ARTICLE
Auteur(s) : S
Guiu1, B Coudert1, L Favier1,
L Arnould2, P Fumoleau1
1Département d’oncologie médicale, centre
de lutte contre le cancer Georges-François-Leclerc, 1,
rue Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
2Département d’anatomopathologie, centre de lutte
contre le cancer Georges-François-Leclerc, 1,
rue Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
Article reçu le 10 Juin 2009, accepté le 18 Novembre 2009
Depuis les années 1980, le traitement de 20 à 25 % des cancers
du sein a connu une véritable révolution avec la découverte des
récepteurs HER1 à 4, plus spécifiquement le récepteur HER2 (human
epidermal growth factor receptor 2). Le rôle pronostique de ce
récepteur a tout d’abord été démontré [1], puis un anticorps
monoclonal anti-HER2, le trastuzumab (Herceptin®), a
obtenu l’AMM en 2000 et a totalement transformé le traitement des
cancers HER2-positifs, c’est-à-dire HER2-3+ en immunohistochimie
(IHC) et/ou FISH (fluorescence in situ hybridization)/CISH
(chromogenic in situ hybridization) positifs, que ce soit en
situation métastatique [2-5], adjuvante [6-8] ou néodajuvante
[9-12]. Il a également un rôle prédictif de la réponse
tumorale [13, 14]. Cependant, des phénomènes d’échappement
apparaissent au cours du traitement par trastuzumab dans les
cancers du sein métastatiques (CSM), et malgré l’AMM récente du
lapatinib (Tyverb®), anti-HER1 et 2, le pronostic de ces
patientes demeure péjoratif. De nouvelles stratégies
thérapeutiques (thérapies ciblées/chimiothérapies/association des
deux) se développent et seront envisagées dans cette revue.
Trastuzumab
Dans les tumeurs HER2-positives, l’efficacité du trastuzumab
bouleverse les choix des chimiothérapies et des hormonothérapies et
impose de distinguer des groupes de traitement selon le statut HER2
et les récepteurs hormonaux (RH) [15].
Il est admis que le trastuzumab doit être proposé uniquement
quand la tumeur surexprime HER2, c’est-à-dire HER2-3+ en IHC
(surexpression de la protéine) ou bien positive en FISH/CISH
(amplification du gène) [recommandations pour la pratique clinique
(RCP), Saint-Paul-de-Vence 2007]. Cela ne concerne a priori que 18
à 25 % des tumeurs mammaires [14]. Ce pourcentage a cependant
probablement été surestimé jusqu’à présent et sera à vérifier dans
les prochaines grandes séries prospectives tenant compte de
l’hétérogénéité génétique dans l’établissement du statut HER2
[16].
Généralement, le statut HER2 est réalisé sur la tumeur primitive
et semble stable au cours de l’évolution tumorale [17-20].
Néanmoins, des différences de statut HER2 ont été décrites entre la
tumeur primitive et une atteinte ganglionnaire synchrone (6,7 % des
cas), une récidive locale (13,3 % des cas) et des sites
métastatiques métachrones (28,6 % des cas) [21]. Par ailleurs,
progression tumorale et présence de micrométastases peuvent aller
de pair avec l’acquisition d’un statut HER2-positif [22, 23].
Faut-il pour autant déterminer systématiquement le statut HER2 des
sites métastatiques ? Cela semble difficile en cas de métastases
multiples et possiblement hétérogènes. Le bon sens voudrait
qu’une nouvelle détermination du statut HER2 au niveau d’un site
métastatique ne soit proposée qu’en cas de maladie agressive et de
tumeur primitive HER2-négative. La RPC Saint-Paul-de-Vence
2009 recommande cette attitude si le résultat doit changer la
thérapeutique.
Trastuzumab monothérapie
En monothérapie, les taux de réponses varient entre 15 et 26 %
[24-27] avec une durée médiane de neuf mois et un bénéfice clinique
(réponse clinique ou stabilisation de la maladie de plus de six
mois) chez 36 à 48 % des patientes traitées.
Le schéma d’administration du trastuzumab a évolué au cours du
temps. Il était initialement administré de façon hebdomadaire,
à la dose de 4 mg/kg lors de la première injection, puis de
2 mg/kg pour les perfusions suivantes [2, 24-26, 28].
Des études plus récentes ont démontré que l’administration
toutes les trois semaines (8 mg/kg lors de la première
injection, puis 6 mg/kg) permettait d’obtenir une
pharmacocinétique et une efficacité équivalentes [27, 29, 30], avec
un confort de vie amélioré pour les patientes.
Trastuzumab et hormonothérapie
Environ 10 % des cancers du sein sont à la fois RH-positifs et
HER2-positifs [31]. La surexpression de HER2 est associée à
une résistance relative au traitement hormonal [32]. Cela est
confirmé par la méta-analyse de 12 études et 2 379 malades
traitées par tamoxifène, ovariectomie, acétate de mégestrol,
inhibiteurs de l’aromatase (fadrozole ou létrozole), goséréline ±
tamoxifène, droloxifène ou une hormonothérapie sans précision [33].
En revanche, la surexpression d’HER2 ne peut servir d’argument pour
choisir une hormonothérapie plutôt qu’une autre [34].
La comparaison chimiothérapie/trastuzumab à une
hormonothérapie/trastuzumab n’a pas encore été rapportée.
Cependant, certaines données sont en faveur de l’association
chimiothérapie-trastuzumab [35].
Association trastuzumab et anastrozole
L’étude TAnDEM a testé l’association trastuzumab-anastrozole vs
anastrozole seul en première ligne métastatique : 207 malades,
récepteurs estrogène (RE) et/ou récepteurs progestérone (RP)
positifs, HER2-positifs (IHC = 3+ et/ou FISH+) dont 44 % avec des
métastases pulmonaires, 30 % des métastases hépatiques, 63 %
prétraités par du tamoxifène (adjuvant ou métastatique) et 56 % par
une chimiothérapie adjuvante. Le trastuzumab améliore de façon
significative les taux de réponses partielles (p = 0,018) et de
bénéfices cliniques (p = 0,026) ainsi que la médiane de survie sans
progression (p = 0,001) [4]. L’effet non encore significatif sur la
survie (28,5 vs 23,9 mois, p = 0,32) continue d’être étudié
[36]. Le trastuzumab augmente la toxicité de l’anastrozole
notamment cardiaque : insuffisance cardiaque asymptomatique (quatre
vs zéro cas), insuffisance cardiaque symptomatique (un vs zéro
cas), infarctus myocardique (deux vs un cas), troubles du rythme
(sept vs un cas) ; 23 % d’événements sérieux ont été rapportés sous
anastrozole-trastuzumab contre 6 % sous anastrozole seul [4].
L’association trastuzumab-anastrozole peut s’envisager en relais et
maintien de la réponse après chimiothérapie associée à du
trastuzumab ou bien en premier traitement métastatique lors d’une
contre-indication à la chimiothérapie.
Association trastuzumab et létrozole
La combinaison trastuzumab-létrozole (2,5 mg/j) dans les CSM
RE+ et/ou RP+, HER2-positifs (IHC = 3+ et/ou FISH+) a été évaluée
dans une étude de phase II (33 patientes) : 26 % de taux de
réponses, 52 % de bénéfices cliniques (réponses complètes,
partielles et stabilisations) et un temps jusqu’à progression
médian de six mois avec une bonne tolérance de l’association.
Quatre-vingt-deux pour cent des patientes avaient reçu un
traitement par tamoxifène en adjuvant ou en métastatique. Tous les
répondeurs ont eu une durée de réponse de plus d’un an, néanmoins
l’association est inactive chez près de 50 % des patientes
suggérant des mécanismes de résistances supplémentaires [37].
