ARTICLE
Auteur(s) : N
Magné1, C Chargari2, R
Conforti1, R-A Toillon3, O
Bauduceau2, L Védrine2, D Khayat1,
J-P Spano1
1Service d’oncologie médicale, hôpital
Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013
Paris, France
2Service d’oncologie radiothérapie, hôpital
d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard
de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France
3Inserm U908, université Lille-I, 59655 Villeneuve
d’Ascq cedex, France
Article reçu le 18 Juillet 2009, accepté le 20 Janvier 2010
Introduction
L’inactivation spécifique de certaines voies de signalisation et de
croissance cellulaire a permis des développements thérapeutiques
considérables en carcinologie mammaire. Ainsi, il est estimé que 15
à 25 % des cancers du sein présentent une surexpression du
récepteur HER2. Une telle amplification expose les patientes à un
phénotype tumoral agressif et à un pronostic plus péjoratif [1].
Le trastuzumab, anticorps monoclonal, cible le récepteur HER2
et a montré un bénéfice clinique dans cette population de patientes
en situation métastatique [2, 3] et adjuvante [4-7]. Cependant, il
existe malheureusement des phénomènes de résistance au trastuzumab,
et de nombreuses patientes ne bénéficient pas pleinement du ciblage
isolé de l’HER2. Le constat de cette résistance au trastuzumab
a motivé l’évaluation de nouvelles molécules, tel le lapatinib, qui
a montré une activité dans des modèles précliniques et chez des
patientes progressant sous trastuzumab [8, 9]. Alors que les
antiangiogéniques sont en plein essor [10-14], ils
présententégalement certaines limites. Ainsi, le bevacizumab a
permis d’améliorer la survie sans progression et les taux de
réponse, sans impact sur la survie globale [15].
Ces observations suggérant l’existence de mécanismes de
résistance aux thérapies ciblées sont complexes et nombreuses
[16-19]. Elles imposent un éclairage aux vues des données récentes
de la littérature.
Ciblage de l’HER2
Mécanismes d’action du trastuzumab
En situation métastatique, de nombreuses patientes (de l’ordre de
40 %), présentant une surexpression tumorale de HER2, ne répondent
pas à un traitement de première ligne comprenant le trastuzumab
[3]. Chez les patientes traitées en situation métastatique,
l’efficacité du trastuzumab semble limitée dans le temps, et il en
est de même en situation adjuvante, où près de 20 % des patientes
connaîtront une progression tumorale dans les quelques années qui
suivent la fin du traitement. On rappelle à ce titre que le
trastuzumab diminue le risque de rechute de 50 %, donc il ne
prévient que la moitié des récidives des cancers surexprimant HER2.
Les mécanismes de résistance mis en jeu contribuent ainsi à
limiter le bénéfice thérapeutique du trastuzumab. Par ailleurs, ces
données suggèrent l’existence d’une résistance spontanée au
trastuzumab, mais également l’existence d’un phénomène de
résistance acquise [20]. La compréhension des mécanismes de
résistance au trastuzumab impose une connaissance de ses mécanismes
d’action (figure
1). La liaison du ligand, à deux sites
juxtamembranaires du domaine extracellulaire du récepteur HER2,
entraîne une cascade de signalisations intracellulaires dont la
conséquence ultime est une action antiproliférative (figure 2). Dans l’un des
modèles mécanistiques souvent retenus, la liaison du trastuzumab
entraîne une augmentation de la localisation membranaire de PTEN
qui constitue un inhibiteur de la voie PI3kinase/Akt [21]. En
effet, le trastuzumab inhibe la phosphorylation de src, laquelle
régule négativement PTEN. Par la levée de l’inhibition induite par
src, le trastuzumab contribue à l’activation de PTEN, inhibiteur de
la voie PI3kinase. Cela entraîne une surexpresssion de la protéine
suppresseur de tumeur p27kip1, qui a pour propriété d’inhiber CDK2,
régulateur positif du cycle cellulaire. Cette cascade a donc pour
conséquence l’arrêt du cycle cellulaire, une inhibition des
