ARTICLE
Auteur(s) : J
Barrière1, J-L Formento2, G
Milano2, J-M Ferrero1
1Département d’oncologie médicale, centre
Antoine-Lacassagne, 06189 Nice cedex 02, France
2Laboratoire d’oncopharmacologie, centre
Antoine-Lacassagne, 06189 Nice cedex 02, France
Article reçu le 14 Juillet 2009, accepté le 18 Novembre 2009
Introduction
La biologie moléculaire des cancers a deux composantes principales.
La première, génomique, consiste à corréler l’analyse du
génome tumoral avec le pronostic ou la réponse aux traitements et
aboutit aux signatures génomiques. La seconde est la
pharmacogénétique qui examine plus particulièrement les liens entre
polymorphismes génétiques germinaux et la pharmacodynamie (réponse
thérapeutique et toxicité). Le cancer du sein est un domaine
d’application particulièrement bien étudié pour la première
composante de la génomique (Oncotype DX®,
Mammaprint®). Les applications de pharmacogénétique
sont moins avancées, avec encore trop peu de données concordantes
concernant la chimiothérapie ou encore les thérapies ciblées pour
déboucher sur une application clinique. L’étude du lien entre les
polymorphismes du CYP2D6, enzyme de la famille des cytochromes
P450, et la réponse clinique au tamoxifène, dont la formation des
métabolites actifs dépend en grande partie de l’activité du CYP2D6,
semble en revanche beaucoup plus avancée. Plusieurs études
concordantes ont en effet mis en évidence une différence en termes
de survie sans récidive chez des femmes traitées par tamoxifène en
adjuvant selon leur statut métaboliseur pour le CYP2D6. Aucune
étude n’a cependant encore été menée chez les femmes non
ménopausées, avec prise en compte du statut pour le CYP2D6, alors
que paradoxalement c’est dans cette population que le tamoxifène
est prescrit en première intention.
Nous nous proposons de faire le point sur les connaissances
actuelles sur le sujet, en débutant cette synthèse par un bref
rappel du métabolisme du tamoxifène qui mettra en relief
l’importance du CYP2D6. Après avoir décrit les différents types de
polymorphismes du gène prédictifs de l’activité enzymatique du
CYP2D6, nous aborderons les différentes techniques de laboratoire
envisageables pour une éventuelle application clinique. Nous
discuterons ensuite des différentes études cliniques ayant étudié
le lien entre polymorphismes du CYP2D6 et l’efficacité du
tamoxifène, en insistant notamment sur les limites de ces études.
Enfin, nous envisagerons plusieurs applications cliniques à valider
prospectivement, fondées sur le statut hormonal des patientes et
leur activité enzymatique, qui devront préciser la place de la
détermination du génotype pour le CYP2D6 avant la prescription
d’une hormonothérapie adjuvante « à la carte ».
Métabolisme du tamoxifène et CYP2D6
L’endoxifène, principal métabolite actif du tamoxifène,
est formé sous la dépendance du CYP2D6
L’utilisation du tamoxifène en cancérologie mammaire repose sur ses
propriétés inhibitrices au niveau du récepteur aux estrogènes des
cellules cancéreuses mammaires hormonosensibles. En fait, le
tamoxifène est une prodrogue qui subit un métabolisme
hépatiqueimportant [1]. Les métabolites hydroxylés, le
4-OH-tamoxifène et l’endoxifène, sont les composés actifs qui ont
une affinité pour le récepteur d’estradiol environ 100 fois
supérieure au tamoxifène. La première étape du métabolisme du
tamoxifène aboutit à la formation du 4-OH-tamoxifène et de manière
beaucoup plus importante au N-desmethyl-tamoxifène (NDT)
[concentration 50 fois plus importante] (figure 1). Puis ces deux
composés vont être en partie transformés en endoxifène, qui aura
une concentration plasmatique dix fois supérieure au
4-OH-tamoxifène, expliquant donc l’importance de l’endoxifène dans
l’efficacité clinique du tamoxifène. Sa formation est dépendante du
système enzymatique des cytochromes P450 et plus précisément de
l’isoforme CYP2D6 qui hydroxyle le NDT, mais aussi le tamoxifène
pour former le 4-OH-tamoxifène. La transformation du
4-OH-tamoxifène en endoxifène est, elle, sous la dépendance du
CYP3A4/5, ne rendant compte que d’une infime partie du taux final
d’endoxifène. Le CYP2D6 joue donc un rôle primordial dans la
formation du tamoxifène.
