ARTICLE
Auteur(s) : P-J Lamy1, G
Romieu2, W Jacot2
1CRLC Val-d’Aurelle-Paul-Lamarque, laboratoire
de biologie spécialisée, 34298 Montpellier cedex 05,
France
2CRLC Val-d’Aurelle-Paul-Lamarque, service d’oncologie,
34298 Montpellier cedex 05, France
Article reçu le 19 Juin 2009, accepté le 18 Decembre 2009
Le cancer du sein demeure un problème de santé publique, tant de
par sa fréquence que par la multiplicité des options thérapeutiques
mises à la disposition du clinicien, notamment en situation
adjuvante. En effet, les nombreuses possibilités thérapeutiques
validées contrastent avec la difficulté actuelle de déterminer avec
fiabilité la population la plus à même de bénéficier d’un
traitement adjuvant et celle chez qui la mise en place d’une telle
thérapeutique sera génératrice de morbidité, voire de mortalité, de
coût pour la société, sans pour autant améliorer son pronostic.
Ce problème se révèle particulièrement crucial dans la
population des patientes sans atteinte ganglionnaire.
La recherche de meilleurs marqueurs, à la fois pronostiques et
prédictifs, est donc un objectif majeur dans cette population, et
un certain nombre d’outils sont ainsi apparus ces dix dernières
années, tant du point de vue protéique que génomique. Cette revue
va s’intéresser, en particulier, au système urokinase activatrice
du plasminogène (uPA)/ inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène
(PAI-1), à son rôle biologique et à ses implications cliniques en
oncologie mammaire. Les différentes possibilités de dosage
seront ensuite présentées et commentées.
Système activateur du plasminogène
L’uPA et le PAI-1 font partie de la grande famille des protéases
impliquées dans la réaction tissu-stroma, et dont le rôle dans la
tumorigenèse fait des cibles thérapeutiques potentielles [1]. uPA
et PAI-1 sont des protéines impliquées dans l’hémostase et
appartenant au système fibrinolytique activateur du plasminogène.
Ce système comprend cinq molécules majeures : uPA, une
protéase de 53 kDa et son récepteur de surface cellulaire
(uPAR) ; deux inhibiteurs spécifiques, PAI-1 et PAI-2 appartenant à
la famille des serines-protéases et l’activateur tissulaire du
plasminogène (tPA) (figure 1).
uPA et protéolyse péricellulaire
L’uPA est produit par les fibroblastes, les monocytes, les
polynucléaires neutrophiles, les cellules épithéliales et
tumorales. Il induit la conversion du plasminogène en
plasmine, sa forme active. La molécule est synthétisée sous
forme d’une proenzyme monocaténaire, Pro-uPA, capable de se lier à
la surface des cellules tumorales. Clivée sous l’action de
protéases telles que la plasmine ou la cathepsine-D, Pro-uPA est
activée en uPA qui se présente sous la forme de deux chaînes
polypeptidiques reliées par deux ponts disulfures et qui est dotée
d’une activité serine protéinase C-terminale [2]. L’uPA peut alors
se lier à son récepteur, uPAR. Cette liaison se fait avec une
transformation conformationnelle de la chaîne B de l’uPA, avec
exposition de son site catalytique et activation de ses fonctions
protéolytiques avec production de plasmine. Dans le tissu tumoral,
la plasmine va dégrader les composants de la matrice
extracellulaire (MEC) comme la laminine, la fibronectine et la
fibrine. Elle est aussi capable d’activer d’autres enzymes comme
les métalloprotéases (MMP-2, -9, -12, -13), elles-mêmes, impliquées
dans les processus de dégradation de la MEC. Par ces voies directes
et indirectes de la dégradation de la MEC, l’uPA participe à la
modification du microenvironnement tumoral permettant l’invasivité
des cellules tumorales et le processus métastatique.
uPA-uPAR et activations des voies
de signalisation
Le récepteur uPAR est une protéine de surface ancrée à la membrane
par une ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI-anchored protein).
