous les patients ont reçu, au moins, trois cycles de
chimiothérapie de première ligne et ont bénéficié d’un contrôle
radiologique, au moins, après trois cycles. Le cycle comprend j1 et
j15. L’évaluation descibles tumorales était faite tous les trois
cycles. La chimiothérapie était poursuivie jusqu’à progression
tumorale ou apparition de toxicité sévère de la chimiothérapie.
Les patients ayant reçu moins de trois cycles de
chimiothérapie, et ceux dont l’évaluation après trois cycles
n’était pas faite, étaient considérés comme non exploitables et
étaient exclus de l’étude.
Facteurs pronostiques étudiés
Les facteurs pronostiques étudiés étaient : l’âge, le sexe, le type
histologique, le stade initial, la chirurgie de la tumeur
primitive, l’état général, le bilan hépatique initial, le marqueur
tumoral ACE (antigène carcinoembryonnaire), le siège des
métastases, le mode de survenue des métastases, le délai de
survenue des métastases, le type de chimiothérapie de première
ligne, la réponse radiologique à trois cycles et à six cycles et la
chirurgie des métastases hépatiques.
Pour certains résultats, nous avons divisé les 200 patients en
deux groupes : le groupe 1 comprenant les patients traités durant
la période de 1994 à 1998, le groupe 2 comprenant les patients
traités durant la période de 1999 à 2005.
Statistiques
La mise à jour des dossiers a été faite le 31 mai 2006, la date de
diagnostic et du stade métastatique correspondait à la date de
confirmation d’au moins une métastase (si métachrone) ou à la date
de diagnostic histologique par biopsie ou chirurgie (si synchrone).
L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SEM.
Le tracé des courbes de survie a été réalisé par la méthode de
Kaplan-Mayer et la comparaison de deux courbes de survie a été
effectuée par le test de log-rank. Le modèle de Cox nous a
permis d’effectuer l’étude multifactorielle des paramètres
pronostiques.
Résultats
Caractéristiques anatomocliniques de la population
globale
L’âge moyen au diagnostic était de 50 ans (extrêmes : 18 et
75 ans), 80 % des patients avaient un état général OMS 0-1.
Les métastases étaient métachrones dans 44 % des cas avec un
délai moyen de survenue de 11,4 mois (extrêmes : 3 et
84 mois). Soixante-huit pour cent des patients ont eu une
chirurgie complète de la tumeur primitive. Le siège des
métastases était hépatique dans 67,3 % des cas, pulmonaire dans
11,3 % des cas, péritonéal dans 28 % des cas et ovarien dans 6 %
des cas. En cas de métastases hépatiques, le siège des lésions
était bipolaire dans 41 % des cas, la taille moyenne de la plus
grosse lésion était de 38 mm, le nombre moyen des lésions
était de 4,4. L’exérèse des métastases hépatiques était réalisée
dans 16 % des cas, elle a été complète dans 40 % des cas.
Le bilan hépatique était perturbé dans 18,6 % des cas, l’ACE
était élevé dans 46 % des cas.
Le groupe 1 comprenait 64 malades et le groupe 2, 136 patients.
La comparaison des caractéristiques des deux groupes est
résumée sur le tableau 1.
Tableau 1 Comparaison des caractéristiques des deux
groupes de patients.
|
Groupe 1 (1994-1998) 64 patients
|
Groupe 2 (1999-2005) 136 patients
|
p
|
|
Âge moyen (ans)
|
46,7
|
51,6
|
NS (p < 0,06)
|
|
État général (OMS) (%)
|
|
|
|
|
0
|
67
|
52
|
NS (p < 0,3)
|
|
1
|
31
|
39
|
|
2
|
1
|
4
|
|
Mode de métastases (%)
|
|
|
|
|
Métachrone
|
45,3
|
60,3
|
(p < 0,05)
|
|
Synchrone
|
57,7
|
39,7
|
|
Délai moyen de survenue des métastases
|
14,1
|
12,5
|
NS (p < 0,31)
|
|
Siège des métastases (%)
|
|
|
|
|
Hépatiques
|
44,1
|
52
|
NS (p < 0,1)
|
|
Pulmonaires
|
3,4
|
4,6
|
|
Péritonéales
|
23,7
|
15,3
|
|
Ovariennes
|
1,7
|
1,5
|
|
Bilan hépatique
|
|
|
|
|
Normal
|
70,2
|
81,3
|
NS (p < 0,3)
|
|
Pathologique
|
25,5
|
16,4
|
|
Antigène carcinoembryonnaire (ACE)
|
|
|
|
|
Normal
|
60
|
59,1
|
< 0,03
|
|
Pathologique
|
40
|
39,9
|
Caractéristiques thérapeutiques
Tous les patients avaient reçu une chimiothérapie de première
ligne, les protocoles de chimiothérapie étaient, pour le groupe 1,
le protocole Fufol (acide folinique et 5-fluoro-uracile) dans 76 %
des cas et le protocole LV5FU2 simplifié dans 13 % des cas. Pour le
groupe 2, les protocoles étaient le Folfiri dans 83 % des cas, le
LV5FU2 simplifié dans 12 % des cas et le protocole Folfox 4
(oxaliplatine : 85 mg/m2 + LV5FU2
simplifié) dans 5 % des cas.
