ARTICLE
Auteur(s) : M-C Baranzelli1,
F Penault-Llorca2, F Revillon1, G
Portefaix2, F Mishellany2, M-P
Chauvet1, S Giard1, M-M Dauplat2,
P Gimbergues2, Y-M Robin1, J
Dauplat2, J Bonneterre1
1Centre Oscar-Lambret, 3,
rue Frédérique-Combemale, 59020 Lille cedex, France
2Centre Jean-Perrin, boulevard Trudaine, 63000
Clermont-Ferrand, France
Article reçu le 24 Juin 2009, accepté le 18 Novembre 2009
Introduction
L’étude du ganglion sentinelle (GS) est devenue une procédure
habituelle d’évaluation de l’envahissement ganglionnaire axillaire
pour les tumeurs T0, T1, T2 jusqu’à 3 cm, en l’absence de
métastases ganglionnaires évidentes cliniquement ou à l’imagerie
[1-4]. Il fait l’objet d’une étude histopathologique
approfondie incluant coupes semi-sériées et étude
immunohistochimique si l’examen standard est négatif.
Ainsi, des métastases de très petite taille sont mises en
évidence, justifiant un aménagement de la classification pour le N
dans l’OMS 2003 [5]. En l’absence d’envahissement tumoral, le
curage axillaire n’est pas réalisé, et donc sa morbidité est
évitée. Si des micrométastases (0,2 à 2 mm) ou des
macrométastases (> 2 mm) sont décelées à l’examen
histopathologique, un curage axillaire est réalisé secondairement.
Environ 30 % des patientes devront bénéficier d’une réintervention
pour curage axillaire secondaire. Pour éviter ces « procédures »,
de nombreuses équipes pratiquent un examen extemporané du GS sous
forme d’appositions ou de coupes congelées, impliquant un curage
axillaire immédiat en cas de détection de cellules tumorales.
Néanmoins, en raison de la sensibilité limitée de ces méthodes, 10
à 17 % des patientes doivent avoir un curage axillaire
secondairement.
Pour réduire ces réinterventions pour curage axillaire et
améliorer la sensibilité de l’examen extemporané, une nouvelle
technique de RT-PCR en temps réel (GeneSearch™ Breast Lymph Node
Assay [BLN] ; Veridex, LLC, Warren, NJ) (tableau
1) a été testée dans deux centres français de lutte contre
le cancer (Centre Jean-Perrin de Clermont-Ferrand et Centre
Oscar-Lambret de Lille) sur 83 patientes. Ce test a eu
l’agrément de la FDA le 16 juillet 2007, dans le cadre de la
détection de métastases ganglionnaires des cancers du sein en
peropératoire, à la condition que la moitié du ganglion soit
examinée en méthode conventionnelle. C’est un test basé sur une
méthode d’amplification de l’acide nucléique, utilisant le mRNA de
la mammaglobine et de la cytokératine (CK) 19, calibré pour une
détection des lésions métastatiques supérieures à 0,2 mm.
Les GS ont été étudiés pour moitié par la méthode extemporanée
standard et pour moitié par la méthode BLN. Les sensibilités, les
spécificités, les valeurs prédictives positives et négatives des
deux méthodes ont été comparées.
Tableau 1 Résultats globaux.
|
Par ganglion, n = 157
|
|
|
|
Nombre de GS déclarés positifsa
|
Nombre de GS déclarés négatifsa
|
|
HPS et IHC
|
16 (+2 GS avec CTI) (10 %)
|
141 (90 %)
|
|
GeneSearch™ BLN Assay
|
16 (10 %)
|
141 (90 %)
|
|
Extemporané
|
8 (5 %)
|
149 (95 %)
|
|
Par patiente, n = 82
|
|
|
|
Nombre de ptes avec au moins 1 GS positifa
|
Nombre de ptes avec GS négatifsa
|
|
HPS et IHC
|
13 (+2 ptes avec CTI) (16 %)
|
69 (84 %)
|
|
GeneSearch™ BLN Assay
|
13 (16 %)
|
69 (84 %)
|
|
Extemporané
|
7 (8,5 %)
|
75 (91,5 %)
|
Matériel et méthode
Les patientes éligibles pour l’étude des GS par la méthode BLN,
âgées de plus de 18 ans, avaient un adénocarcinome mammaire
invasif, T0, T1 ou T2 de moins de 3 cm, sans chirurgie
homolatérale, axillaire ou mammaire, dans les six semaines
précédentes.