Le CYP2D6, cytochrome impliqué dans le métabolisme
de près de 25 % des médicaments
Près du quart des médicaments sont métabolisés par le CYP2D6 [2, 3]
: opioïdes, antidépresseurs, antiarythmiques (flécaïne,
bêtabloquants…), antiémétiques (sétrons), antipsychotiques
(halopéridol, rispéridone, etc.). Il existe également de
nombreux médicaments inhibiteurs du CYP2D6 (tableau 1), coprescriptions à prendre en compte
lors de la prescription du tamoxifène. Ainsi, l’utilisation
d’inhibiteurs forts tels que la paroxétine, réduit considérablement
la concentration plasmatique d’endoxifène [4, 5].
Les prescripteurs doivent sélectionner un antidépresseur
susceptible de ne pas interagir avec le tamoxifène, en cas par
exemple de syndrome dépressif ou de bouffées de chaleur associés à
un traitement par tamoxifène [6].
L’utilisation de médicament-sonde a permis d’établir une
distribution quadrimodale de l’activité enzymatique du CYP2D6.
Ainsi, en se basant sur le métabolisme de la spartéine (un
antiarythmique) hydroxylée par le CYP2D6, on identifie quatre
groupes de patients [7] :
- – les patients avec un taux de spartéine très nettement
diminué, métaboliseurs ultrarapides ou ultra-rapid metabolizers
(UM) ;
- – les patients avec un taux de spartéine bas,
métaboliseurs à activité enzymatique normale, ou extensive
metabolizers (EM) ;
- – les patients avec un taux de spartéine augmenté,
métaboliseurs à activité enzymatique diminuée, ou intermediate
metabolizers (IM) ;
- – les patients avec un taux de spartéine très augmenté,
métaboliseurs à activité enzymatique nulle, ou poor metabolizers
(PM).
Cette répartition en quatre groupes d’activité enzymatique est
également valable pour le tamoxifène, à la différence que le
tamoxifène étant une prodrogue, la conséquence clinique est
inversée : les patients UM auront des taux d’endoxifène maximaux et
les patients PM des taux bas. À noter que chez les patients EM sous
inhibiteurs forts du CYP2D6, les taux d’endoxifène sont
superposables aux taux des patients à activité enzymatique «
naturellement » nulle (PM) [5].
Tableau 1 Interactions médicamenteuses à prendre en
compte avant la prescription du tamoxifène.
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Principaux inhibiteurs du CYP2D6
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Inhibiteur fort
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Inhibiteur modéré
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Discuté
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Fluoxétine
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Duloxétine
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Sertraline
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Paroxétine
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Diphénydramine
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Venlafaxine
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Quinidine
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Thioridazine
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Bupropion
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Amiodarone
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Risperdone
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Cimétidine
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|
|
Halopéridol
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Ritonavir
|
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|
Amodiarone
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Terbinafine
|
|
|
Imatinib
|
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Polymorphismes du gène CYP2D6
Ces différentes activités enzymatiques sont la conséquence de
polymorphismes génétiques avec actuellement plus de 80 différents
allèles connus (http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm).
