Impact de KRAS dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules en 2009 ; facteur pronostique et prédictif ?

ARTICLE

Auteur(s) : D Planchard^1,2, Y Loriot¹, B Besse¹

¹Institut Gustave-Roussy, Département de médecine, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France
²Institut Gustave-Roussy, Laboratoire de recherche translationnelle, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France

Article reçu le 23 Juillet 2009, accepté le 5 Août 2009

Introduction

Les protéines RAS ont une implication importante dans l’oncogenèse. Ce rôle prépondérant des protéines RAS dans la carcinogenèse chez l’homme a été particulièrement mis en évidence par le modèle expérimental de Hahn et al. où la présence d’une activation de RAS est l’un des éléments nécessaires à la transformation in vitro de fibroblastes humains [4]. Des mutations activatrices au niveau des gènes RAS ont été identifiées dans la majorité des cancers humains, leur fréquence varie de 0 à 60 % [5]. Les différents gènes RAS sont plus spécifiquement mutés dans différentes tumeurs : KRAS dans les cancers du pancréas, des voies biliaires, de l’endomètre, du col, du côlon et du poumon ; KRAS et NRAS dans certaines hémopathies ; NRAS et HRAS dans les cancers de la vessie et les mélanomes [6, 7]. Dans plus de 95 % des cas, les mutations de KRAS sont retrouvées au niveau des codons 12 et 13 et plus rarement du codon 61 [6, 7]. Il s’agit de mutations ponctuelles (transversion G-T) aboutissant à la perte de l’activité GTPase intrinsèque et à une résistance aux GAP conduisant donc à une accumulation de la forme active RAS-GTP [8, 9]. Les protéines RAS mutées dérégulent les signaux de transduction et confèrent aux cellules des propriétés tumorales de prolifération, survie cellulaire, résistance à l’apoptose, etc. [10]. Dans les CBNPC, les mutations de KRAS ont été principalement décrites chez les patients caucasiens avec un tabagisme. Par ailleurs, il semble exister une forte corrélation entre le nombre de cigarettes fumées et la fréquence des mutations [11, 12]. Le sexe pourrait par ailleurs jouer un rôle comme le démontrent certaines études, montrant que la présence de mutation KRAS est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, et cela après ajustement à l’exposition au tabac [11, 13]. Sur le plan histologique, les mutations de KRAS sont plus fréquemment retrouvées dans les tumeurs bronchiques de type adénocarcinomes (30 %) que les carcinomes de type épidermoïde (< 5 %) [13, 14]. Une constatation récente consiste en l’association négative apparente entre la présence de mutations KRAS et de mutations du gène EGFR [15]. En effet, plusieurs études ont montré que les mutations EGFR et KRAS sont mutuellement exclusives [15-17].

Un des axes de recherche clinique actuel est d’utiliser certains marqueurs tels que le statut mutationnel de KRAS pour essayer de prédire l’évolution de la maladie et/ou la sensibilité aux traitements (chimiothérapie, radiothérapie, thérapies ciblées, etc.) en espérant obtenir un gain sur la survie des patients. La grande majorité des études sur les biomarqueurs sont des études rétrospectives pour lesquelles il est difficile de conclure.