Entre novembre 2007 et juin 2008, 83 patientes (33 du Centre
Jean-Perrin et 50 du Centre Oscar-Lambret) ont été enregistrées
dans l’étude du GS. Toutes les patientes ont été dûment informées
et ont signé un consentement écrit. Une pte a été exclue en raison
d’une chirurgie mammaire homolatérale préalable et récente, non
précisée lors de l’intervention pour GS.
Recueil du GS et examen peropératoire
Les GS, identifiés par la méthode isotopique ou au bleu et
disséqués selon les modalités habituelles, ont été transmis au
laboratoire d’anatomie pathologique dans les dix minutes.
Chaque GS a été dégraissé et sectionné perpendiculairement à son
plus grand axe en un nombre pair de tranches de section. Une
tranche sur deux était examinée selon la méthode extemporanée
standard (empreintes ± coupes congelées), et une tranche sur
deux selon la méthode BLN. Les GS macroscopiquement suspects
ont également été étudiés par les deux méthodes.
Description de la méthode BLN
L’échantillon ganglionnaire est pesé, puis homogénéisé pour libérer
les molécules d’ARN. L’ARN est purifié, et la RT-PCR est effectuée
sur un échantillon d’ARN.
La réaction RT-PCR en temps réel est effectuée de façon isolée
et homogène dans l’appareil Cepheid Smart Cycler® II,
avec les mélanges réactionnels (tampons contenant des amorces et
des sondes d’ADN spécifiques aux marqueurs, des
désoxyribonucléosides triphosphates et de l’ADN-polymérase) fournis
par la société Veridex. Pour chaque échantillon, sont étudiés les
deux marqueurs de carcinome mammaire, CK19 et mammaglobine, et un
gène de contrôle interne (housekeeping gene ou gène de ménage)
présent dans toutes les cellules et témoin d’un déroulement correct
de la manipulation. Les tests sont calibrés pour détecter les
métastases supérieures à 0,2 mm. Un contrôle externe est, par
ailleurs, réalisé pour chaque manipulation. Les résultats sont
rendus en positif sans notion de taille de la métastase, en négatif
ou en invalide en cas de contrôle interne ou externe non
satisfaisant.
Le résultat de la méthode BLN n’a pas eu de valeur décisionnelle
dans cette série de patientes, et seules les patientes avec un
examen extemporané standard positif ont bénéficié d’un curage
axillaire immédiat.
Examen histologique définitif
Les tranches ganglionnaires examinées en extemporané standard ont
fait l’objet, après inclusion totale, de six coupes semi-sériées à
150 μ, colorées pour une sur deux de façon standard à
l’hémalun-phloxine-safran ; en l’absence de métastase, une étude
immunohistochimique complémentaire par CKAE1 (M3515, CK clone AE1
AE3 de chez Dako avec kit de détection ultraview DAB, référence
760-500 de chez Ventana) est réalisée sur les autres coupes.
Analyse
L’analyse a porté :
- – sur les résultats obtenus suivant chacune des deux
méthodes : examen extemporané standard ou BLN en termes de « GS »
et en termes de « procédures », une procédure étant réalisée pour
une pte et incluant un ou plusieurs GS. Les paramètres de
sensibilité, de spécificité, de valeur prédictive négative ou
positive ont été calculés pour chacune des deux méthodes, en
prenant comme méthode de référence l’histologie définitive incluant
la technique standard et l’immunohistochimie ;
- – sur la comparaison des résultats de l’histopathologie
définitive et de la méthode BLN ;
- – sur le temps nécessaire à la méthode BLN et à sa
faisabilité.
Résultats
Pour les 82 patientes incluses dans le protocole, 157 GS ont
été étudiés avec un nombre moyen et médian de deux GS par pte
(extrêmes : 1 à 6) (tableaux 1 et 2).
- – 16 des 157 ganglions examinés par la méthode BLN ont
été déclarés positifs. À l’examen extemporané par appositions, huit
d’entre eux étaient positifs et huit étaient négatifs. À l’examen
définitif incluant l’étude immunohistochimique, des lésions
métastatiques ont été retrouvées sur 15 des 16 ganglions : neuf
macrométastases dont sept détectées en extemporané, six
micrométastases dont une de 1,5 mm détectée à l’examen
extemporané ;
- – 141 des 157 ganglions examinés par la méthode BLN ont
été déclarés négatifs. À l’examen définitif, des amas de cellules
tumorales isolées (CTI) ont été retrouvés dans deux ganglions, et
une micrométastase de 350 μ dans un troisième ganglion.