Plusieurs essais cliniques (phases II, III, IV) évaluant
l’association trastuzumab-létrozole sont en cours [38].
Autres associations trastuzumab hormonothérapie
Les associations avec l’exemestane (phase II), le fulvestran (phase
II), le tamoxifène (phase III) sont en cours d’étude.
Trastuzumab et chimiothérapie
Différentes associations possibles
En première ligne métastatique, dans l’étude originale randomisée
de phase III de Slamon et al., il est démontré que le
trastuzumab associé à une chimiothérapie (doxorubicine et
cyclophosphamide ou paclitaxel) améliore le taux de réponses (50 vs
32 %, p < 0,001), le temps jusqu’à progression (7 vs
5 mois, p < 0,001) et la survie globale (25 vs
20 mois, p < 0,05) [2]. L’association était bien supportée,
même s’il existait une discrète augmentation du risque d’anémie, de
leucopénie, de diarrhée, mais a surtout révélé son risque cardiaque
principalement lors de cardiopathie préexistante et en association
avec les anthracyclines [2]. Ultérieurement, d’autres études
randomisées de phase II permettaient également de démontrer la
supériorité en survie de l’association du trastuzumab avec le
docétaxel [3] ou avec le paclitaxel [5] (tableau
1).
Dans deux études de phase III, le paclitaxel hebdomadaire semble
le plus efficace [39, 40]. Il n’est pas certain que
l’adjonction d’un troisième cytotoxique à une bithérapie à base de
trastuzumab soit utile [39, 41] (tableau
1). D’autres résultats sont en attente de publication
[42].
En seconde ligne de traitement métastatique après progression
sous trastuzumab, l’association trastuzumab (8 puis 6 mg/kg
par trois semaines) et capécitabine
(2 500 mg/m2 par jour, 14 jours par trois
semaines) a été comparée à la capécitabine seule. L’adjonction de
trastuzumab permet de doubler le taux de réponses (48 vs 28 %), de
prolonger le temps médian jusqu’à progression (8,2 vs
5,6 mois), et une tendance à l’amélioration de la survie
semble se dessiner [43] (tableau 1).
De nombreuses autres études de phases II ou III sont maintenant
publiées, permettant différentes associations de chimiothérapies
avec le trastuzumab (tableau 2). Hormis
les toxicités propres au trastuzumab, les toxicités rencontrées
correspondent à celles des chimiothérapies associées. Il n’y a
que peu de cardiotoxicité pour les patientes n’ayant pas reçu de
chimiothérapie à base d’anthracyclines. La séquence idéale des
associations à utiliser avec le trastuzumab n’est pas connue.
Dès les premières études, la toxicité cardiaque du trastuzumab a
été soulignée, que ce soit en association aux anthracyclines, ou
chez les patientes ayant déjà reçu des anthracyclines [2].
L’incidence des événements cardiaques de classe III ou IV de la
classification NYHA (New York Heart Association) avoisine 2 % chez
les patients recevant du trastuzumab en première ligne, 2 % chez
les patients recevant du trastuzumab en association avec du
paclitaxel, et 16 % chez les patients recevant du trastuzumab avec
de la doxorubicine et du cyclophosphamide [44]. Ces données
sont confirmées par les études adjuvantes testant le rôle du
trastuzumab (tableau 3) [6-8,
45-48].
L’exclusion actuelle des patientes ayant une fonction cardiaque
altérée (fraction d’éjection ventriculaire [FEV] < 50 %), des
antécédents de cardiopathie ou ayant déjà reçu une dose importante
d’anthracyclines (dose cumulative maximale de
550 mg/m2 pour la doxorubicine et
900 mg/m2 pour l’épirubicine) fait que cette
question est moins aiguë.
La physiopathologie de la cardiotoxicité liée aux anthracyclines
et au trastuzumab est différente [49]. La première est
dose-dépendante et caractérisée par l’apparition de dommages
myocardiques : vacuoles, dysfonction, voire arrêt myofibrillaire
jusqu’à une possible nécrose myocardique, l’ensemble favorisant de
manière irréversible une baisse de la FEV, puis une insuffisance
cardiaque congestive. Ces événements semblent liés à
l’apparition de radicaux libres et à l’oxydation des membranes des
myocytes (dont les effets néfastes peuvent être contrebalancés par
le dexrazoxane [50]), à l’influx de calcium et à des altérations
mitochondriales [51, 52]. Les analogues [53] et les
formulations liposomales [54, 55] sont les moyens les plus
couramment utilisés pour réduire l’incidence de cette toxicité (cf.
infra).
La toxicité cardiaque du trastuzumab diffère, car elle n’est pas
dose-dépendante et semble réversible [47, 56]. Les bases
moléculaires commencent à être élucidées et impliquent le blocage
de la signalisation liée à HER2, indispensable pour la croissance,
la réparation et la survie des myocytes [57]. En effet, HER2 est
exprimé par les cardiomyocytes, et l’activation de cette voie de
signalisation a un effet protecteur sur la fonction cardiaque.
L’utilisation du trastuzumab après les anthracyclines pourrait donc
théoriquement bloquer la réparation des lésions induites
préalablement par les anthracyclines [58, 59].
En raison de ces différences, une classification a été proposée
pour caractériser les toxicités cardiaques liées à l’utilisation
d’anthracyclines d’une part, et d’inhibiteurs de HER2 d’autre part
[49].
Ces données de toxicité cardiaque, majorée en cas d’association
aux anthracyclines, ainsi que la pharmacologie du trastuzumab
(demi-vie de 22 jours) font qu’il est recommandé de :
- – ne pas utiliser les anthracyclines en association avec
le trastuzumab en dehors d’essais cliniques ;
- – ne pas utiliser les anthracyclines dans les six mois
suivant l’administration de trastuzumab.
Ces recommandations sont cependant contrebalancées par la
publication de l’étude de Buzdar et al., où l’association en
néoadjuvant de trastuzumab et d’anthracycline n’est pas accompagnée
de toxicité cardiaque cliniquement relevante. Des baisses de
la FEV sont rapportées réversibles dans un tiers des cas [9, 11].
Valero et al. rapportent chez dix patients du même groupe des
biopsies myocardiques normales [60]. De même, dans l’étude de
phase III de Gianni et al. testant le rôle du trastuzumab en
association à une chimiothérapie
(doxorubicine-paclitaxel-cyclophosphamide-metrothexate-5-FU) en
néoadjuvant, 11 % des 115 patientes traitées par trastuzumab ont
présenté une diminution asymptomatique de la FEV supérieure ou
égale à 10 %, et une seule a vu sa FEV abaissée à moins de 45 %
[61].
Par ailleurs, une méta-analyse des études adjuvantes met en
évidence une différence absolue de 1,6 % (p < 0,000 01) du
nombre d’insuffisances cardiaques entre les bras avec trastuzumab
et sans trastuzumab [62].
D’autres essais tentent de réexplorer l’association trastuzumab
et anthracyclines (doxorubicine liposomale ou épirubicine) avec des
résultats encourageants et l’absence relative de toxicité cardiaque
(tableau 4). Ils s’appuient sur le
fait que l’épirubicine est moins cardiotoxique que la doxorubicine
(rapport de 1,8) [63], et qu’en modifiant la pharmacocinétique et
la biodistribution de la doxorubicine, l’encapsulation liposomale
permet de diminuer la libération de la molécule au niveau des
tissus sains, en particulier cardiaque, et d’augmenter sa
concentration au niveau tumoral [64]. En monothérapie et en
première ligne métastatique chez des patientes porteuses d’un CSM,
deux études de phase III ont permis de montrer une efficacité
équivalente avec une moindre cardiotoxicité de la doxorubicine
liposomale par rapport à la doxorubicine conventionnelle [65, 66].