Facteur pronostique

La présence d’une mutation de KRAS a fait l’objet de nombreuses études et a aujourd’hui une place discutée dans le CBNPC (tableau 1). Initialement, les mutations de KRAS ont été décrites comme un marqueur clairement péjoratif sur le pronostic du CBNPC. Une des premières grandes études sur KRAS démontrait le caractère défavorable sur la survie (p = 0,002) et la survie sans récidive (p = 0,038) de la présence de mutations de KRAS chez 69 patients opérés d’un adénocarcinome bronchique [20]. Cette étude a été confirmée par de nombreuses autres études qui ont aussi identifié la présence de mutations de KRAS comme un facteur pronostique péjoratif (tableau 1) [10, 11, 21-28]. Cependant, d’autres études n’ont pas retrouvé de différence sur la survie des patients avec ou sans mutations de KRAS [14, 29-37]. Ainsi, dans une étude récente qui a évalué la présence de mutations de EGFR, de KRAS et de TP53 parmi une cohorte monocentrique de 397 adénocarcinomes bronchiques opérés, il a été constaté qu’aucun des facteurs n’était pronostique [36]. La présence d’une mutation de KRAS était retrouvée chez 32 patients des 254 patients testés (12,6 %). Vingt-sept étaient au niveau du codon 12, deux au niveau du codon 13, et trois au niveau du codon 61. Les résultats sur la survie montrent qu’il existait une tendance pour une moins bonne survie chez les patients qui avaient une mutation de KRAS mais cette différence n’était pas statistique significative (p = 0,218 3). Les mutations de KRAS étaient plus fréquentes chez les patients de sexe masculin (19 %) et chez les fumeurs (18 %) que chez les femmes (6 % ; p = 0,001 8) et les non-fumeurs (6 % ; p = 0,011 4). Ces deux facteurs, le sexe et le tabagisme sont connus pour être des facteurs pronostiques du CBNPC, constituant potentiellement des facteurs confondants notamment en analyse univariée. Aussi, en analyse multivariée, seul le statut non-fumeur (p = 0,031) et le stade tumoral (p < 0,000 1) apparaissaient comme des facteurs indépendants sur la survie. L’étude de Marks et al. s’est intéressée à la recherche de mutations de l’EGFR et de KRAS chez 296 patients opérés pour un adénocarcinome bronchique de stades I-III [37]. La présence d’une mutation KRAS était retrouvée chez 50 patients (17 %). La grande majorité des patients qui avaient une mutation de KRAS était des sujets fumeurs (74 %) et présentait un stade tumoral plus important. En analyse univariée, les patients qui présentaient des mutations de KRAS vivaient moins longtemps que ceux sans mutation (survie à trois ans de 66 % ; IC 95 % : [48-79] ; p = 0,031). Cette différence était cependant non significative après ajustement avec le stade tumoral (p = 0,18). Dans une population identique de 71 adénocarcinomes opérés, Kim et al. retrouvaient la présence d’une mutation de KRAS chez cinq patients (7 %), non associée à la présence d’une mutation de l’EGFR. La présence d’une mutation de KRAS apparaissait comme un facteur de mauvais pronostic sur la survie en analyse uni- et multivariée (p = 0,000 1 et OR = 3,33, p = 0,045 respectivement) [27]. Dans l’étude de Kim et al., la présence d’une mutation de KRAS apparaissait aussi comme un facteur de mauvais pronostic sur la survie (HR : 5,05 ; p = 0,009) et elle était aussi fréquente dans les petits stades (29 %) que dans les stades avancés des CBNPC (27 %) [26].

Deux grandes études de phase III randomisées ont évalué l’impact des mutations de KRAS sur la survie globale ; celles-ci n’apparaissaient pas comme étant des facteurs pronostiques [38, 39]. La première étude comparait un groupe de patients recevant un traitement adjuvant par cisplatine-vinorebline et un groupe de patients uniquement surveillés après chirurgie d’un CBNPC de stades IB, II (482 patients, étude de KRAS chez 450 patients) et la seconde comparait une chimiothérapie seule (carboplatine-paclitaxel) à la même chimiothérapie en association à l’erlotinib dans des CBNPC de stades IIIB-IV (1 079 patients et seulement 274 échantillons tumoraux disponibles). Dans cette dernière étude, la présence d’une mutation de KRAS était significativement associée au statut tabagique (p < 0,01). La présence d’une mutation de KRAS n’apparaissait pas pronostique dans le groupe des patients traités par chimiothérapie seule (temps jusqu’à progression de six mois ; IC 95 % : [4,9-7,1 mois] et une survie de 13,5 mois dans le bras KRAS muté versus un temps jusqu’à progression de 5,4 mois ; IC : 95 % : [4,4-6,1] et une survie de 11,3 mois dans le bras KRAS non muté). Dans la première étude, les mutations de KRAS étaient retrouvées chez 26 % des patients étudiés (117/450 patients) et étaient significativement plus fréquentes chez les sujets de sexe féminin (p < 0,007) et dans les types histologiques adénocarcinomes et carcinomes à grandes cellules (p < 0,001). La présence de mutation de KRAS n’était pas pronostique en analyse uni- ou multivariée (HR = 1,23, IC 95 % : [0,76-1,97] ; p = 0,40).