mécanismes de réparation de l’ADN, et une induction de l’apoptose
[22]. Par ailleurs, il a été observé une réduction de la production
de nombreuses protéines proangiogéniques, tels VEGF, TGFalpha,
Ang-1, et PAI-1. Certaines données suggèrent également l’induction
d’une cytotoxicité cellulaire immunologique du trastuzumab [23,
24]. Une réponse moindre au trastuzumab a été rapportée dans des
modèles précliniques chez des souris déficitaires en récepteurs au
fragment Fc du complément [25]. En effet, la modulation de la
réponse immunitaire pourrait être un autre mécanisme important de
la sensibilité au trastuzumab. Le mécanisme immunologique de
cytotoxicité anticorps-dépendante à médiation cellulaire (ADCC),
médiée par les récepteurs de Fc (FcγR) portés par des cellules
immunes telles que les macrophages ou les cellules NK (natural
killer), joue un rôle majeur dans l’effet tumoral des anticorps de
type IgG1 [26]. Enfin, le trastuzumab inhiberait le clivage
protéolytique du domaine extracellulaire de HER2, dont une
concentration élevée dans le sérum serait associée à un pronostic
péjoratif [20, 26]. De façon synthétique, les mécanismes
d’action s’effectuent soit par un effet direct sur la cible avec un
effet proapoptotique et un effet antiprolifératif, soit par un
effet lié au recrutement d’effecteurs immunitaires conduisant à la
mise en place de mécanismes cytolytiques de type ADCC et
phagocytose, il ressort qu’il peut exister plusieurs mécanismes
potentiels de résistance à cet anticorps [19, 27].
Mécanismes de résistance au trastuzumab
L’altération du récepteur constitue un premier facteur potentiel de
résistance au trastuzumab. Divers polymorphismes ont été décrits
dans la séquence du gène codant pour le récepteur HER2. En
particulier, certaines substitutions entraîneraient une perte de
stabilité du dimère HER2, altérant ainsi la qualité de la
signalisation intracellulaire [28]. De nombreuses molécules
peuvent contribuer à l’émergence de résistances au trastuzumab,
tout particulièrement par inhibition de la fixation du ligand au
domaine extracellulaire du récepteur HER2. Par exemple, CD44
constitue un récepteur transmembranaire dont la fixation à l’acide
hyaluronique peut induire une stimulation de la voie PI3kinase.
Ce faisant, l’interaction de CD44 et de son ligand favorise la
dégradation de la matrice extracellulaire, la migration cellulaire,
et confère certaines caractéristiques de prolifération aux cellules
concernées [29]. Par ailleurs, il a été démontré que CD44 pouvait
induire l’internalisation de HER2, soustrayant ainsi le récepteur à
son interaction avec le trastuzumab. Alors que l’expression de CD44
constitue une caractéristique cardinale des cellules souches de
cancer du sein, il est donc séduisant d’imaginer que le ciblage de
CD44 par des ARN antisens pourrait contribuer à lever certains
mécanismes de résistance conférés vis-à-vis du trastuzumab [20].
Les glycoprotéines membranaires mucineuses (MUCs) sont des
protéines glycosylées qui tapissent la surface des cellules
épithéliales, et dont la présence à la surface de certaines
protéines tumorales les soustrait à l’interaction régulatrice avec
le système immunitaire. Il a été observé une surexpression de
MUC-4 à la surface des cellules de lignées tumorales présentant une
résistance de novo au trastuzumab, par blocage de l’accès du
trastuzumab à son récepteur [30]. Il semble que cette
surexpression soit associée à une diminution de l’affinité du
trastuzumab pour son récepteur HER2. Par ailleurs, certains auteurs
ont suggéré une association entre la coexistence d’autres
récepteurs membranaires surexprimés dans certaines lignées
cellulaires et une réduction de la réponse au trastuzumab [30].
Parmi ces récepteurs, on peut citer EGFR, IGF1-R, CXCR4, c-Met et
l’intégrine β1/β4 [20, 31, 32]. La surexpression du récepteur
p95HER2 a été également associée à une réponse moindre au
trastuzumab ainsi qu’à un devenir clinique plus péjoratif.
