ARTICLE
Auteur(s) : N
Toumi1, M Frikha1,7, W Siala2,
A Khabir3, H Karray4, T
Boudawara3, R Mokded Gargouri5,7, M
Ghorbel6, J Daoud2,7
1Service de carcinologie médicale, CHU
Habib-Bourguiba, 3029 Sfax, Tunisie
2Service de carcinologie radiothérapie, CHU
Habib-Bourguiba, 3029 Sfax, Tunisie
3Service d’anatomie et de cytologie
pathologique, CHU Habib-Bourguiba, 3029 Sfax, Tunisie
4Service de microbiologie, CHU Habib-Bourguiba,
3029 Sfax, Tunisie
5Centre de biotechnologie de Sfax, Tunisie
6Service ORL, CHU Habib-Bourguiba, 3029 Sfax,
Tunisie
7Arome (Association de radiothérapie et d’oncologie de
la Méditerranée), www.aromecancer.org
Introduction
Les cancers pédiatriques sont dominés par les tumeurs embryonnaires
qui prennent naissance soit au niveau du système
lymphohématopoïétique, soit au niveau du système neuroendocrine.
Le cancer du nasopharynx (CNP) constitue une exception notable
et représente une des tumeurs épithéliales les plus fréquentes de
l’enfant [1].
La première description de cette maladie a été faite, en
Tunisie, il y a plus de 30 ans [2]. Depuis, plusieurs autres
cas ont été rapportés dans les autres pays du Maghreb et du
pourtour méditerranéen (Algérie, Maroc, Grèce, Turquie) [3-5].
De même, les CNP juvéniles ont été décrits dans certains pays
asiatiques et chez les Noirs-Américains [6, 7].
Cette entité présente certaines spécificités épidémiologiques,
anatomocliniques, biologiques et évolutives qui les distinguent du
cancer du cavum de l’adulte. Cependant, les principes du traitement
sont les mêmes et sont basés sur la radiothérapie externe.
Les résultats thérapeutiques sont généralement équivalents au
prix d’une toxicité notamment tardive beaucoup plus importante chez
l’enfant [8].
Épidémiologie
L’incidence mondiale du cancer du cavum est faible
(0,5-2/100 000 habitants/an) [9]. Cependant, elle présente des
variations considérables en fonction de l’ethnie et de l’origine
géographique. L’incidence annuelle est élevée (15-50/100 000
habitants) en Asie du Sud-Est [10], intermédiaire (1,6-9/100 000
habitants) dans les pays du pourtour méditerranéen essentiellement
les pays de l’Afrique du Nord [11, 12] et faible
(< 1/100 000 habitants) dans les pays occidentaux [9].
Dans les pays endémiques, le pic de fréquence se voit après
40 ans et la forme juvénile est très rare et ne représente que
moins de 1 % de l’ensemble des cancers pédiatriques [13, 14]. Dans
les régions à risque intermédiaire, on observe une répartition
bimodale avec un premier pic entre 10 et 20 ans et un second
entre 40 et 60 ans [4, 6-8, 15]. Dans le sud tunisien, le CNP
juvénile représente 18 % de l’ensemble des cancers du cavum [8].
Dans les pays du Maghreb, le CNP constitue 10 % de l’ensemble des
cancers pédiatriques et représente le premier cancer des
adolescents âgés de 15 à 20 ans [16]. L’atteinte masculine est
plus fréquente et le sex-ratio est de 2-3 : 1 [3-6, 8].
Étiopathogénie
Les variations géographiques et ethniques du cancer du cavum ont
suggéré la présence d’agents infectieux, de facteurs
environnementaux et génétiques responsables de la maladie.
Facteurs infectieux
L’Epstein-Barr virus (EBV) est un des facteurs étiologiques les
plus importants, son rôle dans la pathogenèse du CNP a été confirmé
par plusieurs études et se base sur la présence d’une sérologie
anti-EBV élevée et la présence du génome viral dans les cellules
tumorales.