Parmi les 82 patientes, 13 ont eu au moins un GS déclaré positif
par la méthode BLN ; pour sept d’entre elles, le diagnostic a été
posé dès l’examen extemporané, il correspondait, pour six des sept,
à des macrométastases supérieures à 2 mm. Pour une d’entre
elles, l’examen définitif, incluant l’étude immunohistochimique,
était négatif.
Quinze patientes ont eu au moins un GS déclaré positif à
l’examen définitif incluant l’étude immunohistochimique. Pour trois
d’entre elles, le GS positif n’avait pas été détecté par la méthode
BLN : deux GS avec des CTI et un GS avec une micrométastase de
350 μ. Pour sept d’entre elles, le diagnostic avait été posé
lors de l’examen extemporané (cf. supra).
La procédure BLN a duré en moyenne 35 minutes pour l’étude
d’un GS et cinq minutes par GS supplémentaire, soit 40 minutes
par pte, puisque le nombre moyen de GS est de deux par pte.
La durée de l’examen extemporané standard est de 18 à
25 minutes selon la réalisation d’empreintes et/ou de coupes
congelées.
Ainsi, parmi 82 patientes, 14 (17 %) présentant des micro- ou
des macrométastases étaient justiciables d’un curage axillaire,
alors que l’examen extemporané standard n’en avait détecté que sept
(50 %) qui ont eu un curage axillaire immédiat ; 13/14 (93 %) ont
eu un diagnostic en peropératoire posé par la méthode BLN. Pour une
pte, l’examen définitif n’a pas retrouvé les lésions métastatiques
détectées en PCR, et pour une autre pte la micrométastase détectée
après étude immunohistochimique n’a pas été dépistée en
peropératoire par la méthode GeneSearch BLN™ Assay (tableaux 2 et 3).
Le curage axillaire, justifié pour 14 des 82 patientes (17 %) et
réalisé dans le même temps opératoire pour les sept patientes,
aurait été réalisé dans le même temps opératoire pour 13 patientes
avec BLN. Une seconde intervention pour curage aurait été évitée
pour six patientes (7 %). La pte, pour laquelle la métastase a
été détectée essentiellement par BLN, n’a pas eu de curage
axillaire comme prévu initialement (cf. matériel et méthodes).
Les résultats des curages sont spécifiés dans le tableau 3. Les deux patientes avec CTI ont
également eu un curage secondaire : l’une, âgée de 46 ans,
avait une tumeur de 25 mm, de grade 3, et aucune métastase n’a
été retrouvée dans le curage (9N–) ; l’autre avait eu une
chimiothérapie néoadjuvante, et le curage axillaire avait été
réalisé d’emblée, une macrométastase a été retrouvée dans le reste
du curage.
Pour 33 patientes traitées au centre Jean-Perrin, la CK19 a été
testée par étude immunohistochimique sur la tumeur primitive, et
toutes étaient positives pour cet anticorps.
La pte exclue de l’étude pour chirurgie homolatérale préalable
avait subi, six semaines auparavant, une lobectomie mammaire qui
avait mis en évidence un carcinome lobulaire. L’étude des GS avec
reprise chirurgicale des berges d’exérèse a été réalisée dans un
second temps sans précision des antécédents chirurgicaux récents
lors de l’extemporané. Un faux-positif a été réalisé sur
l’extemporané (coupes congelées et empreintes) en raison d’une
confusion avec des cellules macrophagiques, d’autant que l’aspect
macroscopique était trompeur.
Sensibilité, spécificité, VPP, VPN
Il n’a pas été tenu compte, dans les calculs des deux amas, de CTI
retrouvées dans deux ganglions essentiellement à l’examen
immunohistochimique, puisque la détection étudiée par la méthode
BLN est celle des micrométastases. Ainsi, la sensibilité de la
méthode BLN évaluée sur les 82 patientes étudiées est de 92 %
(12/13) [IC 95 % : 78-100] ; la spécificité de 98 % (68/69) [IC 95
% : 96-100] ; la valeur prédictive positive de 92 % (12/13) [IC 95
% : 78-100] et la valeur prédictive négative de 98 % (68/69) [IC 95
% : 96-100]. La sensibilité de l’examen extemporané est de 54
% (7/13) [IC 95 % : 27-81], la spécificité de 100 % (69/69), la
valeur prédictive positive de 100 % (7/7) et la valeur prédictive
négative de 92 % (69/75) [IC 95 % : 86-98] (tableau 4).
Une étude de coût a été menée pour les patientes du centre
Oscar-Lambret, le surcoût lié à la méthode BLN a été estimé à
356 euros par pte ; il inclut les frais supplémentaires de
personnel et de matériel et les frais liés à la mise en place de la
méthode.
