ARTICLE
Auteur(s) : L
Willems1, F Suarez1, E
Messas2, N Baubion2, D Decaudin3,
A Fourquet3, D Ghez1, R Delarue1,
O Hermine1, A Buzyn1, B Varet1,
M-T Rubio1
1Service d’hématologie, hôpital Necker, 149,
rue de Sèvres, 75015 Paris, France
2Service de cardiologie, hôpital Necker, 149,
rue de Sèvres, 75015 Paris, France
3Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris,
France
Article reçu le 2 Avril 2009, accepté le 4 Septembre 2009
Introduction
Les anthracyclines sont fréquemment utilisées dans les protocoles
de chimiothérapie des tumeurs solides et des hémopathies malignes.
Elles comptent parmi les agents de référence du traitement adjuvant
du cancer du sein. Comparativement aux protocoles de chimiothérapie
utilisant de moindres doses d’épirubicine, le protocole FEC100
(fluoro-uracil : 500 mg/m2, épirubicine :
100 mg/m2 et cyclophosphamide :
500 mg/m2) a permis d’améliorer le taux de réponse,
la survie sans progression et la survie globale des cancers du sein
localisés [1-3]. Cependant, l’utilisation d’anthracyclines est
limitée par une cardiotoxicité dose-dépendante, qui, avec une
incidence de 0,4 % après chimiothérapie adjuvante, peut conduire au
développement d’insuffisance cardiaque (IC) congestive, parfois
fatale [3]. Le risque de dysfonction cardiaque est fortement
corrélé à la dose cumulée d’anthracyclines reçue, avec un seuil
toxique établi à 450 mg/m2 pour la daunorubicine et
à 900 mg/m2 pour l’épirubicine [4]. Ce risque
cardiaque est majoré par l’association à d’autres traitements
cardiotoxiques comme le trastuzumab (anticorps humanisé
recombinant, dirigé contre la protéine HER2) ou la radiothérapie
thoracique [5, 6]. Il a également été montré que le sexe
féminin est un facteur de risque indépendant de cardiotoxicité [7].
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) secondaires survenant après
cancer du sein sont des complications connues du traitement
adjuvant par radio- et chimiothérapie. Leur incidence après
traitement du cancer du sein est inférieure à 1,5 % [8-13].
Le risque de développer de telles LAM secondaires après
traitement du cancer du sein a été corrélé à la dose cumulée
d’agents alkylants reçue, à l’utilisation combinée d’irradiation et
de chimiothérapie ainsi qu’à la durée du traitement [9]. Dans la
plupart des centres de greffe européens, le traitement curatif de
première intention de ces LAM secondaires, chimio-induites, demeure
l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) réalisée
après chimiothérapie d’induction et de consolidation à base
d’anthracyclines en cas d’obtention d’une rémission complète (RC)
[14]. Ainsi, le traitement de ces LAM secondaires au cancer du sein
est problématique, puisqu’il nécessite l’utilisation de
thérapeutiques cardiotoxiques additionnelles. Des doses de
600 mg/m2 d’épirubicine sont habituellement
utilisées pour le traitement du cancer du sein, tandis que chaque
cure d’induction ou consolidation pour les LAM contient
150 mg/m2 de daunorubicine
(300 mg/m2 d’équivalent épirubicine). Puisqu’une
cure d’induction et une cure de consolidation sont au minimum
requises pour obtenir une maladie résiduelle minimale avant greffe,
la dose cumulée d’anthracyclines reçue par ces patientes pour le
traitement des deux pathologies malignes est largement au-dessus du
seuil reconnu de cardiotoxicité de 900 mg/m2
d’équivalent épirubicine. De plus, le risque cardiaque de ces
patientes peut être majoré par une irradiation mammaire
locorégionale. Cependant, le développement de dysfonction cardiaque
au cours du traitement de ces LAM secondaires n’a pas, à notre
connaissance, été étudié.
Dans cette étude rétrospective, nous avons étudié l’évolution de
la fonction cardiaque de sept patientes avec LAM secondaires
traitées par anthracyclines et/ou auto- ou allogreffe de cellules
souches hématopoïétiques.