Seulement deux méta-analyses ayant porté sur le rôle pronostique de KRAS ont été publiées. La première méta-analyse, basée sur une revue de la littérature et ayant inclus seulement huit essais (études publiées avant 1997 et ayant recherché la présence de mutations de KRAS par une technique de PCR uniquement), a conclu à un rôle potentiellement pronostique péjoratif de la présence d’une mutation de KRAS [25]. Sur un total de 881 échantillons tumoraux, la présence d’une mutation KRAS était retrouvée dans 217 tumeurs (25 %). Aucune analyse de sous-groupe selon le type histologique n’était rapportée. Le risque relatif de décès à deux ans associé à la présence d’une mutation de KRAS était de 2,35 (IC 95 % : [1,61-3,22]) par rapport à l’absence de mutation. Les conclusions sont à considérer avec prudence compte tenu de la grande hétérogénéité des résultats des différentes études incluses dans la méta-analyse. Ces résultats sont à confirmer.La seconde méta-analyse, plus récente et plus importante sur revue de la littérature, a porté sur 43 études. Elle montrait que la présence d’une mutation de KRAS est un facteur de mauvais pronostic sur la survie en analyse univariée (HR : 1,35, IC 95 % : [1,16-1,56]) [10]. Sur les 43 études, neuf (20,9 %) montraient la présence d’une mutation de KRAS comme un facteur pronostique péjoratif sur la survie, 31 (72,1 %) concluaient que KRAS n’était pas un facteur pronostique sur la survie, une (2,3 %) rapportait un meilleur pronostic en présence d’une positivité de KRAS en immunohistochimie (IHC) et deux étaient non contributives (4,7 %). Le taux de mutations de KRAS était de 18,4 %. Dans l’analyse de sous-groupe, la valeur pronostique négative d’une mutation de KRAS était observée pour les adénocarcinomes (HR : 1,59 ; IC 95 % : [1,26-2,02]), mais pas pour les carcinomes épidermoïdes. Par ailleurs, la valeur pronostique n’était confirmée que lorsque la recherche des mutations de KRAS était effectuée par la technique de PCR (HR : 1,40 ; IC : 95 % : [1,18-1,65]) et non pas lorsque l’IHC était utilisée (HR : 1,08 ; IC 95 % : [0,86-1,34]). La discussion relevaitle fait que ces résultats étaient à interpréter avec une grande réserve, car d’une part les mutations de KRAS sont plus fréquemment observées dans les adénocarcinomes que dans les carcinomes épidermoïdes (23,1 contre 7,1 %) et d’autre part qu’il pouvait exister un biais de sélection dans les différentes études publiées. En effet, les adénocarcinomes sont plus souvent étudiés que les carcinomes épidermoïdes pour les mutations de KRAS (1 436 contre 280 patients dans la méta-analyse) et les résultats des carcinomes épidermoïdes peuvent être parfois étudiés mais non publiés dans certaines études. Les critères de sélection des patients, d’inclusion ou d’exclusion des échantillons tumoraux des patients non opérables (utilisant seulement les biopsies disponibles) sont différents entre les études et cela retentit sur le stade tumoral étudié. La diversité dans les techniques d’études des mutations de KRAS peut être aussi une source majeure d’hétérogénéité des résultats. Les études par IHC sont en effet difficilement comparables entre elles, car il y a de nombreux anticorps primaires différents utilisés, des protocoles de révélation différents et un niveau de positivité différent entre les études. Les techniques d’études des mutations de KRAS sont également différentes entre elles (polymorphisme de longueur des fragments de restriction-RFLP ou polymorphisme de conformation des simples brins-SSCP) ainsi que le nombre et les codons étudiés (codon 12 seul versus tous les codons connus). Seule la première technique a confirmé un impact statistiquement significatif sur la survie des patients porteurs d’un CBNPC. Seules trois études ont utilisé la technique de SSCP-PCR. Les critères de survie utilisés (survie à deux, trois ou cinq ans, survie sans progression, etc.) affectent aussi les résultats et rendent les comparaisons difficiles.