L’identification des patientes dont les tumeurs présentent des
altérations structurelles des récepteurs HER2 pourrait permettre de
proposer des traitements alternatifs. Il a été suggéré que les
lignées cellulaires présentant une expression de p95HER2
resteraient sensibles à l’activité du lapatinib [33, 34].
Une anomalie moléculaire de PTEN est retrouvée chez près de la
moitié des patientes traitées pour un cancer du sein [35] et une
perte d’expression est associée à un profil tumoral le plus souvent
agressif. Le défaut d’expression de PTEN représenterait un
second facteur de résistance au trastuzumab [21, 36]. En effet, ce
gène est impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire et
l’apoptose. La protéine PI3kinase exerce une activité de
phosphorylation de PIP2 en PIP3, second messager activant les
effecteurs de PI3kinase, PDK1 et Akt. Exerçant une activité
phosphatase déphosphorylant PIP3, PTEN contribue donc à éteindre la
voie PI3kinase. Il a été démontré que sa perte d’expression et
l’activation excessive de PI3kinase constituaient des facteurs
biologiques de mauvais pronostic chez des patientes métastatiques
et présentant une surexpression de HER2 [37]. L’activation de cette
voie PI3kinase contribue à conférer aux cellules tumorales une
résistance au trastuzumab. De plus, l’activation de PI3kinase
active la dégradation protéolytique de PTEN. Cette perte d’effet du
trastuzumab peut cependant être corrigée dès lors que l’intégrité
de PTEN est restaurée. In vitro et in vivo, l’inhibition de PTEN
par des oligonucléotides antisens rendait les cellules tumorales
résistantes au trastuzumab. Par ailleurs, les patientes qui portent
une mutation inactivatrice de PTEN présenteraient des taux de
réponse au trastuzumab moindres. En effet, l’activité du
trastuzumab est corrélée à sa capacité à inhiber la voie PI3kinase
via l’activation de PTEN. Cela laisse entrevoir une utilisation
éventuelle du statut de PTEN afin d’identifier au mieux les
patientes susceptibles de répondre favorablement à un traitement
par trastuzumab. Le ciblage de la voie de PI3kinase pourrait
contribuer à court-circuiter ce mécanisme de résistance.
La voie Akt/PI3kinase peut d’ailleurs être activée par de
nombreux facteurs de croissance, au premier rang desquels le VEGF,
l’IGF1 et l’EGF [38]. L’activation de ces voies favorise la
prolifération cellulaire par levée de nombreux mécanismes
proapoptotiques [39]. Comme démontré récemment, le blocage de la
voie Akt/PI3kinase favorise l’apoptose tumorale induite par le
trastuzumab [40], suggérant que la modulation de cette voie
pourrait augmenter l’efficacité du ciblage de l’HER2 [19].
La perte de p27 constitue un autre facteur de résistance au
trastuzumab, par perte d’un régulateur du cycle cellulaire et
inhibition du complexe Cdk2-cycline E [41]. Alors qu’il a été
retrouvé une expression accrue de Cdk2 et réduite de p27 en cas de
résistance au trastuzumab, il semble raisonnable de supposer qu’une
restauration partielle de l’activité p27 permettrait de rétablir la
sensibilité au traitement.
Membre de la famille des récepteurs à activité tyrosine-kinase,
le récepteur transmembranaire IGF1-R (insuline like growth factor 1
receptor) est exprimé dans certaines lignées tumorales mammaires.
Son activation a été associée à des mécanismes de prolifération
tumorale et antiapoptotique. Dans des lignées cellulaires
surexprimant à la fois HER2 et IGF1-R et du fait de
l’hétérodimérisation entre ces deux récepteurs de croissance
cellulaire, l’action inhibitrice du trastuzumab nécessitait
l’administration concomitante d’un inhibiteur de IGF1-R.