Patients et méthodes
Patients
Entre juin 2003 et février 2007, sept patientes avec antécédent de
cancer du sein localisé ont été prises en charge dans notre service
pour le traitement d’une LAM secondaire. Toutes les patientes ont
été précédemment traitées pour cancer du sein localisé dans un
autre hôpital par une chimiothérapie adjuvante contenant des
anthracyclines. De façon rétrospective, nous avons collecté,
d’une part, les données cliniques concernant le cancer du sein
(côté atteint, doses de chimiothérapie et d’irradiation reçues,
résultat du traitement) et, d’autre part, les caractéristiques
cliniques (âge, délai entre la fin du traitement du cancer du sein
et le diagnostic de LAM) et biologiques (pourcentage de blastes
médullaires, hémogramme, analyses cytologiques, cytogénétiques et
moléculaires) au diagnostic de LAM. La recherche de facteurs
de risque cardiovasculaires habituels (hypercholestérolémie,
hypertension, obésité, antécédents cardiaques familiaux, tabagisme)
et d’antécédents cardiaques a été effectuée. Concernant le
traitement de la LAM, en raison du risque élevé de rechute, une
intensification thérapeutique par greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH), allogénique en présence de donneur HLA
compatible, ou autologue dans le cas inverse, a été proposée.
Les six patientes ayant reçu des doses d’anthracyclines
supérieures au seuil de cardiotoxicité furent informées du risque
de la procédure et quatre d’entre elles l’acceptèrent.
Évaluation cardiaque
L’évaluation de la fonction cardiaque avant traitement de la LAM
incluait un examen clinique standard (dyspnée de repos ou d’effort,
orthopnée, asthénie, dyspnée nocturne paroxystique, crépitants,
turgescence jugulaire, œdème périphérique, fréquence cardiaque,
tension artérielle), une radiographie thoracique, un
électrocardiogramme (ECG) et une échographie cardiaque.
La limite inférieure des valeurs normales de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) était établie à 50 % dans
notre institution. Les événements cardiaques étaient définis
selon les critères du National Cancer Institute [15] : grade 0 :
normal ; grade 1 : diminution asymptomatique de la FEVG supérieure
ou égale à 10 % et inférieure à 20 % de la valeur initiale ; grade
2 : diminution asymptomatique de la FEVG inférieure à la valeur
normale ou supérieure ou égale à 20 % de la valeur initiale ; grade
3 : IC répondant au traitement ; grade 4 : IC sévère, réfractaire
ou nécessitant une intubation. Nous avons aussi rapporté les
événements cardiaques associés à un sepsis sévère ou à une toxicité
des traitements administrés.
Résultats
Patients
Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic de la
LAM sont présentées dans le tableau 1.
Le délai médian entre la fin du traitement du cancer du sein
et le diagnostic de LAM était de 32 mois (15-45 mois).
L’âge médian au diagnostic de LAM était de 49 ans
(43-56 ans). Les analyses cytologiques montraient une
distribution hétérogène selon la classification FAB : un AML2, deux
AML4, deux AML5 et deux AML indéterminées avec dysplasie
multilignée. Les analyses cytogénétiques retrouvaient la
présence d’une anomalie chromosomique de pronostic favorable chez
la patiente 4 (inv(16)(p13q22)), d’anomalies chromosomiques de
pronostic intermédiaire chez les patientes 1, 2, 3 et 6 et
d’anomalies chromosomiques de haut risque, incluant une délétion du
chromosome 7 chez les patientes 5 et 7. Les analyses
moléculaires ont détecté un réarrangement MLL (mixed lineage
leukaemia) dans trois cas [t(9;11) chez les patientes 2 et 3 ;
t(10;11) chez la patiente 6] et confirmé la présence du transcrit
de fusion CBFβ-MYH11 chez la patiente 4. La patiente 7 n’a pas
pu être analysée en biologie moléculaire en raison d’une
myélofibrose.