L’EBV infecte les cellules épithéliales nasopharyngées et se
maintient le plus souvent dans sa phase de latence. Il exprime
ainsi les gènes impliqués dans cette phase tels que les EBER
(Epstein-Barr encoded RNA), l’EBNA 1 (Epstein-Barr nuclear antigen
1) et la LMP1 (latent membrane protein 1). Toutes ces particules
virales ont une activité oncogénique in vitro et sont impliquées
dans le phénotype malin des cellules de CNP in vivo [17].
Le profil sérologique anti-EBV associe une élévation des IgG et
IgA anti-EA (early antigen), IgG et IgA anti-VCA (viral capsid
antigen) et IgG anti-EBNA.
Chez les jeunes patients, le taux de ces anticorps est souvent
peu élevé par rapport à celui observé chez les patients adultes
témoignant ainsi du faible pourcentage de cellules tumorales
entrant dans le cycle lytique de l’EBV [18]. De même, le taux
de cellules exprimant la LMP1 est beaucoup plus élevé dans cette
population pédiatrique [17].
Facteurs environnementaux
Ils sont dominés par les facteurs diététiques. En effet, plusieurs
études ont suggéré le rôle de la consommation des poissons séchés
et salés dans les régions Sud-Est asiatiques dans la genèse des CNP
[19]. Dans les pays du Maghreb, la consommation de graisse animale
séchée ainsi que de la viande séchée et conservée (Kaddid),
notamment pendant l’enfance, semble êtrecorrélée à un risque élevé
de CNP [20]. Le rôle de l’intoxication alcoolotabagique reste
controversé, elleest responsable le plus souvent de carcinome
épidermoïde bien différencié.
Facteurs génétiques
Dans les zones à haut risque, plusieurs cas d’agrégation familiale
ont été rapportés, suggérant une prédisposition génétique. En
effet, des altérations géniques ont été mises en évidence en 1q,
3p, 9p, 11q, 13q, 14q et 16q chez les patients atteints de CNP.
Dans le pourtour méditerranéen, ces altérations sont beaucoup plus
prononcées en 1q et 13q [21]. De même, certains profils HLA se
sont accompagnés d’une augmentation du risque de CNP.
Les allèles sont cependant différents entre l’Extrême-Orient
(A2, B46) et l’Afrique du Nord (A23, B13). Par ailleurs, d’autres
allèles sont accompagnés d’un effet protecteur notamment l’A11-B22
dans le sud de la Chine et l’A9-DR11 dans l’Afrique du Nord [22].
Marqueurs de prolifération et d’apoptose
L’étude, par immunohistochimie, de plusieurs protéines impliquées
dans la prolifération cellulaire et l’apoptose a montré
l’implication de ces protéines dans la genèse des CNP et la
variation de leur expression en fonction de l’âge. En effet, les
CNP juvéniles nord-africains sont caractérisés par une forte
expression de LMP1 [17] et de c-kit [23], et d’une faible
expression de Bcl-2 [24], ce qui les fait distinguer de la forme
adulte. L’expression de LMP1 est étroitement corrélée à celle de la
COX-2 aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant [25].
De même, la protéine p53 est surexprimée dans les CNP de
l’adulte (80 %), alors qu’elle n’est présente que dans 38 % des CNP
juvéniles [26]. Sur le plan génomique, la présence d’une
homozygotie proline-proline dans le codon 72 du gène p53 est
associée à une augmentation du risque de CNP [27].