Deux produits contenant de la doxorubicine liposomale sont
actuellement disponibles : la doxorubicine liposomale pégylée
(Caelyx®) et la doxorubicine liposomale non pégylée
(Myocet®) ; la pégylation permettant d’augmenter la
demi-vie plasmatique (55 vs 2-3 heures) [64] et l’accumulation
au niveau du site tumoral du produit en le protégeant de la
dégradation.
Tableau 1 Études comparatives de combinaisons
trastuzumab et chimiothérapie.
|
Auteurs
|
Nombre de patientes
|
Schémas
|
RO
|
RC
|
RP
|
S
|
|
Chimiothérapie ± trastuzumab
|
|
|
|
|
|
|
|
Slamon et al. [2]
|
138
|
Dx + Cy
|
42
|
4
|
38
|
|
|
143
|
T + Dx + Cy
|
56
|
8
|
48
|
|
|
96
|
P/3s
|
17
|
2
|
15
|
|
|
92
|
T + P/3s
|
42
|
8
|
34
|
|
|
Marty et al. [3]
|
94
|
D/3s
|
34
|
2
|
32
|
|
|
92
|
T + D/3s
|
61
|
7
|
54
|
|
|
Gasparini et al. [5]
|
58
|
P hebdomadaire
|
57
|
14
|
43
|
|
|
60
|
T + P hebdomadaires
|
75
|
22
|
53
|
|
|
Von Minckwitz et al. [43]
|
78
|
C
|
27
|
|
|
54
|
|
78
|
C + T
|
48
|
|
|
75
|
|
Comparaisons de chimiothérapies
|
|
|
|
|
|
|
|
Robert et al. [41]
|
94
|
T + P/3s
|
36
|
3
|
33
|
|
|
92
|
T + P/3s + CBDCA
|
52
|
10
|
42
|
|
|
Fountzilas et al. [39]
|
NC
|
T + P hebdomadaires
|
|
|
|
|
|
NC
|
T + P + CBDCA/3s
|
|
|
|
|
|
NC
|
T + D + G
|
|
|
|
|
|
Seidman et al. [40]
|
98
|
T + P hebdomadaires
|
55
|
|
|
|
|
76
|
T + P/3s
|
58
|
|
|
|
Tableau 2 Taux de réponses des principales combinaisons
trastuzumab et chimiothérapie sans anthracyclines.
|
Auteurs
|
Nombre de patientes
|
Schémas
|
RO (%)
|
RC (%)
|
RP (%)
|
S (%)
|
|
Trastuzumab + taxanes
|
|
Esteva et al. (Esteva et al., 2002)
|
30
|
T + D hebdomadaires
|
60
|
|
60
|
13
|
|
Esteva et al. (Meden et al., 2001)
|
12
|
T + D hebdomadaires
|
50
|
|
50
|
42
|
|
Montemurro et al. (Montemurro et al., 2004)
|
42
|
T + D/3s
|
67
|
17
|
50
|
17
|
|
Sato et al. (Sato et al., 2006)
|
40
|
T + D hebdomadaires
|
65
|
|
|
|
|
Seidman et al. (Seidman et al., 2001)
|
95
|
T + P hebdomadaires
|
57
|
4
|
53
|
13
|
|
Tedesco et al. (Tedesco et al., 2004)
|
26
|
T + D hebdomadaires
|
50
|
8
|
42
|
31
|
|
Trastuzumab + ixabepilone
|
|
|
|
|
|
|
|
Tolaney et al. (Tolaney et al., 2008)
|
39
|
T + Ixabepilone/3s
|
51
|
|
51
|
25
|
|
Trastuzumab + sels de platine
|
|
Pegram et al. (Pegram et al., 1999)
|
37
|
T + CDDP
|
24
|
|
24
|
16
|
|
Pegram et al. (Pegram et al., 2004c)
|
34
|
T + D + CDDP
|
76
|
9
|
67
|
|
|
Pegram et al. (Pegram et al., 2004c)
|
14
|
T + D + CBDCA
|
71
|
21
|
50
|
|
|
Perez et al. (Perez et al., 2005b)
|
43
|
T + P + CBDCA/3s
|
65
|
|
|
|
|
Perez et al. (Perez et al., 2005b)
|
48
|
T + P + CBDCA hebdomadaires
|
81
|
|
|
|
|
(Ruiz et al. (Ruiz et al., 2008)
|
37
|
T + P + CBDCA hebdomadaires
|
56
|
27
|
29
|
22
|
|
Trastuzumab + capécitabine
|
|
Bartsch et al. (Bartsch et al., 2007)
|
40
|
T + C
|
20
|
3
|
17
|
50
|
|
Schaller et al. (Schaller et al., 2007)
|
27
|
T + C
|
45
|
15
|
30
|
33
|
|
Yamamoto et al. (Yamamoto et al., 2008)
|
59
|
T + C
|
65
|
|
|
|
|
Trastuzumab + vinca-alcaloïdes
|
|
Burstein et al. (Burstein et al., 2003)
|
54
|
T + V
|
68
|
7
|
61
|
17
|
|
Jahanzeb et al. (Jahanzeb et al., 2002)
|
40
|
T + V
|
78
|
11
|
67
|
8
|
|
Bartsch et al. (Bartsch et al., 2006)
|
78
|
T + V oral
|
28
|
6
|
22
|
34
|
|
Catania et al. (Catania et al., 2007)
|
39
|
T + V oral
|
41
|
5
|
36
|
43
|
|
Chan et al. (review) (Chan et al., 2007)
|
|
T + V
|
50-86
|
|
|
|
|
Infante et al. (Infante et al., 2004)
|
60
|
T + V + D
|
69
|
27
|
42
|
22
|
|
Bayo-Calero et al. (Bayo-Calero et al., 2008)
|
52
|
T +V hebdomadaires
|
58
|
|
|
|
|
Yardley et al. (Yardley et al., 2008)
|
21
|
T + VF/3s
|
48
|
|
48
|
|
|
Trastuzumab + navelbine + capecitabine
|
|
|
|
|
|
|
|
Yardley et al. (Chan et al., 2008)
|
44
|
T + V + C
|
77
|
18
|
59
|
18
|
|
Trastuzumab + gemcitabine
|
|
O’Shaughnessy et al. (O’Shaughnessy et al., 2004)
|
38
|
T + G
|
32
|
|
32
|
|
|
Bartsch et al. (Bartsch et al., 2008)
|
30
|
T + G
|
19
|
|
19
|
27
|
|
Loesch et al. (Loesch et al., 2008)
|
150
|
T +G + CBDCA
|
64
|
|
|
|
Tableau 3 Cardiotoxicité des études adjuvantes de phase
III testant le rôle du trastuzumab.
|
Étude
|
Schémas
|
Nombre de patientes
|
Événements cardiaques
|
|
Insuffisance cardiaque (%)
|
Dysfonction systolique (%)
|
Arrêt trastuzumab (%)
|
|
HERA (24 mois) (Piccart-Gebhart, Smith, Sutter)
|
Chimiothérapie*
|
1 693
|
0
|
0,5
|
|
|
Chimiothérapie* ≥ T
|
1 694
|
0,6
|
3,0
|
4,3
|
|
NCCTG N9831 et NSABP B-31 (24 mois) (Romond, Perez,
Tan-Chiu)
|
AC ≥ TX
|
1 679
|
0,8
|
17
|
–
|
|
AC ≥ TX + T
|
1 672
|
4,1
|
34
|
19
|
|
BCIRG-006 (2e analyse intermédiaire-36 mois
(Slamon)
|
AC ≥ TX
|
1 073
|
0,4
|
10
|
–
|
|
AC ≥ TX + T
|
1 074
|
1,9
|
18
|
Non publié
|
|
DCT
|
1 075
|
0,4
|
8,6
|
Non publié
|
|
FinHer (36 mois) (Joensuu)
|
TX ou V ≥ FEC
|
116
|
4,0
|
3
|
–
|
|
TX ou V + T ≥ FEC + T
|
115
|
0
|
0
|
Non rapporté
|
Tableau 4 Études d’association
trastuzumab/anthracyclines (liposomales ou non).