Tableau 1 Caractéristiques cliniques et biologiques au
diagnostic de sept LAM secondaires.
|
Cas
|
Âge (ans)
|
FAB
|
Cytogénétique
|
Analyse moléculaire
|
Pourcentage de blastes médullaires (%)
|
GB (/mm3)
|
Neutrophiles (/mm3)
|
Hb (g/dL)
|
Plaquettes (/mm3)
|
|
1
|
49
|
M2
|
Normale
|
Normale
|
35
|
2,000
|
500
|
11,8
|
51 000
|
|
2
|
44
|
M5a
|
t(9;11)
|
MLL-AF9
|
96
|
33,000
|
5,000
|
9,3
|
77 000
|
|
3
|
43
|
M4
|
Del 9p22, t(9;11)
|
MLL-AF9
|
55
|
2,100
|
900
|
11,4
|
115 000
|
|
4
|
56
|
M4E
|
Inv (16)
|
CBFβ-MYH11
|
85
|
38,000
|
NA
|
7,6
|
32 000
|
|
5
|
49
|
Indet.
|
Del 7
|
Normale
|
82
|
11,200
|
800
|
8,6
|
71 000
|
|
6
|
47
|
M5
|
Trisomie 8, t(10;11)
|
MLL-AF10
|
90
|
380,000
|
280
|
9,6
|
186 000
|
|
7
|
51
|
Indet.
|
Del 5, 7, 17
|
ND
|
> 20
|
1,700
|
350
|
8
|
12 000
|
Traitement du cancer du sein
Le cancer du sein était localisé au sein gauche chez trois
patientes et au sein droit chez les quatre autres. Toutes les
patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante constituée de six
cures de FEC 100 ou quatre cures de FEC 150 (fluoro-uracil :
500 mg/m2, épirubicine : 100 ou
150 mg/m2, cyclophosphamide :
500 mg/m2), soit une dose cumulée d’épirubicine de
600 mg/m2. Une radiothérapie locorégionale a été
délivrée au cours des 30 jours suivants le dernier cycle de
chimiothérapie. Dans tous les cas, le champ d’irradiation incluait
la paroi thoracique, la chaîne mammaire interne et les aires
supraclaviculaires. La dose d’irradiation était de 60 Gy
sur le lit tumoral et de 45 à 50 Gy sur le champ restant.
Toutes les patientes étaient en première RC de leur cancer du sein
au diagnostic de LAM, excepté les patientes 1 et 7.
Ces dernières étaient en seconde RC, l’une après seconde
irradiation du côté gauche et six cures de FEC 100 (patiente 1) et
l’autre après administration de vinorelbine et traztuzumab
(patiente 7).
Traitement de la LAM
Comme indiqué dans le tableau 2, toutes
les patientes, excepté la patiente 7, ont reçu, pour chimiothérapie
d’induction et de consolidation de leur LAM, une association
incluant une anthracycline (daunorubicine) dont la dose totale
médiane était de 300 mg/m2
(0-450 mg/m2), une cytarabine et un étoposide.
Quatre patientes (patientes 1, 2, 3 et 4) ont obtenu une RC après
une cure d’induction et ont ensuite reçu une cure de consolidation.
La patiente 4 a rechuté quatre mois après la consolidation, et
une seconde cure de consolidation permit d’obtenir une seconde RC.
Chez les patientes 5 et 6, l’obtention d’une RC a nécessité deux
cures d’induction, et la patiente 6 a reçu une cure de
consolidation supplémentaire.
Parmi les six patientes ayant reçu des doses d’anthracyclines
supérieures au seuil de cardiotoxicité, trois patientes (patientes
1, 3 et 4) ont reçu une allogreffe géno-identique effectuée après
un conditionnement d’intensité réduite (fludarabine :
120 mg/m2, busulfan : 4 mg/kg et
thymoglobuline : 5 à 10 mg/kg). La patiente 2 fut
autogreffée après cyclophosphamide (120 mg/kg) et misulban en
intraveineux (12,8 mg/kg). La patiente 3 rechuta cinq
mois après la première greffe, et une seconde allogreffe avec un
donneur HLA compatible différent fut réalisée, après
conditionnement par misulban intraveineux (12,8 mg/kg),
thiotépa (10 mg/kg) et fludarabine
(120 mg/m2). La dernière patiente (patiente 7)
fut directement allogreffée avec un donneur géno-identique après
conditionnement myéloablatif (cyclophosphamide : 120 mg/kg et
misulban oral : 16 mg/kg). Aucun médicament cardioprotecteur
n’a été administré pendant le traitement de ces LAM.