Pour le groupe 1, 33 % des patients avaient une réponse
objective radiologique après trois cycles (8 % de réponse complète
[RC]), 40 % une stabilisation (ST) et 27 % une PD (progressive
disease).
L’évaluation à six cycles de chimiothérapie avait retrouvé 35 %
de réponse objective (9 % de RC), 35 % de ST et 30 % de PD.
Dans le groupe 2, 50 % des patients avaient une réponse
objective radiologique après trois cycles de chimiothérapie de
première ligne (11,5 % de RC), 26 % une ST et 24 % une PD.
L’évaluation à six cycles de chimiothérapie avait retrouvé 50 % de
réponse objective (28 % de RC), 27 % de ST et 23 % de PD.
Cinquante-six patients (28 %) ont reçu une chimiothérapie de
deuxième ligne, le protocole utilisé était pour le groupe 1, le
LV5FU2 dans 44 % des cas, et pour le groupe 2, le Folfox 4 dans 46
% des cas ou le Xeloda® (capécitabine) dans 14 % des
cas. Neuf malades (4,5 %) ont reçu une chimiothérapie de troisième
ligne.
Survie et facteurs pronostiques
Après un recul médian de 74 mois, 50 patients étaient en vie
(27 %), 26 patients (14 %) étaient perdus de vue et 124 (62 %)
décédés.
Le taux de survie globale de l’ensemble des patients était de 38
% à deux ans et de 13 % à quatre ans (figure 1). La médiane
de survie était de 13,8 mois pour le groupe 1 et de
19 mois pour le groupe 2, avec une survie de 35 % à deux ans
dans le groupe 1 et de 42 % à deux ans dans le groupe 2, et la
différence est statistiquement significative (p < 0,02) (figure 2).
En étude univariée, les facteurs pronostiques statistiquement
significatifs pour une meilleure survie (tableau
2) étaient : le taux initial normal d’ACE (p < 0,01), le
bilan hépatique initial normal (p < 0,001), la réponse après
trois cycles de chimiothérapie de première ligne (p <
0,000 5) (figure
3) et la chirurgie des métastases hépatiques (p < 0,05).
En étude multivariée, seule la réponse après trois cycles de
chimiothérapie de première ligne était retrouvée comme facteur
indépendant (p < 0,03).
Tableau 2 Survie en fonction des principaux facteurs
pronostiques étudiés.
|
Paramètres
|
Nombre
|
Survie à deux ans (%)
|
Survie médiane (mois)
|
p
|
|
Âge
|
|
|
|
|
|
< 50 ans
|
92
|
30
|
15,8
|
< 0,24
|
|
≥ 50 ans
|
108
|
42
|
18,6
|
|
État général
|
|
|
|
|
|
OMS = 0
|
115
|
40
|
18
|
< 0,9
|
|
OMS = 1
|
74
|
35
|
17,8
|
|
OMS = 2
|
7
|
25
|
12
|
|
Mode de métastases
|
|
|
|
|
|
Métachrones
|
108
|
40
|
14,7
|
p < 0,28
|
|
Synchrones
|
87
|
25
|
11,4
|
|
|
Délai de survenue des métastases métachrones
|
|
|
|
|
|
≤ 12 mois
|
56
|
28
|
13,5
|
p < 0,21
|
|
> 12 mois
|
34
|
55
|
16,7
|
|
Bilan hépatique
|
|
|
|
|
|
Normal
|
142
|
48
|
20,5
|
p < 0,001
|
|
Pathologique
|
34
|
18
|
12,3
|
|
Marqueur tumoral : ACE
|
|
|
|
|
|
Normal
|
98
|
50
|
24,5
|
p < 0,01
|
|
Élevé
|
84
|
25
|
15,1
|
|
Siége des métastases
|
|
|
|
|
|
Hépatique
|
114
|
30
|
17,6
|
< 0,3
|
|
Pulmonaire
|
19
|
27
|
18
|
|
Péritonéale
|
45
|
58
|
33,2
|
|
Ovarienne
|
9
|
15
|
18,2
|
|
Réponse radiologique après trois cycles de chimiothérapie
|
|
|
|
|
|
RO (RC + RP)
|
81
|
50
|
15,3
|
< 0,000 5
|
|
ST
|
57
|
38
|
13,3
|
|
PD
|
46
|
13
|
10,3
|
|
Chirurgie des métastases hépatiques
|
|
|
|
|
|
Oui
|
10
|
76
|
40,7
|
p < 0,05
|
|
Non
|
53
|
29
|
15,1
|
Discussion
Notre étude est, à notre connaissance, la première étude tunisienne
publiée sur le pronostic et la survie des cancers colorectaux
métastatiques. L’âge moyen retrouvé dans notre série, relativement
jeune par rapport à la littérature, pourrait être, une
particularité épidémiologique aux pays du Maghreb, suggérée dans
d’autres localisations, comme le sein. Ces données doivent être
confirmées par de larges études épidémiologiques.