L’expression membranaire d’IGF1-R rendait les cellules résistantes
au trastuzumab, et la downregulation d’IGF1-R permettait de
restaurer leur sensibilité [32]. Une des explications a été que
l’activation d’IGF1-R pouvait favoriser la dégradation de p27,
restaurant ainsi l’activité des cyclines du cycle cellulaire et la
levée du contrôle cellulaire réalisé par cdk2. Il n’existe à
ce jour pas d’évaluation de la pertinence clinique de ces
observations [19, 32].
Les interactions entre HER2 et d’autres récepteurs de facteurs
de croissance comme TrkA, récepteur du NGF (nerve growth factor)
peuvent également interférer avec l’activation du récepteur.
De nombreuses études soulignent les effets de TrkA sur la
prolifération, la survie, la migration et l’invasion des cellules
cancéreuses de sein [42-44]. Ainsi, TrkA coopère avec HER2 pour
activer la croissance des cellules de cancer du sein [45]. Dans les
cancers de la prostate, l’application conjointe de CEP-701
(inhibiteur de TrkA), et de pertuzazumab (anticorps bloquant la
dimérisation d’HER2), a un effet synergique sur l’inhibition de
croissance des cellules tumorales [46].
Les mécanismes de résistances aux inhibiteurs d’HER2 sont donc
multiples, notamment de par ses interactions avec les récepteurs
tyrosines-kinases. Le décryptage des voies de signalisation de
ces récepteurs et de leurs cross-talks est donc un élément
fondamental dans la compréhension des mécanismes de résistance.
Stratégies nouvelles
L’intérêt du lapatinib a été démontré chez les patientes traitées
pour un cancer du sein métastatique HER2+ et pour lesquelles les
tumeurs étaient réfractaires à un traitement par trastuzumab
[47-49]. Cette petite molécule constitue un inhibiteur réversible
des tyrosines-kinases de HER2 et HER1. Le lapatinib exerce une
activité compétitive réversible au niveau du site intracellulaire
de fixation de l’ATP présent sur les récepteurs à
tyrosines-kinases. Il exerce une inhibition simultanée de
l’activité tyrosine-kinase de HER2 et du REGF [50]. Il diminue
la phosphorylation de ces deux récepteurs, et inhibe les voies de
signalisation d’aval que sont MAPK et Akt. Par ailleurs, le
lapatinib peut induire l’expression de p27kip1 [51], inhibiteur de
cdk2, entraînant ainsi un blocage de la cellule en phase G1/G0 du
cycle cellulaire. Ces propriétés laissaient entrevoir une
efficacité potentielle chez les patientes pour lesquelles les
tumeurs présenteraient une résistance vis-à-vis du trastuzumab. In
vitro, il a été confirmé que certaines lignées cellulaires
résistantes au trastuzumab conservaient une sensibilité au
lapatinib. Alors qu’une activité synergique a été observée entre
ces deux molécules [8], il a été établi que le lapatinib pouvait
inhiber la signalisation induite par IGF1-R dans les modèles
tumoraux résistants au trastuzumab. Ce faisant, le lapatinib
peut induire une apoptose dans des lignées cellulaires résistantes
au trastuzumab, même en présence d’IGF1-R, dont l’interaction avec
le trastuzumab a été évoquée précédemment. À ce jour, il n’a pas
été établi de résistances croisées entre le lapatinib et le
trastuzumab. Par ailleurs, il existerait une indépendance partielle
du lapatinib vis-à-vis de l’intégrité de PTEN contrairement au
trastuzumab [52].