D’une façon générale, KRAS semble être un facteur pronostique péjoratif dont le rôle est plus important dans les adénocarcinomes, où les mutations sont plus fréquentes. Ces résultats nécessitent une confirmation dans des essais prospectifs avec une analyse multivariée appropriée prenant en compte les différents facteurs pronostiques cliniques ou biologiques connus. Pour une application en clinique, la meilleure méthode d’évaluation des mutations de KRAS doit également être validée et standardisée dans de nouvelles études afin d’établir des résultats reproductibles.

Tableau 1 La présence de mutations de KRAS : facteur pronostique dans le CBNPC.

Facteur prédictif

CBNPC opérés, stades précoces I-III

Dans une étude de 40 patients avec un CBNPC de stade III qui recevaient une chimiothérapie et de la radiothérapie avant une résection chirurgicale, 28 prélèvements ont été analysés. La présence d’une mutation au niveau du codon 12 de KRAS (technique PCR-RFLP) était détectée chez 13 patients (46 %) et était plus fréquente dans les adénocarcinomes (6/8 patients) que dans les carcinomes épidermoïdes (7/20 patients) [41]. La présence d’une mutation était associée à une résection incomplète (p = 0,035), une tendance (non significative) vers une moins bonne réponse à la chimioradiothérapie et une survie sans progression moins bonne (médiane de survie de 9 versus 21 mois ; survie sans progression à trois ans de 0 versus 40 % ; p = 0,003). Il n’y avait aucune différence significative sur la survie globale (p = 0,07).

Une étude plus importante a rapporté la présence de mutations de KRAS chez des patients porteurs d’un CBNPC de stades II et IIIA. Dans cette étude de phase III (E3590), les 448 patients bénéficiaient d’une radiothérapie adjuvante et étaient randomisés pour bénéficier ou non de l’association adjuvante d’une chimiothérapie [42]. Il n’y avait aucune différence sur la survie globale entre les deux bras de traitement. L’étude de KRAS a pu être effectuée chez 184 patients (technique PCR-RFLP, codons 12, 13 et 61). La présence d’une mutation KRAS était retrouvée dans 44 cas (24 %), dont la majorité était localisée au niveau du codon 12. Seuls trois parmi les 63 carcinomes épidermoïdes portaient une mutation de KRAS, ce qui contraste avec l’incidence retrouvée pour les adénocarcinomes (33 % ; p < 0,05). La survie médiane des patients avec une mutation (30 mois, IC 95 % : [34-64 mois]) n’était pas différente des patients sans mutation de KRAS (42 mois, IC 95 % : [34-64 mois] ; RR : 0,82 ; IC 95 % : [0,52-1,27] ; p = 0,38). De même, il n’y avait pas de différence pour la survie sans progression. Par ailleurs, il n’existait pas de différence sur la survie globale entre les patients qui avaient une mutation de KRAS et qui recevaient soit l’association de chimiothérapie et de radiothérapie et ceux qui ne recevaient qu’une radiothérapie seule. Cependant, dans le bras chimiothérapie, il y avait une tendance vers une moins bonne survie des patients qui avaient une mutation de KRAS (survie médiane de 24,7 mois pour les 20 patients) comparativement aux patients qui n’avaient pas de mutation (41,8 mois pour les 70 patients, RR non muté versus muté de 0,59 ; IC 95 % : [0,32-1,075] ; p = 0,09). En analyse multivariée, KRAS était à la limite de la significativité (p = 0,066). Seuls l’âge (plus jeune) et le stade tumoral étaient des facteurs pronostiques significatifs.