Sa structure présente une poche de liaison à l’uPA formée par trois
domaines (D1, D2, D3). La présence du domaine D1 est
essentielle à la formation d’un complexe uPA-uPAR de haute
affinité. L’uPAR possède de par cette structure une capacité de se
lier, en présence ou non de l’uPA, à d’autres protéines telles que
l’EGF-R, les récepteurs de la famille formyl peptide receptor, ou
les intégrines. Ces interactions sont de natures multiples et
sont liées à des changements conformationnels de la molécule, lors
de la fixation de ligands, ou lors du clivage de la partie
extramembranaire de l’uPAR. Le clivage de l’uPAR est un
processus physiopathologique important aboutissant à différentes
formes solubles de l’uPA (suPAR) que l’on retrouve dans la
circulation. L’ensemble des interactions des formes de l’uPAR sont
si nombreuses qu’on parle d’« interactome » de l’uPAR (figure 1). Ainsi, l’uPAR
modulé par l’uPA intervient dans l’adhésion, la migration, la
prolifération et la survie cellulaire. Parmi les interactions les
plus importantes, décrites dans les lignées de carcinomes
épidermoïdes en culture, figurent les interactions avec le
récepteur α3β1 de la fibronectine et l’intégrine α5β1, que l’uPAR
stabilise et active, avec pour conséquence une initiation de la
voie ERK via la voie de signalisation focal adhesion kinase (FAK)
[3]. La liaison de l’uPA à l’uPAR potentialise cette voie de
signalisation FAK-ERK [4, 5] qui agit sur les molécules du
cytosquelette comme la cytokératine 1, modifiant la morphologie des
cellules ainsi que leurs propriétés de motilité et de migration. Un
niveau élevé de l’uPAR conduit à l’activation de l’EGF-R qui,
associée à l’intégrine α5β1, induit une transformation vers un
phénotype prolifératif [6]. Le complexe peut aussi se lier
avec le PDGF-R conduisant à l’activation de la transcription de
gènes de prolifération et de survie. L’uPAR interagit aussi avec
des molécules de surface comme le kininogène de haut poids
moléculaire, le récepteur du mannose-6-phosphate-insulin like
growth factor II (CD 222) qui modulent son activité [7-9].
Il a aussi été montré une interaction avec la voie de
signalisationJak/Stat dans les cellules musculaires lisses des
vaisseaux [10].
PAI-1 inhibiteur de l’uPA et recyclage
de l’uPAR
PAI-1 existe sous deux formes, une forme soluble et une forme
matricielle liée à la MEC. PAI-1 soluble est l’inhibiteur majeur de
l’uPA dont la fixation sur le complexe uPA-uPAR conduit à l’arrêt
de la protéolyse péricellulaire de l’uPA. En tant qu’inhibiteur
d’uPA, il serait attendu qu’il soit un facteur antitumoral, mais il
n’en n’est rien. En effet, sa fixation sur le complexe uPA-uPAR
conduit à l’internalisation de l’ensemble par l’intermédiaire de
récepteurs cellulaires d’endocytose, de la famille des récepteurs
aux lipoprotéines de basse densité ou LDL receptor-related protein
(LRP) [11]. C’est par un mécanisme de changement conformationnel
lors de sa fixation au complexe uPA-uPAR, permettant l’exposition
d’un site de liaison de haute affinité pour le LRP, que PAI-1
favorise cette endocytose. Il en résulte une accélération du
turnover de l’uPAR qui, après internalisation, est recyclé à la
surface cellulaire et peut de nouveau participer à l’activation du
plasminogène, ainsi que jouer son rôle de transducteur des signaux
extracellulaires. Il est à noter que cette internalisation est
aussi médiée de façon indépendante de la liaison au ligand par le
récepteur CD222 [9]. Dans les tissus, PAI-1 forme un complexe
stable avec la vitronectine de la MEC. La liaison du PAI-1
matriciel au complexe uPA-uPAR entraîne la liaison de la cellule à
la MEC. Les contraintes physiques, qu’exerce cet ancrage à la
matrice, aboutissent à des modifications de la rigidité cellulaire
ainsi qu’à l’activation de la cascade des Rho GTPases impliquées
dans le remodelage du cytosquelette [12]. Des concentrations
élevées de PAI-1 peuvent ainsi être à l’origine d’une transition
amiboïde des cellules cancéreuses, capables alors de se mouvoir
indépendamment des intégrines, par des séquences
d’adhésion-désadhésions très rapides au sein de la MEC [13].
Le complexe uPA-uPAR-PAI-1 joue un rôle fondamental dans
l’angiogenèse. La fixation du VEGF165 sur son
récepteur, le VEGFR-2, induit l’activation de la Pro-uPA à la
surface des cellules endothéliales, ce qui concourt à la
dégradation de l’ECM mais aussi, par un processus PAI-1 libre
dépendant, à l’internalisation du complexe via les récepteurs aux
LDL. La redistribution à la surface, de la cellule de l’uPAR
qui s’ensuit, est ciblée sur le bord d’attaque de la cellule en
mouvement [14, 15]. PAI-1 est aussi un inhibiteur du tPA qui
participe à l’activation du plasminogène, ce qui pourrait expliquer
son rôle dans la pathologie vasculaire thrombotique. Il se
pose la question de son implication dans la présence d’emboles
vasculaires néoplasiques, facteurs pronostiques défavorables des
cancers du sein localisés [16].