Tableau 2 Comparaison des résultats, par patiente,
suivant la méthode utilisée. CTI incluses.
|
15 HPS et IHC positif
|
67 HPS et IHC négatif
|
|
13 GeneSearch™ BLN Assay positifs
|
12
|
1a
|
|
69 GeneSearch™ BLN Assay négatifs
|
1a micrométastase 2 CTI
|
66
|
Tableau 3 Patientes avec résultats positifs avec au
moins une des trois méthodes.
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Nombre de GS
|
Examen extemporané
|
GeneSearch™ BLN Assay
|
HPS et IHC GS
|
CA
|
|
no 4
|
2
|
2N+
|
2N+
|
2 GG avec 1 macrométastase/2N
|
1 Nmi/19N
|
|
no 6
|
2
|
2N–
|
1N+/2N
|
1 GG avec 1 micrométastase/2N
|
1 Nmi/5N
|
|
no 7
|
3
|
3N–
|
2N+/3N
|
1 GG avec 1 micrométastase et 1 GG avec 1 macrométastase/3N
|
15N–
|
|
no 10
|
1
|
1N–
|
1N+
|
1 GG avec 1 micrométastase/1N
|
1Nmi/14N
|
|
no 17
|
2
|
1N+/2N
|
2N+
|
1 GG avec 1micrométastase et 1 GG avec 1 macrométastase/3N
|
12N–
|
|
no 20
|
2
|
2N–
|
2N–
|
1 GG avec CTI/2N
|
9N–
|
|
no 21
|
2
|
2N–
|
1N+/2N
|
2N–/2N
|
|
|
no 27
|
1
|
1N+
|
1N+
|
1 GG avec macrométastase/1N
|
10N–
|
|
no 35
|
3
|
3N–
|
1N+/3N
|
1 GG avec macrométastase/3N
|
14N–
|
|
no 46
|
3
|
1N+/3N
|
1N+/3N
|
1 GG avec macrométastase/3N
|
4N+/15N
|
|
no 7P
|
1
|
1N+
|
1N+
|
1 GG avec micrométastase/1N
|
3N+/19N
|
|
no 15P
|
2
|
2N–
|
1N+/2N
|
1 GG avec micrométastase/2N
|
1N+/5N
|
|
no 19P
|
1
|
1N–
|
1N–
|
1 GG avec CTI/1N
|
1N+/10Na
|
|
no 21P
|
2
|
2N–
|
2N–
|
1 GG avec 1 micrométastase/2N
|
12N–
|
|
no 25P
|
2
|
1N+/2N
|
1N+/2N
|
1 GG avec macrométastase/2N
|
14N–
|
|
no 27P
|
2
|
1N+
|
1N+
|
1 GG avec macrométastase et GG avec CTI/2N
|
10N–
|
Tableau 4 Corrélations entre résultats peropératoires,
extemporané et BLN Assay, et histologie définitive.
|
Pour l’examen extemporané standard
|
|
Histologie définitive positive
|
Histologie définitive négative
|
|
Extemporané positif
|
7
|
0
|
|
Extemporane négatif
|
6
|
69
|
|
Pour la méthode GeneSearch® BLN Assay
|
|
Histologie définitive positive
|
Histologie définitive négative
|
|
GeneSearch™ BLN Assay positif
|
12
|
1
|
|
GeneSearch™ BLN Assay négatif
|
1
|
68
|
Discussion
Les méthodes de détection peropératoire classiques par empreintes
ou grattage avec examen cytologique ou par coupes congelées donnent
des résultats très variables selon les études publiées : 58 à 87 %
pour les coupes congelées, 48 à 94 % pour les empreintes [6]. Cela
est lié, notamment, aux modalités variables d’étude
histopathologique selon les équipes (nombre de coupes sériées
réalisées, réalisation ou non d’une étude immunohistochimique, et
si oui sur quels plans de coupes), aux différentes tailles des
tumeurs primitives incluses et au type de métastases détectées,
macrométastase, micrométastase, ou aux CTI. Néanmoins, la totalité
du tissu ganglionnaire n’est jamais strictement étudiée.