Tableau 2 Traitement des LAM secondaires.
|
Cas
|
Dose de Dauno à l’Induction (mg/m2)
|
Nombre de cures d’ind.
|
Dose de Dauno à la Consolidation (mg/m2)
|
Nombre de cures de conso.
|
Dose totale de Dauno (mg/m2)
|
Greffe de CSH
|
Conditionnement de la greffe de CSH
|
|
1
|
150
|
1
|
150
|
1
|
300
|
Allo
|
BU + F + SAL
|
|
2
|
180
|
1
|
150
|
1
|
330
|
Auto
|
BU + CY
|
|
3
|
150
|
1
|
150
|
1
|
300
|
Allo × 2
|
BU + F + SAL BU + F + thiotépa
|
|
4
|
150
|
1
|
150
|
2
|
450
|
Allo
|
BU + F + SAL
|
|
5
|
150 + 180
|
2
|
0
|
0
|
330
|
Aucune
|
NA
|
|
6
|
150
|
2
|
150
|
1
|
450
|
Aucune
|
NA
|
|
7
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
Allo
|
Bu + CY
|
Fonction cardiaque initiale, au diagnostic
de LAM
L’analyse des facteurs de risque cardiovasculaires retrouvait deux
facteurs de risque ou plus chez deux patientes (patientes 2 et 6),
un seul facteur de risque chez deux autres patientes (patientes 4
et 5) et aucun facteur de risque chez les trois patientes
restantes. Cependant, aucune patiente n’avait de maladie
cardiovasculaire, et seulement une patiente (patiente 6) prenait un
traitement antihypertenseur avant le diagnostic de LAM. L’examen
clinique était normal en dehors d’une tachycardie supérieure à 90
pulsations par minute chez quatre patientes, parmi lesquelles trois
avaient une anémie profonde (patientes 2, 4 et 7) et une (patiente
6), une dyspnée de repos due à une hyperleucocytose importante.
La pression artérielle médiane était 110/70 mmHg (rang
100/60-130/70 mmHg). L’échographie cardiaque transthoracique
réalisée avant traitement de la LAM retrouvait une FEVG normale
chez six patientes et une FEVG diminuée mais supérieure au seuil de
50 % dans un cas (patiente 1). La FEVG médiane avant
traitement du cancer du sein était de 65 % (rang, 52 à 80 %).
Évolution de la FEVG et survenue
de complications cardiaques pendant la phase
d’induction/consolidation du traitement
de la LAM
L’évolution de la fonction cardiaque et la survenue d’événements
cardiaques après les cures de chimiothérapie d’induction et de
consolidation pour le traitement de la LAM sont détaillées dans le
tableau 3. La dose cumulée médiane
d’équivalent daunorubicine reçue après traitement du cancer du sein
et de la LAM était de 608 mg/m2 (300 à
750 mg/m2). Seule une patiente (patiente 7) a reçu
une dose d’anthracyclines inférieure au seuil de cardiotoxicité de
450 mg/m2 et n’a présenté aucune complication
cardiaque. Parmi les six autres patientes qui ont reçu une dose de
daunorubicine au-dessus de ce seuil, cinq ont présenté une
diminution de la FEVG après administration d’anthracyclines.
La FEVG a diminué de 10 % après induction chez cinq des sept
patientes. Toutes les patientes qui ont reçu des anthracyclines
pour le traitement de la LAM ont développé des symptômes cardiaques
pendant les cures d’induction et/ou de consolidation. Deux
patientes ont présenté une IC aiguë ayant répondu au traitement
symptomatique et n’ont pas reçu de traitement cardiaque ultérieur
étant donné le maintien de leur FEVG au-dessus de 50 % (patientes 2
et 6). Les quatre autres patientes (patientes 1, 3, 4 et 5)
ont développé des symptômes cardiaques allant de la tachycardie
isolée au choc cardiogénique sévère et ont reçu, en plus du
traitement intensif transitoire, un traitement cardiaque à long
terme tel que des bêtabloquants, des diurétiques, un inhibiteur de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et/ou de
l’amiodarone, afin d’améliorer leur fonction cardiaque avant la
greffe.