Le gefitinib est un autre inhibiteur du signal de transduction
du REGF et dispose d’une activité préclinique dans les tumeurs du
sein surexprimant HER2 [53]. Il n’y a cependant pas de preuve
de son activité clinique. Son évaluation en association au
trastuzumab s’est cependant montrée décevante [54]. D’autres
inhibiteurs des tyrosines-kinases sont en cours d’évaluation, tels
BIBW-2992, CI-1033 ou HK-272 [4, 7]. Le neratinib (HKI-272)
constitue un inhibiteur irréversible pan-HER de type inhibiteur des
tyrosines-kinases [55]. Alors que certaines données préliminaires
de phase II ont mis en évidence son intérêt potentiel chez les
patientes présentant une résistance au trastuzumab, sa place reste
à évaluer, en particulier en association à des chimiothérapies
cytotoxiques classiques [20]. Le pertuzumab est un nouvel
anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement au domaine
extracellulaire de HER2 et inhibe son hétérodimérisation avec
d’autres membres de la famille du REGF. Ce faisant, il empêche
la cellule tumorale d’échapper à l’action du trastuzumab par les
voies de signalisation du REGF [56]. Le cetuximab cible le
domaine extracellulaire du REGF. Son évaluation en association au
trastuzumab est en cours. Certains inhibiteurs de protéines
impliquées dans la régulation fonctionnelle de HER2 sont à l’étude,
tel un inhibiteur de HSP90, pour lequel des taux de réponse
supérieurs à 20 % ont été rapportés chez des patientes dont la
maladie progressait sous trastuzumab [57]. La voie de
signalisation PI3kinase fait l’objet d’un intérêt considérable,
compte tenu de son implication dans les mécanismes de résistance au
trastuzumab.
L’évérolimus (RAD001), inhibiteur de la voie de la kinase mTOR,
semblerait pouvoir restaurer la sensibilité tumorale au trastuzumab
[58], avec des taux de réponse significatifs dans des populations
de patientes préalablement lourdement traitées [59]. L’activation
des récepteurs CD3 a pour conséquence de soustraire les cellules
tumorales à la veille du système immunitaire. L’ertumaxomab est un
anticorps monoclonal spécifique de HER2 et des récepteurs CD. Sa
toxicité a été évaluée en essai de phase I et semble acceptable
[60]. Des réponses objectives ont également été rapportées
chez des patientes progressant sous trastuzumab, motivant le
développement d’évaluations de phase II. Le ciblage d’IGF1-R
par un anticorps monoclonal, le CP-751 851, est en cours
d’évaluation. Enfin, il existe des résultats précliniques très
encourageants qui suggèrent une activité et une sélectivité accrues
du trastuzumab-DM1 (TDM1), et qui encouragent son évaluation
clinique [61].
Ciblage de l’angiogenèse
Mécanismes d’action des antiangiogéniques
Le VEGF constitue un facteur de prolifération et de survie
endothéliale, et de migration tumorale. Son expression dans la
tumeur primitive est un facteur de mauvais pronostic chez les
patientes traitées pour un cancer du sein [62-67]. En particulier,
l’expression du VEGF serait associée à une résistance accrue aux
chimiothérapies, à l’hormonothérapie ainsi qu’à la radiothérapie
[68]. Les traitements antiangiogéniques ont montré leur
intérêt dans la prise en charge du cancer du sein au stade
métastatique. Plusieurs stratégies ont été développées afin de
lutter contre la prolifération vasculaire anarchique de la
néoangiogenèse. La principale repose sur le ciblage direct du
VEGF par un anticorps monoclonal, le bevacizumab, dirigé contre
toutes les isoformes du VEGF-A. En empêchant l’interaction du VEGF
et de son récepteur, le bevacizumab inhibe les voies de
signalisation de survie des cellules endothéliales de la
microvascularisation tumorale. En diminuant la densité des
néovaisseaux tumoraux, il prive la cellule tumorale de ces
nutriments et entraîne en effet une normalisation de l’architecture
vasculaire, permettant de diminuer la pression interstitielle
intratumorale, d’augmenter l’oxygénation tumorale et donc de
majorer la sensibilité aux chimiothérapies classiques (figure 3).
Le bevacizumab a ainsi montré son intérêt chez les patientes
traitées pour un cancer du sein, seul ou en association à des
agents de chimiothérapie plus classiques, tels le paclitaxel, la
capécitabine et les anthracyclines [69, 70]. Le sunitinib et
le sorafénib sont des inhibiteurs de nombreux facteurs de
croissance cellulaire, parmi lesquels le VEGF et les récepteurs à
tyrosine-kinase. Ils ont démontré leur activité en
monothérapie dans le cancer du rein, avec une activité
antiangiogénique et antitumorale. Par le ciblage et l’inhibition
consécutive de la voie de signalisation du facteur induit par
l’hypoxie (HIF), ils affectent la néoangiogenèse et la
prolifération cellulaire tumorale [13]. Le sunitinib inhibe
les tyrosines-kinases de nombreux récepteurs impliqués dans
l’angiogenèse et la prolifération tumorale, tels que VEGFR1,
VEGFR2, PDGFR, c-kit et Flt-3. Il bloque la voie de
signalisation ERK 1/2 en ciblant les isoformes Raf-kinases, tels
RAF-1 et B-RAF, mais inhibe également de nombreux récepteurs du
VEGF (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, facteurs de croissance plaquettaires
β) [71].