Anatomopathologie
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) subdivise les carcinomes
du nasopharynx en trois types en fonction de la différentiation et
de la présence de kératine [28] :
- – OMS I : carcinome kératinisant bien différencié : il
est caractérisé par une différentiation squameuse évidente avec des
ponts intercellulaires et des dépôts de kératine. Ce type est
rare dans les zones endémiques, et il est beaucoup plus fréquent
dans les pays occidentaux où il est lié à l’intoxication
alcoolotabagique. Par ailleurs, il est quasi inexistant chez
l’enfant et chez l’adolescent ;
- – OMS II : carcinome différencié non kératinisant :
ladifférentiation squameuse n’est pas nette avec présence de ponts
intercellulaires mais sans aucune évidence de kératinisation ;
- – OMS III : carcinome indifférencié de type nasopharyngé
(UCNT) : les cellules tumorales représentent un aspect syncitial et
sont déposées en amas irréguliers au sein d’un stroma
lymphoïde.
Les carcinomes peu différenciés et indifférenciés sont beaucoup
plus fréquents dans les zones à risque intermédiaire et élevé où
ils sont le plus souvent associés à l’infection par EBV [22].
Dans les CNP juvéniles, l’UCNT (OMS III) représente le type
histologique le plus fréquent (70-100 %) [3, 6]. En Tunisie,
le carcinome épidermoïde différencié non kératinisant (OMS II) est
aussi fréquent et représente 50 à 60 % de l’ensemble des CNP
pédiatriques [8, 24].
L’étude immunohistochimique (IHC) est d’un grand apport dans la
confirmation du diagnostic de carcinome indifférencié en montrant
une positivité constante pour la cytokératine et l’antigène de
membrane épithéliale (EMA) et permettant d’éliminer les autres
diagnostics différentiels notamment les lymphomes.
Histoire naturelle
Les adénopathies cervicales représentent la circonstance de
découverte la plus fréquente des CNP suivies par les signes
rhinologiques, otologiques et neurologiques [9].
Dans la population pédiatrique, 80 à 100 % des patients
présentent une atteinte ganglionnaire au moment du diagnostic,
cette atteinte est le plus souvent sous forme d’un bulky cervical
(N3) [3, 8, 29-31]. Cependant, ce taux n’excède pas les 70 % chez
les adultes atteints de CNP [8, 9].
Une fois le diagnostic suspecté sur les arguments cliniques,
l’examen du cavum par nasofibroscopie directe s’impose.
Il permet de visualiser la tumeur avec ses extensions
possibles et de réaliser une biopsie dirigée. L’examen clinique
doit inclure un examen du cou pour préciser la taille et la
localisation des ganglions cervicaux quasi présents dans les CNP de
l’enfant [8, 30], ainsi qu’un examen neurologique à la recherche
d’une atteinte des nerfs crâniens qui peut s’observer dans 10 à 20
% des cas. L’examen clinique doit aussi apprécier l’état général et
rechercher des symptômes suggestifs de métastases ou de syndromes
paranéoplasiques [22].
Le bilan d’extension locorégionale doit comporter un scanner
et/ou une IRM du cavum et du cou qui doit s’étendre de la base du
crâne jusqu’aux creux sus-claviculaires. L’IRM permet une meilleure
évaluation de l’extension tumorale dans les tissus mous adjacents
notamment les espaces parapharyngés et rétropharyngés, les
ganglions, les nerfs et les vaisseaux. Par ailleurs, le scanner est
beaucoup plus performant pour détecter les atteintes osseuses.
Le bilan d’extension à distance doit comporter une radiographie
du thorax, une échographie abdominale et une scintigraphie osseuse.
En effet, plus de 15 % des jeunes atteints de CNP sont
métastatiques au diagnostic notamment au niveau osseux [8, 29]. Par
ailleurs, ce taux ne dépasse pas les 10 % dans la population adulte
atteinte de CNP [9].
Au terme de ce bilan, la maladie est classée selon la
classification TNM AJCC (American Joint Committee on Cancer)
2002.
Les CNP juvéniles sont caractérisés par une extension
locorégionale très importante. En effet, 50 à 85 % des patients se
présentent avec une tumeur classée T3-T4 et/ou N2-N3 [3, 8, 29,
30].