Les différents variants sont désignés de façon conventionnelle
par une étoile et un chiffre, le variant *1 (représenté sur la
figure 2) étant
par convention le variant le plus fréquent. Ils sont classés
en quatre groupes [2]. Les principaux allèles prédictifs d’une
activité normale sont les variants *1 et *2, d’une activité
intermédiaire les variants *9, *10 et *41, d’une activité nulle les
variants *3, *4, *5 et *6 (figure 3 et tableau 2). Les patients UM sont caractérisés
par la duplication unique ou multiple du gène normal. Le gène
CYP2D6 est porté par le chromosome 22 et possède neuf exons.
Les anomalies géniques à l’origine des différents variants
sont principalement des substitutions de base (ou single nucleotide
polymorphisms, SNPs en anglais) mais aussi des délétions de gène
(ex. : le variant *5). Les variants prédictifs d’une activité
enzymatique diminuée sont caractérisés par des mutations
aboutissant à des protéines entières, mais de conformation
tertiaire différente de l’enzyme normale. Pour les variants à
activité enzymatique nulle, les protéines ne sont en général pas
traduites entièrement avec un épissage alternatif qui conduit à un
peptide inactif. C’est le cas du variant *4, caractérisé par cinq
substitutions de base, dont la principale, qui est caractérisée par
le changement d’une guanine en adénine en position 1846
(1846G > A), aboutit à un codon stop (182 ter) (tableau 2). Les patients hétérozygotes
(allèles EM/IM) sont habituellement considérés de phénotype EM. En
revanche, il ne semble pas exister de consensus pour les
hétérozygotes (allèles EM/PM), certains les considérant de
phénotype EM et d’autres IM. Les patients homozygotes (allèles
IM/IM) ont un phénotype enzymatique IM, les patients homozygotes
(allèles PM/PM) ont un phénotype PM, alors que les hétérozygotes
(allèles IM/PM) sont soit considérés comme IM, soit comme PM (figure 3).
Ces subtilités de nomenclature sont importantes afin de
comprendre les différentes études ayant cherché un lien entre les
différents polymorphismes du CYP2D6 et l’efficacité du tamoxifène,
avec des disparités importantes comme nous le verrons.
La fréquence des différents variants varie
selon l’origine ethnique
La fréquence des différents variants varie selon les ethnies [8].
Ainsi, c’est le variant *4 (à activité nulle) qui est le plus
fréquent (après le variant normal *1) dans une population
caucasienne avec une fréquence allélique, allant de 12 à 21 %.
Cette mutation conduit ainsi à environ 7 % d’homozygotes *4/*4 à
activité enzymatique nulle PM, alors que dans une population
asiatique, c’est le variant *10, prédictif d’une activité
enzymatique intermédiaire, qui est prédominant (40 à 70 % des
patients). Dans une population caucasienne, la majorité des
patients sont EM (environ 70 %), 20 % sont IM, 7 % sont PM, et 2 %
sont UM. À noter enfin que 35 % environ d’américains dits «
afro-américains » ont un statut IM (variant *17) [9].
Tableau 2 Caractéristiques des principaux variants
d’intérêt du CYP2D6 (population causcasienne, d’après Zanger
et al. et de Leon et al. [2, 33]).
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Allèle
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Altérations géniques (en gras, anomalie caractéristique)
|
Fréquence allélique %
|
Activité prédite
|
|
*1
|
–
|
37
|
Normale
|
|
*2
|
–1584C > G conversion 2D6/2D7 (intron 1) 2850C > T
4180G > C
|
16
|
Normale (mutations silencieuses)
|
|
*3
|
A2549del → 260 ter (codon STOP)
|
18
|
Nulle
|
|
*4
|
100C > T 974C > A 984A > G 1846G > A →
182 ter (codon stop) 4180G > C
|
21
|
Nulle
|
|
*5
|
Délétion chromosomique
|
23
|
Nulle
|
|
*6
|
T1707del → 153 ter (codon STOP)
|
11
|
Nulle
|
|
*9
|
AGA2613-5del
|
29
|
Diminuée
|
|
*10
|
100C > T 4180G > C
|
1 (50-70 en Asie)
|
Diminuée
|
|
*41
|
–1584C > G conversion 2D6/2D7 (intron1) 2850C > T
2988G > A 4180G > C
|
10
|
Diminuée
|
Techniques d’analyse des polymorphismes du gène CYP2D6
La détermination du génotype d’un patient pour le CYP2D6 est
relativement facile même si, actuellement, on ne dénombre que très
peu d’équipes l’ayant développé et la pratiquant en routine en
France. L’analyse est faite sur un échantillon d’ADN germinal d’un
patient, soit à partir d’un prélèvement endobuccal, soit à partir
d’un simple échantillon de sang (ADN des cellules nucléées).