Mécanismes de résistance aux antiangiogéniques
Compte tenu de la faible prévalence des mutations endothéliales
retrouvées dans les vaisseaux néoformés, il a été initialement
escompté que le ciblage de la néoangiogenèse serait à l’abri
d’éventuels mécanismes de résistance [72]. La mise en évidence
de mécanismes de résistance aux antiangiogéniques dans des modèles
de cancer du rein soulève de nombreuses interrogations applicables
en carcinologie mammaire. Ademuyiwa et Miller ont évoqué différents
mécanismes de résistance : sous-estimation de l’hétérogénéité
tumorale et endothéliale ou de l’impact du microenvironnement
tumoral, mécanismes adaptatifs tumoraux, repopulation tumorale
indépendante de la néoangiogenèse, mécanismes pharmacocinétiques de
résistance, histoire naturelle du cancer et défauts de sélection
des patients [73]. Relf et al. ont identifié au moins six
facteurs proangiogéniques différents dans 64 échantillons tumoraux
différents [74], parmi lesquels prédominait l’isoforme 121-amino
acide du VEGF. Compte tenu de ces résultats, il semble utopique de
considérer que l’inhibition d’un facteur unique puisse permettre
une action totalement efficace sur la néoangiogenèse. Par ailleurs,
HIF1 semble jouer un rôle majeur dans la réponse aux
antiangiogéniques. Les tumeurs qui ne l’expriment pas
présentent une production moindre du VEGF mais montrent également
in vivo une croissance tumorale accélérée [75] et une dépendance
moindre à la vascularisation tumorale [76], suggérant une
sensibilité à l’hypoxie différente selon les types tumoraux, et
donc une efficacité variable des antiangiogéniques. Alors que le
microenvironnement tumoral peut affecter l’accessibilité à certains
traitements, il existe des différences entre types tumoraux en
termes de couverture péricytaire et de matrice extracellulaire,
laquelle contient également de nombreux facteurs pro- et
antiangiogéniques. Ces différences confèrent à certains types
tumoraux différents phénotypes de sensibilité. L’action
protéolytique des métalloprotéases de la matrice (MMP) libère
l’angiostatine dans l’espace extracellulaire, contribuant à
ralentir l’angiogenèse. Or, certains inhibiteurs des MMP
contribueraient à favoriser l’angiogenèse [77]. L’importance du
microenvironnement tumoral expliquerait partiellement l’existence
de réponses dissociées entre site tumoral primitif et métastases,
et la difficulté de prédire l’efficacité des traitements.
Différents phénomènes vasculaires subtils peuvent contribuer à
réduire la dépendance tumorale à l’angiogenèse. Ainsi, certains
types de cancers du sein inflammatoire seraient davantage
dépendants de la vasculogenèse qui s’oppose à la néoangiogenèse par
l’incorporation de facteurs endothéliaux progéniteurs dérivés de la
moelle osseuse dans la croissance vasculaire adulte [78]. D’autres
tumeurs ont la capacité de développer une vascularisation
tubulaire, mimant les caractéristiques d’une vascularisation
embryonnaire [79], échappant ainsi à la dépendance vis-à-vis de
l’angiogenèse et favorisant une repopulation tumorale. Par
ailleurs, la production accrue de VEGF dans les cellules exposées à
un stress génotoxique pourrait favoriser une néoangiogenèse « de
secours » en situation d’hypoxie. Dans un modèle in vivo de tumeur
mammaire, l’exposition au cyclophosphamide majorait précocement la
production de VEGF et augmentait la proportion des cellules
exprimant le CD31. Ces modifications favorisaient l’hypoxie
cellulaire, protégeant la cellule d’une nouvelle exposition à la
chimiothérapie [80]. Il reste également à mieux étudier la
pharmacocinétique des antiangiogéniques. Par opposition à ce qui
est observé avec le bevacizumab, certains inhibiteurs naturels de
l’angiogenèse tels que l’endostatine sont en effet éliminés
rapidement de la circulation après administration sous la forme
d’un bolus [81].