PAI-2, tPA et uPAR, les autres acteurs
du système uPA/PAI-1
Contrairement à PAI-1, PAI-2 est un inhibiteur spécifique d’uPA,
sans action sur le tPA et sur les voies d’activations cellulaires.
Des niveaux faibles de PAI-2 sont reliés à un mauvais
pronostic [17], aggravé dans le sous-groupe présentant des taux
élevés d’uPA [18]. Les patientes qui présentent des taux
faibles de tPA ont des taux plus élevés de récidive que celles qui
ont des taux élevés de tPA [19]. Cela s’explique par le fait que le
tPA est contrairement à uPA plus associé à l’activité de
fibrinolyse et de maintien de l’intégrité vasculaire. En ce sens,
son rôle est protecteur contre l’invasivité tumorale [20].
Enfin, il a été montré que des taux élevés d’uPAR étaient
associés à une élévation de la dégradation de la MEC et à un
mauvais pronostic [21].
uPA/PAI-1 dans le cancer du sein :
un marqueur de niveau de preuve I
Les protéases et le système uPA, PAI-1 en particulier, sont
impliqués dans de nombreux types de cancer [22]. Mais c’est dans le
cancer du sein que la valeur pronostique de ces marqueurs a été le
mieux étudiée. Duffy et al. [23] ont publié le premier article
décrivant une diminution de la survie sans récidive chez des
patientes présentant des taux élevés de l’uPA dans la tumeur.
Janicke et al. [24] ont confirmé la valeur pronostique
défavorable, en termes de survie sans récidive et globale, des taux
élevés de l’uPA et de PAI-1. En 1993, la même équipe a permis
d’évaluer, chez une cohorte de 274 patientes sans atteinte
ganglionnaire, le caractère indépendant de l’uPA et du PAI-1 par
rapport aux autres facteurs pronostiques. L’impact pronostique a
aussi été quantifié comme étant plus fort que celui des autres
facteurs pronostiques habituellement utilisés tels que les
récepteurs aux estrogènes, HER2, p53 ou la cathepsine D [25]. Deux
essais cliniques ont permis de valider les marqueurs à un niveau de
preuve I (level of evidence, LOE-I) selon le tumor marker utility
grading system proposé par Hayes et al. [26]. Ce système
propose d’encadrer l’évaluation de l’intérêt clinique et la
pertinence d’utilisation des nouveaux marqueurs, et pourrait être
comparé au cadre des essais cliniques qui régit le développement
d’un médicament. Le premier essai (Chemo N0) était un essai
prospectif incluant 556 patientes sans envahissement ganglionnaire
(N0) mené en Allemagne. Les patientes présentant des taux bas
de l’uPA et de PAI-1, respectivement inférieurs aux seuils de 3 et
14 ng/mg de protéine, n’ont pas reçu de chimiothérapie, alors
que le groupe présentant des valeurs élevées était randomisé en CMF
vs observation. L’analyse à 4,5 ans a montré un taux de
récurrence de 6,7 % dans le groupe uPA-PAI-1 bas contre 14,7 % chez
les patientes à taux élevé (p = 0,006), avec une valeur
pronostique indépendante de la taille tumorale, du grade et des
récepteurs hormonaux. La seconde étude de validation menée par
le groupe récepteurs et biomarqueurs de l’EORTC (Receptor and
Biomarker Group of the European Organisation for Research and
Treatment of Cancer) regroupait 18 séries de données incluant au
total 8 377 patientes. Après un suivi médian de 79 mois,
35 % des patientes avaient récidivé et 15 % étaient décédées.
Les valeurs hautes d’uPA et du PAI-1 étaient fortement
associées, de façon indépendante, de tous les autres facteurs
pronostiques à une diminution de la survie sans récidive et la
survie globale. Chez les patientes sans envahissement ganglionnaire
(n = 3 000), le pouvoir informatif des marqueurs était
indépendant et supérieur aux autres facteurs (âge, pT, pN, RH,
grade SBR) [27, 28]. Ces données sont confirmées dans une
étude française récemment publiée [29]. Il est aussi prédictif
de la réponse à la chimiothérapie adjuvante, et ce quel que soit le
statut ganglionnaire. Le hasard ratio, associé à la
chimiothérapie dans le groupe à taux bas des deux marqueurs,
n’était pas significativement différent du 1, alors que dans le
groupe avec augmentation des marqueurs, la chimiothérapie adjuvante
était significativement associée à une amélioration de la survie
sans progression, avec un hasard ratio de 0,43 (0,31-0,59) [30].