L’évolution après traitement est caractérisée par un excellent
contrôle local et par des rechutes métastatiques fréquentes et
assez précoces. En effet, dans une série récente du sud tunisien,
33 % des patients ont présenté une rechute métastatique notamment
osseuse dont 84 % à la première année du diagnostic. Ce taux
ne dépassait pas les 25 % chez la population adulte traitée durant
la même période [8]. Plusieurs facteurs pronostiques ont été
identifiés pour les CNP de l’adulte. Dans la population juvénile,
seule l’atteinte ganglionnaire cervicale massive (N3) a été
retrouvée comme facteur pronostique indépendant aussi bienpour la
survie globale que pour la survie sans maladie [31].
Traitement
Depuis plusieurs années, la radiothérapie externe constitue la base
du traitement des patients atteints de CNP. Cependant, pour les
stades localement avancés, les résultats sont décevants avec des
taux de rechutes locorégionales et à distance assez élevés [9]. En
situation palliative, la chimiothérapie a prouvé son intérêt avec
des taux de réponses objectives dépassant les 75 % [32, 33]. Sa
place dans la prise en charge des CNP non métastatiques de l’adulte
a été étudiée dans plusieurs essais randomisés. Pour la forme
juvénile et vu la rareté de la maladie, aucune étude randomisée n’a
été réalisée et la majorité des études publiées sont des analyses
rétrospectives avec souvent un faible effectif [3, 8, 29, 30].
La chimiothérapie adjuvante à la radiothérapie locorégionale n’a
pas montré de bénéfice dans deux études randomisées [34, 35].
L’association d’une chimiothérapie néoadjuvante à la radiothérapie
a prouvé sa supériorité par rapport à la radiothérapie seule en
termes de survie sans récidive mais pas en termes de survie globale
[36, 37]. Les forts taux de réponses objectives à la
chimiothérapie première aussi bien dans la population adulte [38,
39] que dans la population pédiatrique [4, 8] ont amené les
investigateurs à proposer cette stratégie pour les jeunes patients
avec des tumeurs localement avancées, afin de réduire les masses
cervicales avant la radiothérapie, et d’agir précocement sur la
maladie micrométastatique [6, 8, 29, 40]. Malgré cette
chimiosensibilité, les métastases à distance représentent la
principale cause d’échec thérapeutique notamment chez les enfants
avec des taux qui varient de 10 à 33 %, alors que le contrôle
locorégional est assuré dans 85 à 100 % des cas [3, 6, 8, 29].
Ces constatations ont été confirmées récemment par une large
série multicentrique de 165 enfants atteints de CNP. En effet, les
patients traités par l’association de radiothérapie et de
chimiothérapie (qui était dans 80 % des cas néoadjuvante) avaient
une meilleure survie sans rechute locale (p = 0,001),
sans rechute locorégionale (p = 0,007) et sans maladie
(p = 0,02) par rapport à ceux traités par radiothérapie
exclusive. Cependant, il n’y avait pas de différence significative
en termes desurvie sans métastases à distance et de survie globale
[31].
Récemment, plusieurs études randomisées ont démontré une
amélioration significative aussi bien de la survie globale que de
la survie sans maladie avec la chimioradiothérapie concomitante
associée ou non à une chimiothérapie adjuvante par rapport à la
radiothérapie exclusive dans les CNP de l’adulte [41-44]. Cela a
été confirmé par la méta-analyse de Baujat qui a démontré le
bénéfice apporté par la chimioradiothérapie concomitante [45]. Dans
la population pédiatrique, certains auteurs ont rapporté, dans des
études rétrospectives, une amélioration de la survie en utilisant
la chimioradiothérapie concomitante. Cependant, sa place doit être
confirmée par des études prospectives randomisées notamment pour
évaluer les toxicités aussi bien aiguës que tardives.
Plusieurs protocoles de chimiothérapie ont été utilisés dans le
traitement des CNP, ceux à base de cisplatine ont donné les
meilleurs taux de survie [4, 8, 39, 40].
