L’oncogène KRAS : le grand retour ?

ARTICLE

Auteur(s) : C-J Larsen

Quoique le gène KRAS soit l’un des proto-oncogènes les plus fréquemment mutés dans les tumeurs humaines, son ciblage thérapeutique est resté décevant. Un travail multi-équipes dans Nature (sous l’autorité de M. Hahn) devrait réviser cette situation [1]. Plutôt que de se concentrer sur l’oncogène, les auteurs ont identifié, à l’aide de shARNs, des gènes dont l’inhibition induit uniquement la mort des cellules tumorales portant une copie mutée de KRAS (KRAS*). Parmi les 250 gènes sélectionnés par cette première approche, deux criblages successifs utilisant des traitements statistiques sophistiqués ont abouti à l’isolement du gène TBK1, une kinase IκB « non canonique ». TBK1 est nécessaire à l’activité de KRAS* mais pas KRAS sauvage. Entre autres observations, des lignées d’adénocarcinome pulmonaire (A549, NCI-H2009) porteuses d’un allèle KRAS* voient leur potentiel tumorigène supprimé par l’inhibition de TBK1, alors que des lignées tumorales portant les allèles⁺ ne répondent pas. L’ensemble des données rapportées qualifie la voie NF-κB et TBK1 comme essentielle pour l’activité oncogénique de KRAS muté. Allant plus loin, les auteurs ont montré que l’activation de la voie NF-κB par TBK1 diminue fortement l’expression du gène anti-apoptotique Bcl-XL et aussi de c-Rel, l’un des membres de la voie NF-κB, qui a justement pour cible Bcl-XL. De fait, l’apoptose induite in vitro par l’inhibition de KRAS* ou TBK1 peut être abolie par une surexpression de Bcl-XL (mais pas par une autre protéine anti-apoptotique, la survivine).

Une première conclusion est que TBK1 et la voie de signalisation NF-κB peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques dans des tumeurs avec un KRAS*. On rappelle que les tumeurs porteuses d’une mutation de KRAS sont agressives et répondent peu ou mal aux thérapies actuelles. En second lieu, ce travail considérable rejoignant d’autres récemment publiés [2, 3] met en lumière les relations de dépendance existant entre différentes voies de signalisation. Enfin il jette les bases rigoureuses d’une méthodologie applicable à d’autres oncogènes et aussi à des gènes suppresseurs.

Références

2 Scholl C, Fröhling S, Dunn IF. Synthetic lethal interaction between oncogenic KRAS dependency and STK33 suppression in human cancer cells. Cell 2009 ; 137 : 821-34.

3 Luo J, Emanuele MJ, Li D. A genome-wide RNAi screen identifies multiple synthetic lethal interactions with the Ras oncogene. Cell 2009 ; 137 : 835-48.