En conclusion, ces études ont montré que les patientes à taux
faibles de l’uPA et de PAI-1 ont un risque de récidive bas, et que
ces patientes N0 peuvent bénéficier d’une désescalade thérapeutique
leur évitant une chimiothérapie adjuvante. L’étude de Meijer
et al. [31] a montré le même pouvoir prédictif de l’uPA-PAI-1
vis-à-vis du traitement antihormonal par tamoxifène. Le couple
uPA et PAI-1 reste actuellement le seul marqueur validé à ce niveau
de preuve dans le cancer du sein. L’ensemble de ces données
cliniques et le niveau de preuve associé ont amené l’Asco à
recommander, en 2007, le dosage des taux d’uPA et de PAI-1 par
Elisa chez les patientes opérées d’un cancer du sein sans atteinte
ganglionnaire [32]. Ces résultats sont confirmés avec la
présentation, en juin 2009, au congrès de l’Asco, de l’analyse
finale de Chemo N0 à dix ans qui montre le caractère péjoratif de
l’élévation de l’uPA et/ou du PAI-1, cette fois-ci en termes de
survie globale, avec un hasard ratio de 1,93 et une différence de
survie globale à dix ans de 77,5 contre 88,9 %
(p = 0,001) [33]. La première analyse de NNBC-3 (un
essai incluant 4 000 patientes qui vise à déterminer la
meilleure chimiothérapie chez les patientes à haut risque définit
par le statut uPA/PAI-1), présentée au même congrès, a montré que
le statut uPA/PAI-1 était réalisable en routine, et que
l’utilisation combinée du grade SBR et des marqueurs permettait une
réduction de 39 % des chimiothérapies sans perte de bénéfice [34].
Les patientes avec un taux bas pour les deux marqueurs
présentent un risque de récidive (et une chimiosensibilité)
suffisamment faible pour pouvoir éviter le recours à une
chimiothérapie adjuvante, et cela est d’autant plus vrai qu’il
s’agit d’une population positive pour les récepteurs hormonaux. À
l’inverse, les patientes présentant une augmentation du taux de
l’un ou des deux marqueurs présenteraient, à la fois, un risque de
récidive élevé et un plus grand bénéfice à la chimiothérapie
adjuvante. La détermination du taux de ces deux marqueurs chez
les patientes N0 est donc un moyen validé, côté à la nomenclature
des actes de biologie médicale (Table nationale de biologie,
version 28 du 22 janvier 2009 : code 1 825 paramètres
tissulaires en cancérologie, traitement préanalytique : B100 et
code 1 826 : paramètres tissulaires en cancérologie, dosage :
B100 par protéine dosée) donc pris en charge par l’assurance
maladie, qui permettrait d’éviter des chimiothérapies inutiles à
une proportion non négligeable de cette population (jusqu’à 50 % de
la population selon les études de Janicke et al. [35] et
Zemzoum et al. [36]). On pourrait ainsi intégrer le risque
relatif associé aux taux d’uPA et de PAI-1 au risque et au bénéfice
attendu des différentes modalités thérapeutiques évaluées par le
biais d’Adjuvant Online!, comme proposé dans les RCP de
Saint-Paul-de-Vence [30]. Une question cruciale reste, cependant,
posée : quelle est l’éventuelle corrélation de ces dosages avec les
scores génomiques récemment mis sur le marché dans la même
indication, et quelle méthode se révèle au final d’une part la plus
discriminante, d’autre part la moins onéreuse à performances
égales. Pour indication, le coût actuel du test
Femtelle® est de 34 euros environ. Une telle
réponse ne peut venir que d’une large étude multicentrique, au
mieux prospective, évaluant de manière concomitante les différentes
méthodes. Une telle étude reste, à ce jour, à mettre en place.
Conditions préanalytiques et analytiques
pour l’utilisation du test en clinique
Méthode de dosage recommandée
La méthode de dosage validée techniquement est une technique Elisa
(Femtelle® ref. 899, American Diagnostica, Stamford,
États-Unis) marquée CE IVD, c’est-à-dire validée pour un usage
diagnostique en biologie clinique. Ce test est composé de deux
techniques Elisa sandwich par immunocapture, utilisant des
anticorps monoclonaux reconnaissant les différentes formes de l’uPA
incluant le sc-uPA, l’uPA de haut poids moléculaire, l’uPA complexé
avec le PAI-1 ou 2, d’une part, et d’autre part les PAI-1 de formes
actives ou latentes et complexées au tPA. La tumeur prélevée
doit être réfrigérée et transmise à l’anatomopathologiste qui,
après examen de celle-ci, prépare un échantillon pour le dosage
qu’il congèle dans l’azote liquide. Le temps moyen entre le
prélèvement et la congélation est inférieur à une heure.