Les techniques qui permettent de caractériser ces
polymorphismes ou ces duplications dérivent toutes de la technique
PCR (polymerase chain reaction) qui produit très rapidement et
sélectivement de grandes quantités de la partie du génome que l’on
désire étudier (gène CYP2D6) [10]. En fonction de la plateforme
disponible, le laboratoire développe une analyse par PCR sur un
nombre limité de substitutions de bases d’intérêt (SNPs) et peut
alors utiliser des kits commercialisés (ex. : Sondes
Taqman® allele specific d’Applied Biosystem qui
permettent la caractérisation de cinq variants du CYP2D6).
Il est également possible de développer sa propre technique en
utilisant des techniques d’extension d’amorces (SBE, single base
extension appelée aussi mini-séquençage) qui permettent de
caractériser une dizaine de polymorphismes simultanément [11].
Enfin, l’étude de l’ensemble des variants du gène peut s’effectuer
grâce à l’hybridation de l’ADN du patient sur une puce à ADN, sur
laquelle ont été préalablement fixées des séquences d’ADN
caractéristiques de chacun des variants (AmpliChip®
CYP450 Array développée par Roche en partenariat avec Affymetrix ou
Illumina Sentrix Bead Array®, plus récente). En France,
il existe de telles plate-formes référentes en ADN Array pour
chaque cancéropôle. Leur avantage est de permettre d’étudier un
très grand nombre de SNPs non seulement pour le CYP2D6, mais aussi
pour d’autres sous-familles du gène (CYP2C9), avec analyse
immédiate du phénotype enzymatique prédit. L’inconvénient de tels
tests reste leur prix, environ 500 euros par puce, non
réutilisable, auquel s’ajoute la réalisation du test qui nécessite
un investissement important et coûteux en équipement de laboratoire
et en bio-informatique. Même si ce coût est à relativiser à
l’échelle d’une durée de prescription de cinq ans, il n’en demeure
pas moins un examen non remboursé restant à la charge du patient,
en dehors d’essai clinique prospectif, ou à la charge de
l’établissement de soin ayant décidé de développer cet outil.
Polymorphismes du CYP2D6 et efficacité
du tamoxifène
Certains polymorphismes CYP2D6 sont prédictifs
de l’efficacité du tamoxifène
On dénombre actuellement six études publiées ayant retrouvé un lien
entre les polymorphismes du CYP2D6 et l’efficacité du tamoxifène
[12-17] (tableau 3). La première
publication de Goetz et al. de 2005 [12] a été actualisée en
2007, avec des données intégrant la coprescription d’inhibiteurs
enzymatiques du CYP2D6 [13]. Avec un suivi médian de plus de dix
ans, dans une population de patientes ménopausées traitées par cinq
ans de tamoxifène (essai NCCTG 89-30-52), les patientes PM (*4/*4)
et/ou sous inhibiteurs forts du CYP2D6 présentaient une survie sans
maladie significativement plus courte (RR = 1,6 IC 95 %,
[1,06-2,43] ; p = 0,027) en comparaison avec le groupe EM (wt/wt +
IM *4/wt), avec cependant pas de différence en termes de survie
globale.