Tableau 3 Évolution de la FEVG et événements cardiaques
après cancer du sein et cures d’induction/consolidation pour LAM.
|
Cas
|
Côté thoracique irradié
|
FEVG avant LAM (%)
|
Dose totale d’équivalent Dauno reçue (mg/m2)
|
FEVG après induction/consolidation de LAM (%)
|
Événements cardiaques
|
Grade d’ICC
|
Traitement cardiaque
|
|
1
|
Gauche
|
52
|
600
|
44
|
Tachycardie (102/minute) HTAP (37 mmHg)
|
2
|
Bêtabloquants, diurétiques et IECA
|
|
2
|
Droit
|
> 55
|
630
|
55
|
Œdème pulmonaire aigu hypokinésie septale
|
3
|
Diurétiques transitoires, VNI
|
|
3
|
Gauche
|
60
|
600
|
46
|
Hypotension sévère et arythmie
|
3
|
Bêtabloquants et amiodarone
|
|
4
|
Droit
|
> 55
|
750
|
37
|
Cardiomyopathie dilatée, hypokinésie, hypotension et tachycardie
(120/minute)
|
3
|
Bêtabloquants, diurétiques et IECA
|
|
5
|
Gauche
|
> 55
|
630
|
40
|
Choc septique
|
4
|
VNI, Dopamine, et ensuite, bêtabloquants
|
|
6
|
Droit
|
> 55
|
750
|
> 55
|
Détresse respiratoire secondaire au sepsis, hémorragie alvéolaire
et péricardite
|
3
|
Ventilation mécanique
|
|
7
|
Droit
|
80
|
300
|
80
|
Aucun
|
0
|
Aucun
|
Dysfonction cardiaque additionnelle et survenue
d’événements cardiaques sévères après greffe de CSH
L’évolution de la fonction cardiaque et la survenue d’événements
cardiaques après greffe de CSH sont détaillées dans le tableau 4. Bien qu’un traitement cardiaque ait été
introduit avant greffe de CSH chez trois patientes (patientes 1, 3,
4) en raison d’événements cardiaques lors des phases d’induction ou
de consolidation, la procédure de greffe a été compliquée par une
IC sévère chez quatre des cinq patientes transplantées.
Ces complications cardiaques, au décours de la greffe, sont
survenues uniquement chez les patientes ayant précédemment reçu une
dose cumulée d’anthracyclines supérieure au seuil cardiotoxique.
La patiente 1 a développé un collapsus sévère résolutif après
remplissage volumique et administration de catécholamines, la
patiente 2 a développé un œdème pulmonaire aigu sévère résolutif
après traitement symptomatique, la patiente 3 est décédée d’IC
terminale après une seconde allogreffe et la patiente 4, dont la
FEVG avant greffe de CSH était de 37 %, est décédée dans les
24 heures de défaillance multiviscérale dans un contexte de
choc septique et d’IC aiguë. La FEVG a diminué chez toutes les
patientes évaluées avec complications cardiaques après greffe de
CSH, indépendamment de l’utilisation d’un conditionnement contenant
d’autres traitements cardiotoxiques tels que le cyclophosphamide.
La FEVG médiane des trois patientes évaluables a diminué de 48
% (rang 44 à 55 %) avant greffe de CSH à 33 % (rang 15 à 43 %)
après la procédure. Le tableau 5
résume l’évolution de la FEVG au cours du traitement de la LAM.