|
Auteurs
|
Schémas
|
Nombre de patientes
|
Baisse FEV ≥ 10 % et FEV > 55 %
|
FEV < 50 %
|
ICG
|
|
Theodoulou (ASCO 2002, abstract no 216), phase
I/II
|
T hebdo + D liposomale (Myocet®)
(60 mg/m2)/3s
|
37
|
1
|
|
1
|
|
Trigo (ASCO 2002, abstract no 242), phase I
|
T hebdo + TLC-D99 D liposomale (40 à 60 mg/m2) +
paclitaxel (60 à 80 mg/m2)/3s
|
15
|
0
|
2
|
0
|
|
Bianchi et al. (Bianchi et al., 2003)
|
T hebdo + D (60 mg/m2) + paclitaxel
(150 mg/m2)/3s, 3 cycles puis T + paclitaxel
(80 mg/m2) hebdo 9 cycles Vs
|
16
|
12 Tous réversibles
|
4
|
0
|
|
D + paclitaxel, 3 cycles puis T hebdo + paclitaxel, 9 cycles
|
16
|
10
|
0
|
0
|
|
Untch et al. (Untch et al., 2007), phase II
|
T + E (60 mg/m2) + cyclophosphamide
(600 mg/m2)/3s Vs
|
60
|
|
4
|
1
|
|
T + E (90 mg/m2) + cyclophosphamide
(600 mg/m2)/3s Vs
|
60
|
|
9
|
3
|
|
E (90 mg/m2) + cyclophosphamide
(600 mg/m2)/3s
|
62
|
|
0
|
0
|
|
Wolff SABCS 2004
|
T hebdo + D liposomale + docétaxel (30 à 60mg/m2)/4s
|
22
|
8
|
0
|
0
|
|
Venturini et al. (Venturini et al., 2005), phase II
|
T hebdo + E (75 mg/m2)/3s + docétaxel
(75 mg/m2)/3s +
|
45
|
|
5
|
5
|
|
Chia et al. (Chia et al., 2006), phase II
|
T hebdo + D liposomale
(Caelyx®)(50 mg/m2)/4s
|
30
|
3
|
|
0
|
|
Andreopoulou al. (Andreopoulou al., 2007), phase II
|
T hebdo + D liposomale (Caelyx®)
(30 mg/m2)/3s
|
12
|
3
|
|
1
|
|
Gennari al. (Gennari al., 2008), phase II
|
T hebdo faible dose (2, puis 1 mg/kg) + E
(90 mg/m2)/3s
|
45
|
6
|
2
|
2
|
|
Stickeler al. (Stickeler al., 2009), phase II
|
T hebdo + D liposomale (Caelyx®)
(40 mg/m2)/4s
|
16
|
|
0
|
0
|
|
Nistico et al. (Nistico et al., 2009), phase II
|
T hebdo + E hebdo (25 mg/m2) + paclitaxel hebdo
(80 mg/m2)
|
15
|
3
|
0
|
0
|
|
Cortes et al. (Cortes et al., 2009) phase I/II
|
T hebdo + TLC-D99 D liposomale (50 mg/m2)/3s +
paclitaxel (80 mg/m2) hebdomadaires
|
69
|
0
|
12
|
0
|
La question de l’utilisation concomitante
de trastuzumab et d’anthracyclines est-elle encore
d’actualité ?
Slamon et al. ont présenté mais non encore publié la deuxième
analyse intermédiaire de l’étude BCIRG-006 comparant en adjuvant
dans des cancers du sein HER2-positifs :
doxorubicine-cyclophosphamide suivi de docétaxel vs
doxorubicine-cyclophosphamide suivi de docétaxel-trastuzumab vs
trastuzumab-carboplatine-docétaxel [46]. Les bras avec
trastuzumab apportentunbénéfice absolu en survie sans récidive de
l’ordre de 6 %. Les résultats varient selon l’existence d’une
amplification HER2 et topo-isomérase 2 (Topo II). Lorsque l’analyse
porte sur les tumeurs HER2 amplifié et Topo II non amplifiée, les
bras avec trastuzumab apportent toujours un bénéfice significatif.
Lorsque HER2 et Topo II sont coamplifiés, ce qui représenterait 8 %
de l’ensemble des cancers du sein et 35 % des cancers du sein
HER2-3+, le bras doxorubicine-cyclophosphamide suivi de docétaxel
sans trastuzumab devient équivalent, mais non supérieur aux bras
avec trastuzumab [46].
L’utilisation concomitante d’anthracycline et de trastuzumab
reste donc d’actualité mais probablement chez certaines patientes
HER2-3+ sélectionnées.
Durée d’utilisation du trastuzumab
L’intérêt de l’introduction précoce du trastuzumab est démontré
dans plusieurs études [3, 67, 68]. Parmi elles, une étude de phase
III randomisée a comparé les survies sans progression et globale de
deux cohortes de patientes recevant en première ligne métastatique
le trastuzumab seul suivi de docétaxel à la progression (schéma
séquentiel) ou l’association d’emblée (schéma concomitant) [68].
La survie sans progression médiane était significativement
améliorée par le schéma concomitant (14,6 vs 3,7 mois, p <
0,000 1), ainsi que le taux de réponses (71 vs 15 %). L’étude a été
interrompue prématurément devant ces résultats bien que la médiane
de survie globale n’ait pas été atteinte, suggérant que la
combinaison trastuzumab-docétaxel soit supérieure en première ligne
métastatique au schéma séquentiel.
Dans pratiquement toutes les études publiées, le traitement par
trastuzumab a été poursuivi au-delà de la chimiothérapie et jusqu’à
progression sans que cette attitude ait été démontrée
scientifiquement. La durée d’utilisation du trastuzumab
devrait s’appuyer sur les résultats des études précliniques. Sur
des modèles de xénogreffes de tumeurs HER2-positives, une reprise
de la croissance tumorale est observée lors de l’arrêt du
traitement par trastuzumab. Dans un autre modèle de xénogreffe
(KPL4) de tumeur mammaire humaine HER2-positive progressant sous
trastuzumab, la poursuite du trastuzumab potentialise l’activité
antimorale du paclitaxel [69, 70]. Des études
observationnelles [71-75] ont montré qu’en cas de progression, le
trastuzumab, poursuivi avec différentes lignes de chimiothérapies
successives, permettait de constater des survies médianes pouvant
dépasser quatre ans. D’autres études rétrospectives vont dans le
même sens [76-78], alors que d’autres ne retrouvent pas de bénéfice
en termes de réponse et de survie à la poursuite du trastuzumab
[79, 80].
Plus récemment, l’étude randomisée de phase III TBP (GBG 26/BIG
3-05) démontrait que chez les patientes progressant sous
trastuzumab, sa poursuite en association à la capécitabine utilisée
lors du traitement ultérieur était bénéfique en termes de taux de
réponses et de survies sans progression avec une tendance à
l’amélioration de la survie [81].