Les autres études ayant trouvé un lien significatif entre une
activité enzymatique diminuée ou nulle du CYP2D6, et l’efficacité
du tamoxifène sont rapportées dans le tableau
3. On remarquera que dans les populations asiatiques, c’est
le variant *10 qui influence l’efficacité du tamoxifène [15-17].
Dans une étude italienne de prévention par cinq ans de tamoxifène
vs placebo ayant porté sur 5 408 patientes hystérectomisées en
bonne santé, la proportion de patientes PM (*4/*4) était
significativement plus élevée dans le groupe de patientes ayant
développé un cancer du sein sous tamoxifène, que dans le groupe de
patientes indemnes de cancer sous tamoxifène (n = 3 vs n = 1, p =
0,04). Cette différence n’était pas significative dans le groupe
placebo (n = 1 vs n = 0) [18]. Le faible effectif des
patientes *4/*4 limite grandement les portées de cette étude, mais
suggère, malgré tout, la perte de chance des patientes PM sous
tamoxifène.
Tableau 3 Études publiées sur l’impact des
polymorphismes du CYP2D6 sur l’efficacité du tamoxifène.
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Auteur et type d’essai
|
Nombre de patients
|
Allèles étudiés
|
Résultats (analyse multivariée)
|
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Goetz et al. 2005 [12] Étude rétrospective de l’essai NCCTG
89-30-52 Patientes caucasiennes
|
n = 190 échantillons disponibles (sur 256)
|
CYP2D6*4
|
*4/*4 vs wt/*4 + wt/wt SSM : RR = 1,86 (IC 95 %, [0,91-3,82]) p =
0,089-NS
|
|
Goetz et al. 2007 [13] Même population que dans l’étude
publiée en 2005 Prise en compte des inhibiteurs du CYP2D6
|
n = 180
|
CYP2D6*4
|
PM + IM vs EM SSM : RR = 1,6 (IC 95 %, [1,06-2,43]) p = 0,027 SG =
NS
|
|
Schroth et al. 2007 [14]. Étude rétrospective (hors essai)
Patientes caucasiennes
|
n = 206 (patientes sous tamoxifène-TAM) n = 280 (groupe témoin-sans
TAM)
|
CYP2D6*4 (PM) CYP2D6*5 (PM) CYP2D6*10 (IM) CYP2D6*41 (IM)
|
*Groupe TAM : EM vs (hetEM + IM + PM) SSE : RR = 1,89 (IC 95 %,
[1,10-3,25]) p = 0,02 OS : RR = 1,73 (IC 95 %, [0,88-3,41]) p =
0,11 = NS *Groupe sans TAM : pas de différence
|
|
Lim et al. 2007 [15]. Étude en partie prospective Patientes
coréennes
|
n = 21 (12 en prospectif + 9 en rétrospectif) n = 202 pour l’étude
de pharmacocinétique associée dont 190 adjuvants
|
CYP2D6*10 Autres : CYP2D6*2xN, CYP2D6*5
|
RC+RP+MS = MC MC > 24 semaines = 15/21 Groupe (wt/wt +
wt/*10) = 100 % de MC Groupe (*10/*10 ) : = 50 % de MC TP :
5,03 vs 21 ; 8 mois ; p = 0,0032
|
|
Kiyotani et al. 2008 [16] Étude rétrospective (hors essai)
Patientes japonaises
|
n = 67
|
CYP2D6*10 + CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*41 CYP2D6*21
|
*10/*10 vs Wt/wt SSR : RR = 10 (IC 95 %, 1,2–86) ; p = 0,036)
|
|
Xu et al. 2008 [17]. Étude rétrospective (hors essai)
Patientes chinoises
|
n = 152 (patientes sous tamoxifène-TAM) n = 141 (groupe témoin-sans
TAM)
|
CYP2D6*10
|
*10/*10 vs Wt/wt + wt/*10 SSM : RR = 4,7 (IC 95 %, [1,1–20,0]) p =
0,04 Groupe sans TAM : pas de différence
|
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Nowell et al. 2005 [22] Étude rétrospective Patientes
caucasiennes (81 %), patientes afroaméricaines (19 %).