Tableau 4 Évolution de la FEVG et événements cardiaques
après greffe de CSH.
|
Cas
|
FEVG avant greffe de CSH (%)
|
Traitement cardiaque avant greffe de CSH
|
Greffe de CSH
|
FEVG après greffe de CSH (%)
|
Symptômes cardiaques après greffe de CSH
|
Grade d’ICC
|
Traitement cardiaque
|
Évolution
|
|
1
|
44
|
Bêtabloquants, diurétiques et IECA
|
Allo
|
41 pendant greffe ; 51 après greffe
|
Collapsus sévère, extrasystoles auriculaires et triplet
ventriculaire
|
4
|
Catécholamine et amiodarone
|
Vivante
|
|
2
|
55
|
Aucun
|
Auto
|
43 pendant, 50 après IECA
|
Œdème pulmonaire aigu
|
3
|
IECA
|
Vivante
|
|
3
|
46
|
Bêtabloquants et amiodarone
|
Allo × 2
|
40 après allo 1 ; 15 après allo 2
|
Collapsus pendant SAL et choc cardiogénique après allo 2
|
4
|
Catécholamine, VNI, après allo 2
|
Décédée d’ICC
|
|
4
|
37
|
Bêtabloquants, diurétiques et IECA
|
Allo
|
ND
|
Choc septique avec défaillance multiviscérale
|
4
|
Catécholamine
|
Décédée de DMV
|
|
7
|
80
|
Aucun
|
Allo
|
77
|
Aucun
|
ND
|
Aucun
|
Décédée de maladie
|
Tableau 5 Évolution de la FEVG.
|
Patientes
|
FEVG (%)
|
|
Avt LAM
|
Ap. Ind./Conso
|
Pdt greffe
|
Ap. greffe
|
|
1
|
52
|
44
|
41
|
51
|
|
2
|
> 55
|
55
|
43
|
50
|
|
3
|
60
|
46
|
40
|
15
|
|
4
|
> 55
|
37
|
ND
|
ND
|
|
5
|
> 55
|
40
|
NA
|
NA
|
|
6
|
> 55
|
> 55
|
NA
|
NA
|
|
7
|
80
|
80
|
ND
|
77
|
Traitement à long terme des dysfonctions cardiaques
et évolution
Au total, cinq parmi les sept patientes analysées (patientes 1 à 5)
ont reçu des traitements cardiaques, incluant diurétiques, IECA,
bêtabloquants en raison d’une chute de leur FEVG en dessous de 50 %
après chimiothérapie d’induction (patientes 1, 3, 4 et 5) ou après
greffe de CSH (patiente 2). Trois des quatre patientes traitées
pour IC après chimiothérapie d’induction ont été greffées
(patientes 1, 3 et 4). Malgré une relative stabilité de leur FEVG
avant greffe de CSH, ces trois patientes ont développé une IC
sévère en postgreffe ayant conduit au décès chez deux de ces trois
patientes, l’une dans un contexte de choc septique (patiente 4) et
l’autre d’IC terminale (patiente 3). Trois patientes (patientes 1,
2 et 5) ont continué leur traitement à visée cardiologique. L’une
d’entre elles (patiente 5) est décédée d’une progression de la LAM.
Les deux patientes restantes (patientes 1 et 2) ont amélioré
leur FEVG de 40 à 50 % sous traitement et sont vivantes, en RC
hématologique à 30 et 36 mois après auto- et allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques, respectivement. Les deux
patientes non greffées (patientes 5 et 6) sont décédées d’une
évolution de la LAM à 15 et 7 mois du diagnostic.
Discussion
Cette étude souligne la fréquence élevée de complications
cardiaques sévères après chimiothérapie à base d’anthracyclines
pour LAM survenant après traitement d’un cancer du sein. Nous avons
observé que, en l’absence de traitement cardioprotecteur spécifique
pendant la réadministration d’anthracyclines pour l’induction et la
consolidation des LAM, toutes nos patientes ont développé une IC
transitoire (2/6) ou plus fréquemment définitive (4/6) avec une
chute significative de leur FEVG ayant nécessité des traitements
cardiologiques. Comme décrit habituellement, les événements
cardiaques observés dans cette étude incluaient des arythmies
supraventriculaires ou ventriculaires, des cardiomyopathies ou des
décès [16]. La sévérité des insuffisances cardiaques observées
selon les critères du National Cancer Institute était de grades 3 à
4 dans la plupart des cas, et certaines patientes ont nécessité une
ventilation mécanique transitoire et l’administration de
catécholamines.