Ces dernières années, les protocoles de chimiothérapie se sont
multipliés avec un gain en termes d’efficacité et de tolérance.
L’introduction thérapeutique de nouveaux agents cytotoxiques dotés
d’une activité antitumorale importante dans les cancers colorectaux
métastatiques a conduit à modifier certaines stratégies
thérapeutiques [1, 4]. La disponibilité de ces nouveaux
médicaments en Tunisie passe obligatoirement par l’obtention des
AMM (autorisation de mise sur le marché). L’irinotécan a obtenu son
AMM en Tunisie, en 1998, pour la deuxième ligne métastatique et,
en2000, pour la première ligne métastatique. L’oxaliplatine avait
eu l’AMM en 2002, cela explique l’utilisation plus fréquente dans
notre série du schéma avec irinotécan qui était le premier
disponible. De même, cela explique aussi le faible pourcentage des
malades ayant reçu une chimiothérapie de deuxième ligne, puisque la
disponibilité des deux molécules a débuté en 2002. Avant 2002, les
malades recevaient le plus souvent du Folfiri en première ligne, ou
du LV5FU2 en première ligne, puis du Folfiri en deuxième ligne.
Dans les limites d’une étude rétrospective, l’étude montre que
la survie a été améliorée de manière statistiquement significative
depuis l’année 1999, avec l’introduction des nouvelles molécules,
elle se rapproche de celle rapportée dans les séries occidentales
[2-5].
Actuellement, le Folfox 4 et le Folfiri utilisés en première
ligne donnent des résultats de même ordre de grandeur en termes
d’efficacité, et différents en termes de tolérance [6-8].
Köhne et al. [9], dans une étude de 2 548 patients,
ont retrouvé les quatre facteurs pronostiques les plus puissants
qui sont : l’état général selon OMS, le nombre de sites
métastatiques, la leucocytose et le taux des phosphatases
alcalines.
Dans notre série, la survie des patients avec un état général
OMS 0-1 est supérieure à celle des patients OMS supérieur ou égal à
2, mais la différence n’est pas significative, contrairement à la
majorité des séries qui retrouve l’état général comme facteur
pronostique corrélé significativement à la survie globale [6, 9].
Cela pourrait être expliqué par le faible pourcentage de patients
ayant un état général OMS supérieur ou égal à deux, probablement à
cause d’un biais de sélection du fait que les malades proposés pour
la chimiothérapie étaient sélectionnés. En effet, les
recommandations actuelles vont dans le sens de proposer une
chimiothérapie palliative chez les patients en bon état général, il
n’y a pas de preuve que la chimiothérapie soit utile chez les
patients dont l’état général est dégradé (supérieur à OMS 2)
ou chez ceux présentant une défaillance viscérale grave [5].
La réponse à la chimiothérapie est un facteur pronostique admis
par la plupart des séries, comme retrouvé dans notre étude [7,
9].
Saltz et al. [10], dans une étude multivariée des facteurs
prédictifs d’une SSP et d’une survie globale, ont retrouvé le taux
des lacticodéshydrogénases, l’état général, le taux d’hémoglobine
et la leucocytose.
Le nombre de sites métastatiques, retrouvé dans la majorité des
études comme étant un facteur pronostique, semble être lié aux
autres facteurs, puisque les patients ayant un nombre limité de
sites métastatiques ont le plus souvent un bon état général et
répondent mieux à la chimiothérapie [11, 12].
Parmi les patients atteints de métastases hépatiques decancers
colorectaux, seuls 10 à 20 % peuvent bénéficier d’une chirurgie
d’exérèse, celle-ci reste le meilleur traitement offrant un taux de
survie à cinq ans de 30 à 40 % [13-17].
Les molécules les plus actives, disponibles aujourd’hui,
apportent un bénéfice de survie bien établi, mais à long terme, le
pronostic reste médiocre avec une probabilité de survie à cinq ans
très faible, voire nulle.
Deux thérapies ciblées ont démontré leur efficacité ensituation
métastatique dans le cancer colorectal, ce sont les molécules
ciblées sur le récepteur EGF (epidermal growth factor) et un
anticorps monoclonal anti-VEGF (vascular endothelium growth
factor), ils trouvent de plus en plus leur place dans le
traitement de première intention des cancers colorectaux
métastatiques en association avec la chimiothérapie [18, 19].
Conclusion
Dans les limites d’une étude rétrospective, notre étude retrouve
des résultats comparables à la littérature en termes de résultats
thérapeutiques et de facteurs pronostiques. L’introduction des
nouvelles molécules a permis une amélioration significative de la
survie. En Tunisie, plusieurs molécules de chimiothérapie sont
aujourd’hui disponibles avec une efficacité prouvée et un profil de
tolérance satisfaisants.
L’utilisation des thérapies ciblées dans le cancer colorectal
métastatique est une voie de recherche qui ouvre un formidable
champ de développement pour les années futures et qui pourrait
susciter une analyse d’une troisième période comprenant des
patients traités par ces molécules non encore disponibles (AMM non
encore accordée en Tunisie).
Conflits d’intérêts
aucuns.
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|
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