Le prélèvement est un échantillon tumoral de 80 à 100 mg
(soit un volume de 70 à 90 mm3 environ) obtenu par
biopsie ou sur la pièce d’exérèse. Dans ce cas, le prélèvement doit
être réalisé trois semaines, après toute biopsie ou cytoponction,
en raison du risque d’interférence induit par le processus
cicatriciel qui entraîne une élévation non spécifique de PAI-1.
Bien que les marqueurs puissent être dosés dans le cytosol, il est
aujourd’hui indispensable de préparer des extraits tissulaires
Triton dans lesquels le niveau de récupération de l’uPA-PAI-1 est
au maximum. C’est sur ce type d’échantillons qu’ont été établis les
cut-off de 3 et 14 ng/mg de protéines [37], et ces derniers
n’ont de valeurs qu’avec les extraits Triton. Le dosage des
protéines permet de standardiser le test par rapport à la quantité
initiale de prélèvement utilisé. La méthode BCA de Pierce (BCA
#23225, Pierce Chemical Co, Rockford, Il, États-Unis) pour le
dosage des protéines est recommandée, car elle est la seule méthode
qui n’est pas affectée par des concentrations de Triton X100
jusqu’à 1 %.
Méthodes de dosages appliquées aux petits
échantillons
Immunohistochimie
L’immunohistochimie n’est pas utilisable en raison des difficultés
de quantifications inhérentes à cette méthode, d’une sensibilité
moindre que celle de l’Elisa, de la modification des épitopes après
fixation et inclusion en paraffine et de la difficulté d’intégrer
dans le scoring le marquage du microenvironnement [38, 39], alors
que Hildenbrand et al. [40] ont montré que la valeur
pronostique d’uPA-PAI-1 est reliée aussi bien à l’expression des
marqueurs dans les cellules tumorales que dans le stroma.
Micro-Elisa
Compte tenu de la diminution de la taille des tumeurs et de
l’intérêt de l’uPA et du PAI-1 pour les tumeurs centimétriques, il
était nécessaire d’adapter la méthode de dosage aux petits
échantillons. Cette méthode a été proposée et validée par Schmitt
et al. [41]. Le matériel requis est soit deux biopsies au
trocart ou par forage, réalisées à partir d’une aiguille de type
Tru-cut, de calibre 14G, soit cinq à dix sections de 90 μm de
coupe au cryostat de tissu frais congelé.
Mesure de l’ARNm
La quantification des ARNm par RT-qPCR pourrait être une
alternative au dosage des protéines. Plusieurs études ont comparé
les profils d’expression et le taux de protéines [42]. Notre équipe
a montré des niveaux de corrélation acceptables, particulièrement
pour PAI-1 [43]. Néanmoins, aucune étude clinique n’a étudié la
valeur pronostique de l’ARNm. Il faut souligner que le taux de
protéine mesuré ne reflète pas uniquement la quantité de protéines
synthétisée in situ, mais aussi des protéines de la circulation
captées par les récepteurs, ce qui peut expliquer les discordances.
Pour l’heure et avant toute nouvelle étude, la quantification des
ARNm ne peut se substituer à l’Elisa [44].
Conclusion
L’optimisation de la prise en charge adjuvante des patientes
atteintes d’un cancer du sein se poursuit lentement. En parallèle
de l’amélioration des traitements adjuvants, une meilleure
définition du pronostic et de la sensibilité au traitement de cette
population permet de dégager des groupes de patientes chez
lesquelles une désescalade thérapeutique peut être envisagée.
Le dosage des taux d’uPA et de PAI-1 fait indiscutablement
partie des facteurs décisionnels dans cette situation, et une
généralisation de son dosage et de l’intégration de l’information
obtenue dans la discussion multidisciplinaire de prise en charge
adjuvante doit permettre une désescalade thérapeutique dans un
groupe à bon pronostic de carcinomes mammaires sans atteinte
ganglionnaire. L’utilité complémentaire, ou la meilleure
performance d’outils génomiques plus récents, se doit d’être
déterminée par des études cliniques de bon niveau, comparant la
valeur pronostique et prédictive de ces différents outils, de
manière concomitante, au sein de la même population.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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