La seule patiente n’ayant pas développé de complication
cardiaque dans notre série n’avait pas reçu d’anthracyclines pour
le traitement de la LAM. Toutes les autres patientes avaient reçu
au moins 450 mg/m2 de dose cumulée d’équivalent
daunorubicine pour les traitements du cancer du sein et de la LAM,
lorsqu’elles ont développé une IC, confirmant la corrélation entre
cardiotoxicité et dose cumulée d’anthracyclines [4, 17, 18].
De plus, le risque élevé de toxicité cardiaque observé dans ce
contexte est probablement lié à l’administration additionnelle
d’anthracyclines pour l’induction de la LAM, puisque l’incidence
rapportée des effets cardiaques à long terme de la doxorubicine et
de l’épirubicine dans le traitement adjuvant du cancer du sein est
de 4 à 11,8 % [19-21]. Une incidence semblable a été rapportée
après les cures d’induction/consolidation à base d’anthracyclines
pour le traitement des LAM [22, 23].
Nous n’avons pas observé d’augmentation du risque cardiaque chez
les patientes ayant préalablement été irradié sur le sein gauche et
n’avons trouvé aucune corrélation avec les autres facteurs de
risque cardiaques dans notre série limitée de patientes. Cependant,
nous avons observé de façon intéressante que les quatre patientes
ayant reçu des anthracyclines pour l’induction, suivie d’une greffe
de CSH allogénique ou autologue, ont toutes développé une IC
sévère, fatale chez deux d’entre elles, et ce, malgré
l’introduction en prégreffe, d’un traitement cardiaque préventif
par IECA et bêtabloquants. Ainsi, l’utilisation d’anthracyclines
augmente le risque de complications cardiaques pendant le
traitement d’induction des LAM et peut altérer le pronostic de ces
LAM secondaires en augmentant la mortalité toxique liée à la greffe
de CSH, habituellement requise pour diminuer le risque de rechute
dans cette maladie [24]. Contrairement à nos résultats, Lehman
et al. n’ont pas noté de diminution significative de la
fonction cardiaque dans une large série de patients après
allogreffe de CSH, même parmi ceux ayant précédemment reçu des
anthracyclines ou ayant développé des LAM secondaires à un cancer
du sein [25]. Cette différence peut s’expliquer par l’utilisation
de moindres doses d’anthracyclines dans leur étude. Le rôle
potentiel d’une prédisposition génétique à la toxicité cardiaque
induite par les anthracyclines est également à envisager.
Récemment, 30 gènes, surreprésentés notamment dans la
signalisation des phosphatidylinositols et la famille des protéines
ancrées au GPI, de même que les polymorphismes de la NAD(P)H
oxydase et de la MDR (multidrug resistance protein), ont été
significativement associés à la toxicité cardiaque induite par les
anthracyclines [26, 27]. La pathogenèse de cette toxicité peut
résulter de divers mécanismes, incluant une dysfonction
mitochondriale, une production de radicaux libres par peroxydation
lipidique et une diminution de la glutathion peroxydase, associées
avec une nécrose histologique. Le muscle cardiaque, qui
contient de faibles quantités d’enzymes antioxydantes (exemple :
superoxide dismutase), est particulièrement vulnérable aux lésions
induites par les radicaux libres, qui semblent être un mécanisme
physiopathologique majeur de la cardiotoxicité [28]. Ainsi, un
stress oxydatif, induit par une greffe de CSH [29] pourrait
augmenter sa toxicité cardiaque.
L’incidence élevée et le pronostic réservé de telles
complications nécessitent une détection précoce, par des méthodes
appropriées, afin d’éviter un retard dans l’instauration du
traitement. Actuellement, la mesure sériée de la FEVG par
échographie transthoracique est la méthode la plus fréquemment
utilisée de monitorage cardiaque pendant l’administration de
chimiothérapie. Cependant, d’autres méthodes plus sensibles
pourraient être utiles. Schwartz et al. recommandent
l’utilisation d’angiographie radionucléide (ARN) pour surveiller
les patients recevant de la doxorubicine [30] et d’arrêter le
traitement en cas de diminution de la FEVG supérieure à 10 % ou à
un niveau inférieur ou égal à 50 % pour diminuer l’incidence des
insuffisances cardiaques. La scintigraphie à l’indium-111 est
une autre méthode non invasive, hautement sensible, qui détecte des
lésions myocardiques infracliniques [31] et peut être utile lorsque
la FEVG est normale selon les méthodes de détection standard, bien
que les conséquences d’une cardiotoxicité infraclinique demeurent
incertaines. Cependant, l’utilisation de ces techniques est
actuellement limitée par leur faible disponibilité. Certains
marqueurs biologiques peuvent également être utiles. Ainsi, il
existe une corrélation entre les taux de troponine T et I,
indicateurs de lésions des myocytes habituellement secondaires à un
syndrome coronarien aigu [32-34], et les lésions cardiaques
histologiques induites par les anthracyclines [35, 36].