Trastuzumab et grossesse
Les données sont peu nombreuses, sept cas, et ont été colligés par
Pant et al. [82]. Quatre patientes avaient débuté le
traitement par trastuzumab avant leur grossesse (3 à
52 semaines). Quatre cas d’oligohydramnios ou d’anhydramnios
sont rapportés ainsi qu’un cas d’insuffisance rénale.
L’accouchement (survenu constamment après 32 semaines
d’aménorrhée) ainsi que le développement ultérieur de l’enfant se
sont avérés normaux. Un autre cas a été rapporté par
Weber-Schoendorfer et Schaefer, la patiente ayant été traitée trois
semaines avant la conception et jusqu’à 26 semaines de
grossesse. Elle a présenté un décollement placentaire à
27 semaines d’aménorrhée conduisant à la réalisation d’une
césarienne. L’enfant est décédé à quatre mois de complications
liées à la prématurité mais présentait une hypoplasie/dysplasie
d’un rein [83]. Witzel et al. décrivent la survenue d’un
oligohydramnios à 27 semaines d’aménorrhée chez une patiente
ayant reçu 32 cycles de trastuzumab, l’enfant est décédé à
21 semaines d’un syndrome de défaillance multiviscérale [84].
Actuellement, une contraception est recommandée aux patientes
sous trastuzumab.
Trastuzumab et métastases cérébrales
Le trastuzumab, de par sa taille, ne peut traverser la barrière
hématoencéphalique. Ainsi, 25 à 35 % des patientes porteuses d’un
CSM HER2-positif traitées par trastuzumab vont développer des
métastases cérébrales, même si la maladie systémique est par
ailleurs contrôlée [85-89]. Quand ces métastases cérébrales sont
diagnostiquées, il est difficile de savoir s’il faut poursuivre le
traitement par trastuzumab. Les résultats de plusieurs études
laissent penser qu’il est préférable de le maintenir afin de
contrôler la maladie systémique et d’augmenter les survies globale
et sans progression [88, 90]. Il en est de même après un
traitement local spécifique (irradiation) [91]. Une de ces études
suggère que les métastases cérébrales apparaissent plus tardivement
chez les patientes traitées par trastuzumab [90]. Enfin, le
trastuzumab ne réduit pas le risque de développer des métastases
cérébrales : dans une série de 264 patientes porteuses d’un CSM
HER2-positif (dont 80 % traitées par trastuzumab ± chimiothérapie),
le traitement par trastuzumab n’est pas associé à une réduction du
risque de métastases cérébrales qui surviennent chez 103 patientes
(39 %) après un suivi médian de 3,1 ans (avec un délai médian
après le début du traitement de 15 mois et un risque cumulé à
1,3 et 5 ans de 17, 42 et 55 % respectivement) [92].
Dans une étude menée sur 108 patientes (47 HER2-positives, 48
HER2-négatives, 13 HER2 non connues), la survie après le diagnostic
des métastases cérébrales était meilleure chez les patientes
HER2-positives que chez celles HER2-négatives (22,4 vs
9,4 mois, p = 0,000 2). Cependant, la survie des patientes
surexprimant HER2 et non traitées par trastuzumab était comparable
à celle des patientes ne surexprimant pas HER2, suggérant le rôle
bénéfique de la poursuite du trastuzumab. Dans cette même étude, la
survie n’était pas corrélée avec le contrôle de la maladie
cérébroméningée, mais avec le contrôle de la maladie systémique,
militant pour la poursuite du trastuzumab après le diagnostic de
métastases cérébrales [93].
Une étude rétrospective menée sur 204 patientes porteuses d’un
CSM traitées par trastuzumab met en évidence trois facteurs de
risque de développer des métastases cérébrales :
- – un âge inférieur ou égal à 50 ans ;
- – un cancer du sein récidivant ;
- – des métastases hépatiques.
Lapatinib
Lapatinib monothérapie
Le lapatinib (Tyverb®) est une petite molécule
administrée par voie orale inhibant de façon réversible les
domaines tyrosines-kinases de HER1 et HER2 ; il agit également sur
Akt et inhibe l’activation des MAP-kinases. Dans les lignées
cellulaires dépendantes d’EGFR et d’HER2, le lapatinib est capable
de provoquer un arrêt de la prolifération et une apoptose par
réduction de la phosphorylation des kinases et inhibition de
l’activation d’Erk1/2 et d’Akt qui sont les effecteurs de la
prolifération et de la survie cellulaire.
Dans une étude de phase II (EGF20009), en première ligne
métastatique et monothérapie orale (1 500 mg une fois par
jour ou 500 mg deux fois par jour) chez 138 patientes
HER2-positives n’ayant jamais reçu de trastuzumab, le lapatinib
permet d’obtenir 24 % de réponses objectives et un bénéfice
clinique au-delà de six mois de 31 % [94]. Les effets
secondaires, peu sensibles au rythme d’administration, sont
essentiellement de la diarrhée (46 %), des rashs (32 %), un prurit
(22 %), des douleurs musculaires (14 %), des nausées-vomissements
(14 %) et une toux (13 %). Aucun épisode toxique de grade 4, et
aucune toxicité cardiaque n’a été rapportée dans cette étude.
Parmi les tumeurs HER2-positives, environ 30 % surexpriment
p95HER2 (récepteur HER2 tronqué de son domaine extracellulaire mais
comportant toujours l’activité tyrosine-kinase). Ces tumeurs
sont de moins bon pronostic et sont résistantes à un traitement par
trastuzumab, car l’anticorps monoclonal ne peut se lier au
récepteur [95, 96]. Soixante-huit échantillons tumoraux de l’étude
EGF20009 [94] ont été évalués pour l’expression de p95HER2, et il a
été montré que le lapatinib avait une activité similaire chez les
patientes avec p95HER2-positif ou p95HER2-négatif [97].
Dans une autre étude de phase II, Burstein et al.
rapportent que le lapatinib, à 1 500 mg/j chez 140
patientes HER2-positives, progressant sous trastuzumab, permet
d’obtenir 6 % de bénéfice clinique, c’est-à-dire l’absence de
progression à six mois [98]. La deuxième cohorte de 89
patientes HER2-négatives progressant sous chimiothérapie n’a eu
aucun bénéfice clinique du traitement par lapatinib. Chez 78
patientes progressant après une ou deux lignes de traitement avec
trastuzumab, le lapatinib monothérapie (1 250 ou
1 500 mg/j) permet d’obtenir 5,1 % de réponses et un
bénéfice clinique (réponses complètes, partielles et stabilisations
à 24 semaines) de 9 % [99]. Le temps jusqu’à progression
médian dans cette étude de phase 2 était de 15,3 semaines, et
la survie globale médiane de 79 semaines.
Ces résultats ont conduit à réaliser des études chez les
patientes HER2-positives progressant sous trastuzumab, en
association à la chimiothérapie.
L’utilisation du lapatinib, comme celle du trastuzumab, peut
augmenter le risque de dysfonction cardiaque (toxicité réversible)
et impose donc une surveillance de celle-ci [100].
Lapatinib et chimiothérapie
Une première étude de phase III publiée par Geyer et al. en
2006 a montré la supériorité de l’association capécitabine plus
lapatinib vs lapatinib seul en termes de survie sans progression
(8,4 vs 4,4 mois, p < 0,001) [101].
Une deuxième étude de phase III (EGF100151) réalisée chez des
patientes porteuses d’un CSM HER2-positif, déjà traitées par
anthracyclines et taxanes, a démontré qu’après progression sous
trastuzumab, l’adjonction de lapatinib (1 250 mg/j en
continu) à une nouvelle ligne de capécitabine
(2 000 mg/m2 de j1 à j14) [198 patientes] vs
capécitabine seul (201 patientes) apportait un avantage.