Stratégies nouvelles
La connaissance des mécanismes de résistance aux antiangiogéniques
laisse entrevoir le développement de traitements permettant de les
contourner. La synergie d’action entre les antiangiogéniques
et les agents de chimiothérapies constitue l’un des axes de
recherche. En effet, l’action antiapoptotique du VEGF favorise la
résistance des cellules endothéliales vis-à-vis de la plupart des
agents de chimiothérapie qui possèdent pourtant une activité
antiangiogénique propre modérée [82]. Il a été démontré que le
VEGF protégeait les cellules endothéliales de l’action du
docétaxel. Cette action est cependant réversible [83]. Par
ailleurs, le VEGF possède une action antiapoptotique propre via son
action sur la neuropilline 1, un corécepteur du VEGF exprimé dans
certains sous-types tumoraux, protégeant ainsi les cellules
tumorales de l’action de la chimiothérapie [84]. Cette action
renforce le rationnel à l’utilisation concomitante des inhibiteurs
du VEGF et de la chimiothérapie. Les données d’association des
antiangiogéniques sont encore préliminaires, mais il existe un
rationnel à poursuivre les travaux de recherche [85]. De même,
l’association d’antiangiogéniques et d’inhibiteurs des facteurs de
croissance cellulaire constitue un axe d’étude. En effet, l’HER2 et
le REGF contribuent tous deux à la régulation du VEGF, et la
modulation de leurs voies de signalisation influe celle du VEGF
[86, 87]. En association au paclitaxel, le bevacizumab a montré son
intérêt dans une population essentiellement constituée de patientes
HER2 négatives [88]. L’évaluation du bevacizumab se poursuit en
association au trastuzumab. Des données initiales de phase II
rapportent des taux de réponse de l’ordre de 46 % en première ligne
métastatique [89]. L’essai NCT00444535 évalue l’association du
bevacizumab et du lapatinib après progression sous trastuzumab.
La place du sunitinib et du sorafénib reste l’objet
d’évaluations cliniques en carcinologie mammaire, en particulier en
association au trastuzumab chez les patientes présentant une
surexpression de HER2. Lors de son évaluation en phase II, le
sunitinib en monothérapie a permis d’observer un taux de réponse
globale supérieur à 10 %, en particulier chez des patientes
surexprimant HER2 et traitées au préalable par trastuzumab [90].
L’AMG 386 est un inhibiteur recombinant de fusion ciblant les
angiopoïétines 1 et 2. Ces cytokines tiennent un rôle central
dans le phénomène de néovascularisation. L’AMG 386 inhibe
l’interaction entre les angiopoïétines et leur récepteur, Tie-2,
inhibant ainsi l’activation Tie-2-dépendante des cellules
endothéliales. Il est en cours d’évaluation.
Conclusion
Malgré des résultats enthousiasmants en première ligne métastatique
et pour le trastuzumab en situation adjuvante, les molécules
ciblées sont sujettes à des mécanismes de résistance d’autant plus
complexes que les voies de signalisation sont nombreuses et
sophistiquées [15]. Parmi les voies de recherche les plus
prometteuses, les associations et les ciblages multiples ont fait
l’objet d’un réel essor, permettant de lever les phénomènes de
résistance initiés par le recrutement de voies de signalisation
accessoires (essaie ALLTO [91]). Alors qu’il convient d’encourager
l’évaluation pas à pas des nouvelles molécules, la recherche de
transfert devrait permettre d’optimiser les développements futurs
en carcinologie mammaire [17].
Conflits d’intérêts
aucuns.
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