Ces taux peuvent être prédictifs de la dilatation
ventriculaire gauche et de l’épaississement des parois cardiaques
mesurés par échographie cardiaque [36, 37]. Les taux de BNP
plasmatiques (brain natriuretic peptide) sont corrélés à la
pression télédiastolique du ventricule gauche [38-40] et des
niveaux supérieurs à 500 pg/ml sont hautement prédictifs d’IC
[41]. Quoique des études récentes aient mis en évidence des taux
élevés de BNP chez les patients recevant des anthracyclines, son
rôle dans le monitorage de la cardiotoxicité reste incertain [42,
43]. Ces marqueurs biochimiques, en particulier la troponine I
[36], mais également la glycogen phosphorylase BB [44], pourraient
être utiles dans l’évaluation cardiaque préalable au traitement des
LAM secondaires, afin de décider de l’instauration précoce d’agents
cardioprotecteurs. Les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II pourraient avoir un effet protecteur sur la
cardiotoxicité aiguë induite par les anthracyclines lorsqu’ils sont
administrés simultanément à la chimiothérapie [45]. Les IECA
peuvent prévenir les détériorations cardiaques survenant après
traitement par anthracyclines [36], cependant aucun effet
protecteur sur la toxicité aiguë n’a été démontré. Au final, le
management des dyslipidémies et la réduction des facteurs de
risques cardiovasculaires sont hautement recommandés chez de tels
patients.
La cardiotoxicité des anthracyclines peut également être réduite
en modifiant leur modalité d’administration, telle qu’une perfusion
continue [46], une formulation liposomale ou l’association avec un
agent chélateur du fer, le dexrazoxane, dont l’efficacité a été
montrée dans plusieurs essais randomisés, sans réduction du taux de
réponse du cancer du sein, à l’exception d’une étude [47-52]. Nos
données apportent un rationnel à l’utilisation du dexrazoxane,
simultanément à celle d’anthracyclines requises pour d’autres
maladies chez les patientes antérieurement traitées pour cancer du
sein. Cependant, ce produit n’a pas été évalué dans les LAM et
pourrait, du moins en théorie, diminuer l’efficacité des
traitements. Son utilisation nécessite donc des précautions.
L’utilisation d’agents antioxydants pourrait également être
bénéfique à l’avenir [28]. Une autre possibilité est l’utilisation
de traitements moins toxiques que les anthracyclines telles que
l’association cytarabine-clofarabine, qui semble efficace dans le
traitement des LAM réfractaires, en rechute ou en première
intention [53, 54].
Conclusion
Les complications cardiaques sont fréquentes et sévères au cours
des chimiothérapies d’induction et de consolidation (incluant les
greffes de CSH autologues et allogéniques) pratiquées pour LAM
secondaires au cancer du sein et doivent être prises en
considération chez ces patientes. Bien qu’une attitude
thérapeutique spécifique soit difficile à préciser dans ce groupe
de patients, ces résultats suggèrent que l’utilisation de doses
élevées d’anthracyclines doit être évitée autant que possible. Une
surveillance étroite de la fonction cardiaque, à l’aide de
marqueurs biologiques tels que la troponine I et le BNP, combinés
aux meilleures techniques disponibles pour mesurer la FEVG semble
être de la plus haute importance et devrait permettre de préciser
les indications du dexrazoxane ainsi que d’introduire précocement
des traitements cardiaques préventifs et curatifs.
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