Le taux de réponses objectives était de 23,7 vs 13,9 % (p =
0,017), le temps jusqu’à progression de 6,2 vs 4,3 mois (p
< 0,001). En revanche, il n’y avait pas de différence
significative en termes de survie globale (15,6 vs 15,3 mois,
p = 0,177). Avec l’association, la toxicité cardiaque était de 2,4
% et toujours asymptomatique ; la diarrhée et les syndromes
mains-pieds étaient fréquents (60 et 49 %) ; le taux de métastases
cérébrales était réduit : quatre cas (2 %) vs 13 cas (6 %) [p =
0,045] [102].
Le lapatinib a ainsi obtenu son AMM en association avec la
capécitabine, après progression sous trastuzumab/chimiothérapie en
juin 2008 en France. Une communication au SABCS 2008 suggère que le
lapatinib peut restaurer la sensibilité à la capécitabine chez des
patientes HER2-positives devenues résistantes à cette prodrogue du
5-FU en régulant de façon négative l’EGFR/HER2 et la thymidylate
synthase [103].
L’association lapatinib (1 500 mg/j)-paclitaxel
(175 mg/m2 par trois semaines) vs paclitaxel seul
ont été comparés dans une étude de phase III (EGF30001), en
première ligne de traitement chez des patientes porteuses d’un CSM.
Initialement prévue pour des tumeurs HER2-négatives, la population
recrutée a finalement comporté aussi des patientes HER2-positives.
Il n’y a pas eu de différence en survie sans progression (29
vs 22,9 semaines, p = 0,142), sauf chez les patientes
HER2-positives (36,4 vs 25,1 semaines, p = 0,005). Dans ce
même groupe, l’adjonction du lapatinib a également amélioré le taux
de réponses (63,3 vs 37,8 %, p = 0,023) et le taux de bénéfices
cliniques (69,4 vs 40,5 %, p = 0,011) [104]. Globalement,
l’association lapatinib-paclitaxel était relativement bien
supportée avec des rashs (43 vs 21 %), de la diarrhée (58 vs 26 %),
des vomissements (25 vs 17 %) et des mucites (13 vs 3 %) ;
l’ensemble des toxicités étant de grades 1-2. Ils n’ont pas
observé d’incidences différentes de neutropénie sévère, de
neutropénie fébrile ou de diminution de la FEV.
Il ressort de l’analyse conjointe des études EGF100151 et
EGF30001, présentée à l’ASCO 2008 [105] que seules les patientes
HER2 IHC3+ et/ou FISH+ bénéficient du lapatinib en termes de taux
de réponses, de bénéfices cliniques et de survies sans
progression.
L’association lapatinib (1 500 mg/j)-paclitaxel
hebdomadaire (80 mg/m2) a été évaluée dans une
étude de phase II en première ligne métastatique chez 57 patientes
HER2-positives. Le taux de réponses objectives observé est de
77 %, et le profil de tolérance est comparable au schéma paclitaxel
toutes les trois semaines (diarrhée : 56 vs 58 %, rashs : 40 vs
43%, toxicité neurologique : 25 vs 26%), sauf en ce qui concerne
les neutropénies, tous grades confondus, plus fréquentes dans le
schéma hebdomadaire (44 vs 26 %) mais avec une incidence des grades
supérieurs ou égaux à 3 comparable dans les deux groupes (26 vs 21
%) [106].
Il faut noter que des complications dermatologiques sévères
peuvent survenir sous lapatinib et méritent la mise en place de
traitements spécifiques et préventifs [107].
Lapatinib et hormonothérapie
Une étude de phase III randomisée testant l’association létrozole
(2,5 mg/j) et lapatinib (1 500 mg/j) vs létrozole
seul a été conduite chez 219 patientes, RH-positives et
HER2-positives atteintes d’un CSM en première ligne métastatique.
Il en résulte une augmentation significative de la survie sans
progression en faveur de l’association (8,2 vs 3 mois, p =
0,001 9) ainsi que du taux de réponses (27,9 vs 14,8 %, p = 0,021)
et du bénéfice clinique (47,7 vs 28,7 %, p = 0,003) avec une bonne
tolérance [108].
Lapatinib et métastases cérébrales
L’efficacité du lapatinib sur les métastases cérébrales a été
évaluée dans une étude de phase II chez 39 patientes, prétraitées
par trastuzumab (100 %) et par radiothérapie (95 %), en progression
cérébrale [109]. Le lapatinib était donné à la dose de
750 mg, deux fois par jour. Le taux de réponses
objectives était de 2,6 % (une réponse partielle). Sept patientes
ne présentaient pas de progression cérébrale ou périphérique à
16 semaines. Par ailleurs, le lapatinib est le premier agent
anti-HER2 dont l’efficacité a été démontrée sur des métastases
cérébrales de cancer du sein dans un modèle préclinique [110].
Le futur : associations de thérapies ciblées ?
Une proportion importante de patientes va récidiver après
trastuzumab, soit en rechute après utilisation du trastuzumab en
adjuvant et/ou en néoadjuvant, soit lors du traitement de la
maladie métastatique. Le trastuzumab, incontournable dès la
première ligne de traitement, est utilisé en associations
successives multiples avec des chimiothérapies, avec des survies
médianes pouvant dépasser quatre ans. Se pose néanmoins la question
du renforcement de la thérapeutique anti-HER2. Le tableau 5 présente une liste des thérapies ciblées
prometteuses pour les cancers du sein HER2-positifs qui tentent
soit de contourner les phénomènes de résistance (mutation ou perte
du récepteur extramembranaire, perte de PTEN [phosphatase and
tensin homolog]), soit de cibler d’autres voies métaboliques de
transduction du signal.
Association trastuzumab et pertuzumab
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui
se lie spécifiquement à la partie extracellulaire du récepteur HER2
au niveau du domaine 2 du bras de dimérisation. L’intérêt du
pertuzumab réside dans le fait qu’à l’inverse du trastuzumab, qui
n’agit que sur la signalisation HER2, il peut inhiber les
hétérodimérisations (HER2-HER1, HER2-HER3, HER2-HER4) et toutes les
signalisations d’aval qui en découlent [111], la dimérisation
HER2-HER3 étant la plus importante vis-à-vis de la croissance
tumorale. Il peut donc représenter une alternative
intéressante au traitement par trastuzumab dans le cancer du sein
HER2-positif (quel que soit le niveau d’expression d’HER2) mais
également un traitement potentiel dans d’autres cancers dont la
prolifération serait médiée par des récepteurs EGFR (ovaire,
bronche, prostate). Sa synergie avec la chimiothérapie est étudiée.
L’intérêt de son association avec le trastuzumab résiderait dans
le double blocage de la dimérisation et de la signalisation HER en
complément de l’action extracellulaire du trastuzumab.
Ce double blocage est synergique expérimentalement [112,
113].
Dans une étude de phase II réalisée sur 66 patientes progressant
sous trastuzumab, un taux de réponses de 24 % a été observé (cinq
réponses complètes et 11 réponses partielles) ainsi qu’une
stabilisation de plus de six mois chez 17 patientes, apportant
ainsi un bénéfice clinique chez 50 % des patientes traitées [114,
115]. Les principaux effets secondaires observés sont :
- – diarrhée (64 %) ;
- – asthénie (33 %) ;
- – nausées (27 %) ;
- – rashs (26 %).
Seulement, trois événements ont été de grade 3 et aucun de grade
4. Un seul cas de diminution asymptomatique de la FEV a été
rapporté.
Dans une deuxième étude de phase II portant sur 11 patientes,
deux (18 %) réponses partielles et trois (27 %) stabilisations de
plus de 18 semaines ont été constatées. Cinq (45 %) patientes
ont présenté une dysfonction ventriculaire gauche de grades 1 à 3,
et une insuffisance cardiaque symptomatique est survenue chez une
patiente [116]. La cardiotoxicité mérite donc d’être
surveillée [117].