Avec la radiothérapie exclusive, les taux de contrôle local
varient de 65 à 75 % pour les enfants irradiés à des doses
supérieures à 65 Gy. La dose optimale de radiothérapie
reste toujours controversée notamment lorsqu’elle est associée à
une chimiothérapie. Wolden et al. [46] ainsi qu’Ozyar
et al. [31] ont rapporté une augmentation significative des
rechutes locorégionales avec des doses inférieures à 65 Gy.
Cela a été confirmé par deux autres études qui ont montré une
baisse significative de la survie globale et sans maladie avec des
doses inférieures à 60 Gy [6, 47]. La désescalade de dose
est associée à des taux élevés de rechutes locorégionales et ne
doit pas donc être recommandée pour le CNP juvénile malgré une
morbidité, parfois sévère. En effet, les toxicités tardives de la
radiothérapie peuvent inclure des troubles endocriniens, des
fibroses cutanées et sous-cutanées, des problèmes dentaires, des
déformations osseuses, des infections récurrentes et des cancers
secondaires [3, 4, 6, 8, 48, 49]. Par ailleurs, certains auteurs
ont rapporté, dans une étude rétrospective, la possibilité de
réduire la dose de radiothérapie à 50 Gy pour les bons
répondeurs à la chimiothérapie néoadjuvante [50].
Ces résultats doivent être confirmés par d’autres études
notamment prospectives.
La radiothérapie accélérée et/ou hyperfractionnée a amélioré de
façon significative la survie globale des patients atteints de
cancers de la sphère ORL, cependant son intérêt dans le cancer du
cavum n’a pas été démontré. En effet, dans une étude randomisée
comparant, chez des patients jeunes et adultes, la radiothérapie
conventionnelle à la radiothérapie bifractionnée avec split course,
aucune différence significative en termes de survie n’a été
observée [51]. Par ailleurs, les nouvelles techniques
d’irradiations (radiothérapie conformationnelle, radiothérapie avec
modulation d’intensité) permettent une meilleure distribution des
doses avec augmentation de la dose reçue au niveau tumoral tout en
épargnant au maximum les tissus sains. Elles sont donc associées
avec un bon contrôle local et surtout une réduction du taux de
complications tardives, ce qui constitue une grande avancée pour la
prise en charge des patients jeunes [52, 53]. Cependant, la plupart
des études utilisant ces techniques innovantes manquent de recul
suffisant.
Afin d’améliorer les résultats thérapeutiques, surtout pour les
formes localement avancées, et en connaissant la relation intime
des CNP avec l’infection à EBV, certains auteurs ont associé
l’immunothérapie par l’interféron bêta à la chimioradiothérapie et
ont rapporté des taux de survie globale intéressants dépassant les
90 % [54]. Cependant, cette approche doit être validée par des
études randomisées. D’autres moyens d’immunothérapie adoptive ou
active anti-EBV sont en cours d’expérimentation soit en situation
palliative, soit en première ligne de traitement [55].
Conclusion
Les CNP juvéniles constituent une entité particulière et se
distinguent de ceux de l’adulte par des voies de cancérogenèse
probablement différentes, une présentation initiale localement
avancée, et par un génie évolutif caractérisé surtout par la
fréquence des métastases à distance et par les toxicités tardives
du traitement.
Malgré l’excellent contrôle locorégional des CNP juvéniles avec
la radiothérapie associée ou non à la chimiothérapie, les rechutes
métastatiques constituent la cause principale de décès chez ces
jeunes patients. De nouveaux protocoles de chimiothérapie
doivent être développés et utilisés en association avec la
radiothérapie. Dans le futur, une amélioration du pronostic peut
être attendue en associant de façon concomitante la chimiothérapie
à la radiothérapie avec modulation d’intensité ; les thérapies
ciblées ainsi que l’immunothérapie peuvent avoir un apport
considérable. Cependant, des études randomisées
multi-institutionnelles sont nécessaires pour standardiser le
traitement des CNP juvéniles.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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