|
n = 162 (patientes sous tamoxifène-TAM) n = 175 (groupe témoin sans
TAM)
|
CYP2D6*4 Autres : CYP2D6*3, CYP2D6*6
|
*4/*4 + wt/*4 vs wt/wt SSP : RR = 0,67 (IC 95 %, [0,33-1,35] ; p =
0,19), NS Groupe sans TAM : pas de différence
|
|
Wegman et al. 2007 [23] Étude rétrospective, issues en partie
de patientes incluses dans un essai Patientes caucasiennes
|
n = 677
|
CYP2D6*4
|
*4/*4 vs wt/*4 ou wt/wt SSR : RR < 1, p = 0,055, NS
|
CYP2D6 et effets secondaires du tamoxifène
Une autre donnée importante, décrit initialement dans l’étude
princeps de Goetz et al. en 2005, est le lien entre
l’incidence des bouffées de chaleur sous tamoxifène et le
polymorphisme du CYP2D6. Ainsi, alors qu’environ 20 % des patientes
de statut IM ou EM ont présenté des bouffées de chaleur modérées ou
sévères sous tamoxifène, aucune des 13 patientes PM n’en a souffert
[12]. De même, dans une étude prospective de 297 patientes,
parmi les 28 patientes (10,5 %) ayant arrêté leur traitement,
aucune n’était de statut PM, alors que dans le groupe EM, 14 %
n’avaient pas terminé leur traitement [19]. Ces études
suggèrent le lien entre le taux d’endoxifène et la survenue de
bouffées de chaleur [20]. Cette observation pourrait permettre
d’indiquer aux patientes qui présentent des bouffées de chaleur
invalidantes qu’elles sont plus susceptibles que les autres de
bénéficier de leur traitement adjuvant, cela afin de maximiser
l’observance au tamoxifène.
Limites des études positives et des études
négatives
Plusieurs remarques doivent être apportées afin de tempérer les
résultats des études « positives ». La première est qu’il
s’agit soit de patientes métastatiques [15], soit de patientes
ménopausées en situation adjuvante, mais qu’aucune étude n’est
actuellement disponible chez les femmes non ménopausées traitées
par tamoxifène en adjuvant, principal champ de prescription actuel
du tamoxifène. Ces résultats ne peuvent donc pas, en théorie,
être extrapolables aux patientes non ménopausées. Cela est d’autant
plus vrai que des données issues de travaux de notre laboratoire de
pharmacogénétique suggèrent que les taux de tamoxifène et de ces
métabolites augmentent avec l’âge [21]. Cette observation sous-tend
que les femmes jeunes seraient d’autant plus « sensibles » au
statut enzymatique du CYP2D6 quant à l’efficacité du tamoxifène.
Ensuite, il faut remarquer que la majorité de ces résultats
s’appuie sur des données rétrospectives, avec les différents biais
que cela sous-entend et que l’on connaît. Enfin, ces études n’ont
analysé que très peu de variants parmi l’ensemble des variants
existants. On ne connaît donc pas l’influence de variants peu
fréquents sur les résultats publiés, et nous suggérons de
privilégier l’utilisation de puces à ADN dans les essais futurs sur
le sujet.
Deux études négatives (tableau 3)
n’ont pas trouvé de perte de chance pour les patientes PM sous
tamoxifène [22, 23]. L’une des deux études a même retrouvé un
résultat contraire [23]. Dans ce travail ayant porté sur 677
patientes, le groupe PM avait présenté, en analyse multivariée, un
risque diminué de survie sans rechute à la limite de la
significativité (RR < 1, p = 0,055) comparé au groupe IM ou EM.