Dans ces deux études, le pertuzumab était administré toutes les
trois semaines à la dose de 420 mg par voie intraveineuse
après une dose de charge de 840 mg.
Une étude de phase III (Cleopatra) est actuellement réalisée et
compare en première ligne métastatique chez les patientes
HER2-positives, l’association docétaxel-trastuzumab plus ou moins
pertuzumab.
Tableau 5 Principales thérapies ciblées utilisées ou
potentiellement intéressantes dans les cancers du sein
HER2-positifs.
|
Trastuzumab
|
Anticorps monoclonal
|
Inhibition HER2
|
|
Renforcement thérapeutique anti-HER2
|
|
Pertuzumab
|
Anticorps monoclonal
|
Inhibition HER2
|
|
Associations anti EGFR-HER
|
|
Lapatinib
|
TKI
|
Inhibition réversible HER2 et EGFR
|
|
HKI-272
|
TKI
|
Inhibition irréversible HER2 et EGFR
|
|
Gefitinib-erlotinib
|
TKI
|
Inhibition EGFR
|
|
Associations anti-HER2-anti-VEGF
|
|
Bevacizumab
|
Anticorps monoclonal
|
Inhibition VEGF
|
|
Pazopanib
|
TKI multicibles
|
Inhibition VEGFR/PDGFR
|
|
Autres associations
|
|
Temsirolimus (CCI 779)
|
Analogue de la rapamycine
|
Inhibition mTOR et désactivation Akt
|
|
Tanespimycine
|
Dérivé de la geldanamycine
|
Inhibition HSP90
|
Associations anti-HER2 et anti-EGFR
Trastuzumab et lapatinib
L’intérêt de l’association trastuzumab-lapatinib réside dans le
double blocage d’HER2, sur des sites distincts et par des
mécanismes d’action différents. La cytotoxicité cellulaire
peut ainsi être augmentée, et les mécanismes de résistance innés ou
acquis à l’un ou à l’autre des inhibiteurs peuvent être contournés.
Le lapatinib, agissant à l’intérieur de la cellule, peut
bloquer la signalisation de récepteurs ayant perdu ou muté leur
domaine extracellulaire, une des causes de résistance au
trastuzumab. Inversement, lors de mutation activatrice du site de
fixation des inhibiteurs de tyrosine-kinase, rendant le lapatinib
inefficient, le trastuzumab peut quand même bloquer le récepteur et
sa signalisation. Dans des modèles expérimentaux, l’association
lapatinib-trastuzumab augmente l’apoptose et diminue la survivine
(protéine antiapoptotique) [118, 119].
Lors d’une étude de phase I, l’association s’est montrée
efficace et peu toxique, avec essentiellement de la diarrhée, une
asthénie et des éruptions cutanées chez des patientes
multitraitées. Il n’y avait pas d’interaction
pharmacocinétique [120]. L’association trastuzumab
hebdomadaire-lapatinib (1 000 mg/j) vs lapatinib seul
(1 500 mg/j) a été testée chez 296 patientes
HER2-positives, en phase métastatique, après progression sous
trastuzumab (nombre médian de lignes avec trastuzumab = 3) [121].
La survie sans progression (12 vs 8,4 semaines, p =
0,029), objectif principal de l’étude, et le bénéfice clinique à
24 semaines (25,2 vs 13,2 %, p = 0,02) ont été améliorés par
l’association. Il n’y avait pas de différence significative
sur le taux de réponses objectives et la survie globale. Un décès
d’origine cardiaque est survenu dans le bras avec
l’association.
Une étude de phase I récente a testé l’association
lapatinib-carboplatine-paclitaxel sans et avec trastuzumab chez des
patientes HER2-positives métastatiques n’ayant jamais reçu de
trastuzumab, permettant de montrer la faisabilité de l’association
avec une toxicité acceptable [122].
Seules des études randomisées, associant chimiothérapie ±
trastuzumab ± lapatinib, permettront de réellement définir la place
de cette association thérapeutique.
Trastuzumab et neratinib (HKI-272)
HKI-272 est un inhibiteur irréversible d’HER2 et d’EGFR, réduisant
les activités kinases et les signaux de transduction de 50 %.
Expérimentalement, HKI-272 est supérieur au trastuzumab dans le
blocage de la phosphorylation de HER2, MAPK et Akt [123]. Une étude
de phase I a testé HKI-272 chez 73 patients, dont 23 cancers du
sein pour lesquels un taux de réponses de 17 % a été rapporté
[124]. Le rationnel de son association au trastuzumab est le
même que celui du lapatinib.
Une étude de phase II réalisée chez 136 patientes porteuses d’un
cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2-positif a
permis d’évaluer le neratinib (HKI-272), à la posologie de
240 mg/j par voie orale [125]. Cette étude comportait deux
bras : 66 patientes avaient déjà reçu du trastuzumab (bras A), et
70 patientes n’avaient pas bénéficié de cette thérapeutique (bras
B). La survie sans progression médiane dans le bras
A était de 23 et de 40 semaines dans le bras B.
Le taux de réponses objectives était de 26 % dans le bras A,
et de 56% dans le bras B. L’effet secondaire le plus fréquent était
la diarrhée : environ 90 % des cas tous grades confondus dans les
bras avec 30 % de grades 3-4 dans le bras A, et 13 % dans le bras
B.
Cette thérapeutique semble donc prometteuse dans cette
indication.
Trastuzumab et gefitinib/erlotinib
Il s’agit d’inhibiteurs réversibles de tyrosine-kinase agissant sur
HER1 administrés par voie orale. Il existe des arguments
expérimentaux en faveur de l’association [126]. En clinique, une
phase I/II a montré que la dose maximale tolérée de gefitinib
(Iressa®) en association au trastuzumab hebdomadaire est
de 250 mg/j mais ne retrouve pas de bénéfice clinique par
rapport au trastuzumab seul chez des patientes métastatiques
HER2-positives. Une des explications proposée est que l’inhibition
de phosphorylation d’HER2 induite par le gefitinib est suivie par
un rétrocontrôle positif activant HER3 et Akt, limitant l’effet de
cet inhibiteur de tyrosine-kinase [127].
Une étude de phase I/II a évalué la faisabilité et la tolérance
de l’association trastuzumab-erlotinib [128].
Associations anti-HER2 et antiangiogéniques
Trastuzumab et bevacizumab
Le VEGF (vascular endothelial growth factor) est le plus puissant
et le plus spécifique des promoteurs de l’angiogenèse, et un
régulateur clé de l’angiogenèse tumorale [129]. Le bevacizumab
(Avastin®) est un anticorps monoclonal humanisé qui
bloque la fixation de toutes les isoformes du VEGF humain sur son
récepteur VEGFR [130]. Dans les CSM ou inflammatoires,
l’association en première ligne de traitement du bevacizumab avec
une chimiothérapie (capécitabine, doxorubicine, paclitaxel ou
docétaxel) permet d’améliorer le taux de réponses et la survie sans
récidive [131-134].
Les relations entre les signaux de transduction induits par HER2
et les voies de l’angiogenèse passent par le VEGF. Des études
in vitro démontrent qu’une augmentation de l’expression mARN de
HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1) et de VEGF existe dans les
lignées cellulaires surexprimant HER2 [135], et que l’exposition au
trastuzumab diminue le VEGF dans les cellules surexprimant HER2
[136]. Des données précliniques vont dans le sens d’une
combinaison synergique du bevacizumab et du trastuzumab [137].