Par contraste avec les études précédentes qui ont évalué l’impact de KRAS rétrospectivement, l’étude de phase III randomisée JBR10 a étudié le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante et des mutations de KRAS de façon prospective. Elle a comparé un bras avec une chimiothérapie adjuvante (cisplatine et vinorelbine) à un bras sans chimiothérapie après résection complète de CBNPC de stades IB et II [43]. Les patients étaient stratifiés en fonction du statut de la mutation de KRAS : muté, non muté, ou inconnu. Cette étude a démontré un avantage de survie absolu de 15 % à cinq ans en faveur de la chimiothérapie adjuvante. Le génotype de KRAS a été évalué chez 450/481 des patients inclus (93 %), et la fréquence des mutations était de 26 % dans les deux bras de l’essai. La présence de mutations de KRAS n’était pas un facteur pronostique sur la survie, mais le bénéfice de la chimiothérapie était plus faible chez les patients qui avaient une mutation de KRAS. Parmi les 333 patients KRAS non mutés, il y avait un bénéfice sur la survie de la chimiothérapie adjuvante (HR : 0,69 ; IC 95 % : [0,49-0,98] ; p = 0,03). En revanche, parmi les 117 patients qui avaient une mutation de KRAS, il n’y avait aucun avantage à une chimiothérapie adjuvante (HR : 0,95 ; IC 95 % : [0,53-1,71] ; p = 0,87). Cependant, le test d’interaction de l’effet de chimiothérapie en fonction du statut mutationnel de KRAS n’était pas significatif (p = 0,29).

Ainsi avec l’ensemble de ces résultats, il n’est à ce jour pas possible de conclure sur le rôle prédictif de KRAS dans les stades précoces opérés de CBNPC.

Tableau 2 La présence de mutations de KRAS : facteur non pronostique dans le CBNPC.

CBNPC de stades avancés, non résécables (IIIB/IV)

Traitement par chimiothérapie

Bien que ces études soient avec une faible puissance statistique et n’aient pas été réalisées dans des populations randomisées et de manière prospective, les résultats suggèrent que l’impact des effets engendrés par une mutation de KRAS soit trop faible pour avoir une utilité dans la pratique clinique chez les patients traités avec un traitement standard par chimiothérapie.