Ces deux études sont également critiquables. Outre le fait
qu’elles s’appuyaient sur des données rétrospectives, elles n’ont
pas pris en compte la coprescription des inhibiteurs du CYP2D6, et
les sous-groupes analysés n’étaient pas comparables avec les études
positives. De plus, les populations des études négatives sont
plus hétérogènes que les patientes de l’étude de Goetz et al.
qui a analysé des données de patientes traitées par cinq ans de
tamoxifène sans chimiothérapie associée, au lieu de deux ou cinq
ans pour l’étude de Wegman et al. et d’une durée non précisée
dans l’étude de Nowell et al. Aucune donnée sur l’observance
du tamoxifène n’est d’ailleurs disponible. Or, nous savons que ce
sont justement les patientes EM qui sont le plus susceptibles de
présenter des bouffées de chaleur et donc d’arrêter leur traitement
hormonal, avec comme conséquence une perte de chance manifeste,
pouvant rendre compte des résultats discordants.
L’ensemble des données sur le lien entre les polymorphismes du
CYP2D6 et l’efficacité du tamoxifène sont donc critiquables,
parfois contradictoires, permettant difficilement d’en tirer des
conséquences sur nos pratiques cliniques, en l’état actuel des
connaissances. Afin de concevoir les futurs essais prospectifs qui
répondraient à la question, nous détaillons ensuite les différentes
options à envisager.
Perspectives thérapeutiques dans la prise
en charge des cancers du sein hormonodépendants
Deux situations doivent être distinguées : le cas de la
prescription du tamoxifène en situation adjuvante pour une durée de
cinq ans chez les femmes non ménopausées et le cas de la
prescription du tamoxifène après intolérance aux inhibiteurs de
l’aromatase (IA) ou dans le cadre d’une stratégie dite séquentielle
chez les femmes ménopausées.
Remarquons qu’aucun lien n’a jusqu’ici été retrouvé entre les
polymorphismes du CYP2D6 et les IA, ces derniers n’étant,
semble-t-il, pas métabolisés par le CYP2D6 [24, 25]. La seule
étude retrouvée sur la pharmacogénétique des IA concerne le
létrozole dont l’efficacité serait augmentée chez les femmes
porteuses d’un variant du gène CYP19 [26].
Patientes non ménopausées
Si l’on considère une population caucasienne de femmes non
ménopausées, et que l’on applique les proportions des différentes
activités enzymatiques retrouvées dans les populations de femmes
ménopausées, on peut estimer qu’environ 7 à 10 % de femmes
actuellement traitées en situation adjuvante ne bénéficient pas du
tamoxifène (statut PM). À notre connaissance, aucune donnée
n’existe cependant actuellement concernant la fréquence des
différents variants du CYP2D6 dans la population française. Que
pourrait-on proposer aux patientes PM ? La première attitude
serait d’envisager un doublement de dose (40 mg par jour) afin
d’augmenter les taux plasmatiques d’endoxifène, d’autres enzymes
mineurs du métabolisme pouvant peut-être « rattraper » le manque
d’activité du CYP2D6. L’autre alternative serait de proposer un
traitement par inhibiteur de la LH-RH avec IA. Les résultats
de l’étude ABCSG-12, avec 47,8 mois de suivi médian, ayant
comparé chez 1 803 patientes quatre bras d’association avec
goséréline (tamoxifène vs anastrazole vs les mêmes
bras ± acide zolédronique), n’a pas retrouvé de
différence entre les bras tamoxifène seul vs anastrazole seul [27].