Une étude de phase I/II a permis de tester l’association
trastuzumab hebdomadaire et bevacizumab (3, puis 5, puis
10 mg/kg par 14 jours). Chez les neuf premiers patients
de la phase I étaient notées 56 % de réponses objectives et 22 % de
stabilisations. Chez les 37 patients de la phase II, les chiffres
étaient à 54 et 30 %. Des insuffisances cardiaques étaient
notées chez ces patientes lourdement prétraitées notamment par
anthracyclines [138, 139]. Cette association est actuellement
testée, en première ligne métastatique et en association avec la
chimiothérapie (docétaxel).
Lapatinib et bevacizumab
Une étude de phase II a étudié l’association lapatinib
(1 500 mg/j) et bevacizumab (10 mg/kg tous les
15 jours) chez 52 patientes porteuses d’un CSM HER2-positif
mutitraitées dont 91 % progressaient sous trastuzumab. L’objectif
principal, qui était la survie sans progression à 12 semaines,
a été de 69 %. Le taux de réponses objectives était de 13,3 %,
et les principales toxicités de grade 3 ont été des diarrhées (2 %)
et des rashs (4 %). Tous les événements cardiaques (cinq patientes)
ont été asymptomatiques [140].
Pazopanib
Le pazopanib est une petite molécule inhibant le domaine
intracellulaire tyrosine-kinase des VEGFR-1 à 3 mais aussi de
PDGFR-α, PDGFR-β et de c-Kit.
La dose recommandée est de 800 mg par jour par voie orale.
Les effets secondaires incluent hypertension artérielle,
dépigmentation des cheveux, asthénie et augmentation des
transaminases. Comme la majorité des petites molécules, il existe
des interactions médicamenteuses potentielles dues à leur
métabolisme par le cytochrome CYP3A4.
Une association de pazopanib (400 mg/j) et de lapatinib
(1 000 mg/j) a été évaluée dans une étude de phase II
utilisant le lapatinib comme contrôle (1 500 mg/j). À
12 semaines de traitement, le taux de progression est de 15,9
% avec l’association et de 36,8 % pour le lapatinib seul.
De même, le taux de réponses est amélioré. La toxicité
est acceptable avec de la diarrhée et des rashs cutanés [141].
Autres associations
Inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin)
et trastuzumab
La kinase mTOR est un important médiateur de la voie PI3K-Akt
(phosphatidylinositol 3 kinases), qui intervient dans la croissance
et la prolifération tumorales. Les voies de signalisation mTOR
semblent indépendantes des voies des tyrosines-kinases activées par
les récepteurs HER, ce qui rend attrayante une association entre le
trastuzumab et les inhibiteurs de mTOR. De surcroît, les
inhibiteurs de mTOR pourraient avoir un rôle spécifique dans les
tumeurs porteuses de mutations inhibitrices de PTEN, qui sont
connues pour favoriser la résistance des cancers du sein au
trastuzumab [142-145].
Le temsirolimus (CCI 779, Torisel®) est un inhibiteur
sélectif de la protéine mTOR. Une étude de phase II réalisée chez
109 patientes porteuses d’un CSM, multitraitées, a montré des taux
de réponses de 9,2 % et une médiane de survie sans récidive de
12 semaines [146]. Il n’y a pas de résultats spécifiques
chez les patientes HER2-positives (35 % des patientes de cette
étude), mais le rationnel de l’association existe.
L’éverolimus (RAD001) est un inhibiteur oral de mTOR testé en
association avec le paclitaxel et le trastuzumab hebdomadaires dans
une étude de phase I chez 27 patientes porteuses d’un CSM
HER2-positif et devenues résistantes au trastuzumab. Sur les 22
patientes évaluables, une a présenté une réponse complète
(5 mg/j), huit une réponse partielle (4 à 5 mg/j, 1 à
10 mg/j et 2 à 30 mg/semaine) et 11 patientes une
stabilisation (6 à 10 mg/j et 5 à 30 mg/semaine). Parmi
les 12 patientes résistantes à la fois au trastuzumab et aux
taxanes, une a eu une réponse complète, cinq une réponse partielle
et trois une stabilisation de plus de 16 semaines.
Les effets secondaires les plus fréquents sont les
neutropénies et les mucites [147]. La dose recommandée pour la
phase II est de 10 mg/j.
Tanespimycine (KOS-953) et trastuzumab
La protéine chaperonne HSP90 (heat shock protein) joue un rôle de
protection du bon repliement tridimensionnel des protéines en dépit
des chocs thermiques. HER2 est une des protéines prises en charge
par HSP90.
La tanespimycine (17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycine =
17-AAG) est un dérivé de la geldanamycine qui inhibe l’activité de
HSP90 dans plusieurs modèles tumoraux murins [148-151]. Dans des
modèles de xénogreffes humains de cancers du sein surexprimant
HER2, la tanespimycine entraîne une dégradation de HER2 et une
activité antitumorale significative avec à la fois des
stabilisations et des réponses tumorales [152]. Dans une étude de
phase I utilisant la tanespimycine solubilisée dans du diméthyl
sulfoxide (DMSO), la toxicité était fonction du schéma et de la
dose utilisés et incluait une élévation des enzymes hépatiques, de
la diarrhée et une thrombocytopénie [153-158]. Une autre
formulation de tanespimycine contenant du crémophore EL a été
développée. Des études précliniques ont démontré que les deux
formulations avaient des pharmacocinétiques comparables et une
activité antitumorale similaire dans des modèles de xénogreffes
tumoraux humains.
Dans des modèles animaux, l’effet antitumoral est augmenté quand
on utilise l’association du trastuzumab et de la tanespimycine, par
comparaison à l’effet obtenu avec chacun de ces deux traitements
administrés séparément [159]. Une étude de phase I a testé la
faisabilité de cette association chez 25 patients dont 18 CSM (dont
15 étaient HER2-positifs et progressaient sous trastuzumab).
Les réponses tumorales (une réponse partielle, quatre réponses
mineures) n’ont été observées que chez les patientes
HER2-positives. Les effets secondaires les plus fréquents sont
: diarrhée, asthénie et nausées [160].
Trastuzumab-DM1
Le trastuzumab-DM1 (T-DM1) est le premier ADC (anticorps couplé à
une substance) combinant l’activité du trastuzumab et d’un agent
antimétabolite (maytansine = DM1) qui cible spécifiquement les
cellules surexprimant HER2. Le DM1 se lie à la tubuline de
façon compétitive sur le site vinca-alcaloïdes avec une affinité 20
à 100 fois plus importante que la vincristine. Cet anticorps a été
évalué dans deux études de phase I (schéma hebdomadaire et toutes
les trois semaines) chez des patients porteurs d’un CSM
HER2-positif progressant sous trastuzumab [161-163]. La dose
maximale tolérée dans le schéma toutes les trois semaines est de
3,6 mg/kg. Parmi les 16 patientes ayant reçu 2,4 ou
3,6 mg/kg, six patientes ont présenté une réponse partielle et
cinq une stabilisation. Les effets secondaires de grades
supérieurs ou égaux à 2 étaient peu fréquents et réversibles.
Aucune toxicité cardiaque n’a été rapportée.
Conclusion
De nombreuses questions restent à élucider : séquence des
différents schémas possibles, types d’association, durée
d’utilisation des différentes thérapies ciblées ainsi que la prise
en charge des métastases cérébroméningées, fréquentes dans cette
population et sur lesquelles les thérapeutiques validées sont peu
efficaces.
Toutefois, l’avenir est prometteur, puisque de nombreuses
molécules sont actuellement en cours de développement dans le
cancer du sein HER2-positif métastatique. La plupart sont
testées en association avec les chimiothérapies
conventionnelles.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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