La réalisation de trois niveaux de coupes sur chaque tranche
de 2 à 3 mm d’épaisseur d’un ganglion 15 mm étudie moins
de 1 % de l’ensemble du tissu [7]. La méthode BLN étudie,
quant à elle, la totalité de l’échantillon, à l’état frais et
homogénéisé ; une étude histopathologique sur coupes en paraffine
est donc ensuite impossible. C’est pourquoi cette technique PCR en
temps réel est appliquée à 50 % du ganglion, l’autre moitié étant
étudiée en histologie classique. Cela explique aussi les
discordances possibles entre les résultats des deux méthodes, une
micrométastase inférieure à 2 mm pouvant se trouver en
totalité dans la tranche de section étudiée par l’une ou l’autre
méthode. Deux cas de discordance ont été observés dans notre étude,
no 21 (pas de métastase retrouvée à l’examen
définitif) et no 21P (micrométastase de 350 μ
retrouvée à l’examen définitif), en faveur de l’une et l’autre
méthode. Blumencranz et al. [8], sur une étude de 416
patientes, ont observé 4 % de discordance en faveur de la méthode
BLN et 3 % en faveur de la méthode histologique standard. Aucune
différence de sensibilité n’a été détectée selon la taille de la
tumeur primitive ou le type histologique en particulier lobulaire.
C’est effectivement dans les carcinomes lobulaires que la détection
des métastases est la plus difficile à l’examen extemporané, voire
définitif ; c’est également dans ce type histologique, lobulaire,
que surviennent généralement les faux-positifs en extemporané, en
raison de la confusion des cellules tumorales lobulaires avec des
cellules macrophagiques [6]. Dans notre expérience, le taux de
sensibilité observé de la méthode BLN est de 94 %, et aucun
faux-positif n’a été observé. Les résultats obtenus par
d’autres équipes sont similaires : 88 % [8, 9], 92 % [10].
La sensibilité augmente en fonction du nombre de GS étudiés :
82 % pour un GS et 87 % pour deux GS [11].
En raison de l’utilisation de deux anticorps, la CK19 et la
mammaglobine, la spécificité atteint 94 % [8, 9], et aucun
faux-positif n’a été décrit [8].
Dans notre expérience, nous avons observé un taux de 4 % de
passages invalides, ce qui est conforme aux observations des autres
équipes [8-10] et aux données de la firme Johnson & Johnson.
La réalisation d’un nouveau passage a toujours permis
d’obtenir finalement un résultat ; cependant, dans ces cas,
l’allongement du temps de réponse n’est plus compatible avec un
examen peropératoire. Le temps nécessaire à la méthode a été
de 35 minutes pour un ganglion et de cinq minutes par ganglion
supplémentaire ; d’autres équipes plus expérimentées traitent un GS
en 30 minutes avec cinq minutes par ganglion supplémentaire
[11]. La compatibilité avec un examen peropératoire et la
volonté d’avoir une bonne sensibilité justifient la limitation de
l’étude à trois GS maximum.
Dans notre série, 17 % des patientes ont dû bénéficier d’un
curage axillaire, et 50 % d’entre elles ont, à cette fin, subi deux
interventions. L’utilisation de la méthode BLN aurait permis de
réaliser ce curage axillaire dans le même temps opératoire que la
mastectomie partielle pour 93 % d’entre elles.
L’amélioration de la technique permet actuellement la
corrélation entre le nombre de cycles d’amplification et le type de
la métastase, macro- ou micrométastase. La limite de la
méthode est l’absence de détection des CTI, définies par des amas
de cellules tumorales de taille inférieure ou égale à 200 μ
[12]. Aucun consensus n’existe sur la nécessité de réaliser ou non
un curage axillaire en cas de CTI. La revue de la littérature
de Carolien et al. [13] rapporte, parmi 836 patientes, 12,3 %
d’envahissement des ganglions non sentinelles après détection de
CTI dans le GS ; cependant, les tailles des tumeurs primitives sont
hétérogènes (jusqu’à 5 cm), les méthodes histopathologiques
d’étude du GS variables et les patientes ayant subi un curage
axillaire ont pu être sélectionnées pour d’autres facteurs de
mauvais pronostic. Le staging de l’American Joint Cancer
Commission (AJCC) ne tient pas compte des CTI (≤ 0,2 mm),
quelles que soient les méthodes de détection histopathologiques
utilisées [14].
Conclusion
Cette technique de détection par PCR en temps réel est très
séduisante par sa rapidité et sa sensibilité. Elle améliore très
nettement le confort moral des patientes, en leur apportant une
plus grande assurance de non-réintervention, et évite les angoisses
et les contraintes que cela suscite. Le fait de ne pas
détecter les CTI ne porte pas préjudice aux patientes, en l’absence
de consensus actuel sur la prise en charge de ces patientes.
La décision de chimiothérapie sera prise sur des critères
propres à la tumeur et non pas sur la présence de CTI.
Conflits d’intérêts
non renseigné.
Références
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|
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