Ces données sont les seules publiées pour l’instant ayant
comparé IA vs tamoxifène dans une population de patientes non
ménopausées traitées par analogues de la LH-RH. L’absence de
différence rend licite la réalisation d’un essai comparant un IA
(+ agoniste de LH-RH) vs tamoxifène dans le sous-groupe de
patientes PM (voire IM). En l’absence d’un tel essai, toute
prescription de tamoxifène basée sur la détermination du
polymorphisme du CYP2D6 chez une femme non ménopausée ne nous
paraît pas fondée. Le principal obstacle à la réalisation d’un
tel essai est le faible nombre de patientes de statut PM, et donc
les nécessités de déterminer le statut métabolique d’un grand
nombre de patientes qui ne seront pas randomisées et de faire
participer un grand nombre de centres afin d’inclure un nombre
suffisant de patientes.
Patientes ménopausées
Si l’on considère une population caucasienne de femmes ménopausées,
deux options sont actuellement possibles : un traitement par cinq
ans d’IA (anastrazole ou létrozole) ou une stratégie basée sur un «
switch » de molécules : tamoxifène durant deux ans puis un IA
(anastrazole, létrozole ou exemestane). Alors que l’ensemble des
études ont retrouvé un bénéfice en termes de survie sans récidive
avec une stratégie contenant un IA, les résultats en termes de
survie globale sont plus décevants. Ainsi, aucune des deux études
ayant comparé un IA durant cinq ans au tamoxifène seul n’a retrouvé
de différence significative sur la survie globale [28, 29]. Seule
l’étude ARNO [30] avec l’exemestane et une méta-analyse des essais
séquentiels avec l’anastrazole [31] retrouvaient un bénéfice
significatif en termes de survie globale. De même, les données
actualisées de l’essai BIG1-98, après 76 mois de suivi médian,
semblaient montrer une équivalence des résultats entre le bras
séquentiel létrozole puis tamoxifène et le bras létrozole seul
pendant cinq ans (Mouridsen et al., SABCS 2008, abstract 13).
L’ensemble de ces résultats tendent à montrer que le tamoxifène
peut garder une indication chez les femmes ménopausées, et en
particulier chez les patientes intolérantes aux IA (ostéoporose,
douleurs articulaires invalidantes). Une étude statistique, ayant
appliqué les données obtenues de l’étude de Goetz et al. à
l’étude BIG1-98, suggérait que les différences observées entre les
deux groupes étaient uniquement dues au statut enzymatique PM et IM
sous tamoxifène, et qu’il n’y aurait pas de différence d’efficacité
entre le létrozole et le tamoxifène chez les patientes de statut EM
[32]. Ainsi, une stratégie basée sur un traitement séquentiel pour
les patientes de statut EM pourrait même s’avérer plus avantageux
que les données publiées jusqu’ici, avec comme avantage, de
diminuer les risques d’effets secondaires propres à chacune des
molécules. Attendu qu’aucun essai prospectif ne valide cette
attitude, la seule place actuelle de la détermination du statut
enzymatique pour le CYP2D6 serait une femme qui, après deux ans de
traitement par IA, présenterait des douleurs articulaires très
invalidantes ou une ostéoporose, et à qui on voudrait proposer
trois ans de tamoxifène. Cette attitude serait alors licite, si son
statut CYP2D6 est EM ou UM, un statut IM ou PM nous amenant à
privilégier un autre IA.
Conclusion
L’absence de données basées sur des études prospectives stratifiées
selon le statut enzymatique pour le CYP2D6, ou évaluant une
stratégie de prescription en fonction du statut enzymatique, ne
permet pas de recommander une prescription de tamoxifène basée sur
le statut enzymatique de la patiente. La mise en place
d’études prospectives académiques nous paraît indispensable afin de
mesurer l’impact de ces différences de métabolisme sur les
paramètres d’efficacité du tamoxifène. Les enjeux sont réels,
tant scientifiques qu’économiques. Nous sommes encore loin d’une
médecine « à la carte » qui utiliserait à la fois les données de
pharmacogénétique (basées sur l’étude des gènes somatiques de
l’hôte) et les données de pharmacogénomique (basées sur l’étude des
gènes tumoraux).
Conflits d’intérêts
aucuns.
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