Traitement par inhibiteur de l’EGFR

Eberhard et al. ont réalisé une analyse rétrospective des mutations de KRAS dans un sous-groupe de 274 patients avec un CBNPC, qui avaient été randomisés pour recevoir une chimiothérapie associée soit à de l’erlotinib, soit à un placebo (étude TRIBUTE) [38]. La présence d’une mutation de KRAS était retrouvée dans 21 % des tumeurs analysées (55/264 patients). Elles étaient localisées au niveau de l’exon 12 (51/55 patients) et l’exon 13 (4/55 patients). La présence d’une mutation KRAS était associée à une diminution de la survie chez les patients traités par l’association erlotinib-chimiothérapie (survie de 4,4 mois; IC 95 % : [3,4-12,9 mois]) par rapport aux patients KRAS mutés qui ont reçu la chimiothérapie seule (survie de 13,5 mois ; IC 95 % : [11,1-15,9 mois]) et aux patients qui n’étaient pas mutés pour KRAS et qui ont reçu de la chimiothérapie seule (survie de 11,3 mois ; IC 95 % : limite inférieur de 9,1 mois), ou associée avec de l’erlotinib (survie de 12,1 mois ; IC 95 % : [9,2-15,6 mois] ; p = 0,019). Parmi les patients qui avaient la mutation de KRAS, le risque relatif de décès des patients traités par l’association de l’erlotinib avec la chimiothérapie était de 2,1 (IC 95 % : [1,1-3,8]). Ces données doivent être interprétées avec prudence compte tenu du très faible nombre de patients étudiés pour la mutation de KRAS de cette étude (25 patients traités avec l’association erlotinib-chimiothérapie et 30 avec de la chimiothérapie seule) et sur l’absence de raisonnement scientifique clair sur cet effet délétère de l’association de l’erlotinib à la chimiothérapie chez les patients avec une mutation de KRAS. Dans l’étude de Massarelli et al., 73 patients qui avaient reçu un traitement par inhibiteur TKI de l’EGFR (gefitinib ou erlotinib) dans le même centre ont été étudiés [49]. La présence d’une mutation de KRAS était retrouvée chez 22,8 % des patients. La présence d’une mutation de KRAS était associée avec une progression tumorale (p = 0,04) et un temps jusqu’à progression (p = 0,002 5) plus péjoratifs mais sans différence sur la survie. Les patients qui avaient une mutation de l’EGFR et une augmentation du nombre de copies de l’EGFR avaient plus de 99,7% de chance d’avoir une réponse objective sous inhibiteur de TKI, alors que s’ils avaient une mutation de KRAS avec ou sans augmentation du nombre de copies de l’EGFR, ils avaient plus de 96,5 % de risque de progresser.

Plus récemment, une étude de sous-groupe de 206 patients qui avaient un statut de KRAS connu a été réalisée à partir de l’étude de phase III BR21 (731 patients randomisés au total). Cette étude a démontré l’efficacité de l’erlotinib en deuxième ou troisième ligne thérapeutique du CBNPC [50]. Trente tumeurs avaient une mutation de KRAS (15 %) au niveau de l’exon 12 ou 13 (22 dans le groupe erlotinib et huit dans le groupe placebo). Les résultats montrent un taux de réponse de 10 % quand la tumeur n’était pas mutée KRAS et de 5 % pour les tumeurs KRAS mutées respectivement (p = 0,69). Le risque relatif du bénéfice sur la survie chez l’ensemble des 206 patients était de 0,77 (IC 95 % : [0,57-1,06] ; p = 0,06), de 0,69 (IC 95 % : [0,9-0,97] ; p = 0,03) chez les patients non mutés KRAS et de 1,67 (IC 95 % : [0,62-4,50] ; p = 0,31) chez les patients mutés, avec un test d’interaction à la limite de la significativité (p = 0,09). Dans un modèle de régression de Cox, incluant l’ensemble des biomarqueurs, l’amplification de l’EGFR apparaissait pronostique sur la survie (p = 0,005) et prédictif d’un bénéfice sur la survie de l’erlotinib (p = 0,009) mais la présence de mutations de KRAS n’était pas significativement pronostique ou prédictive. Les auteurs concluaient que les tumeurs qui ont une mutation de KRAS ne semblent pas tirer de bénéfice d’un traitement par inhibiteur de TK (type erlotinib) mais le faible nombre de patients étudiés ne permet pas de le confirmer et nécessite des études complémentaires [51]. L’étude ISEL (1 692 patients) qui comparait sur le même profil de population un traitement par gefitinib à un placebo n’a pas montré de différence significative entre les deux groupes (survie globale de 5,6 mois pour le bras gefitinib versus 5,1 mois pour bras placebo ; HR : 0,89, IC 95 % : [0,77-1,02] ; p = 0,087) [52]. L’étude de biomarqueurs (EGFR, KRAS, BRAF) a permis d’évaluer la présence de mutations de KRAS sur 152 prélèvements [53]. La présence de mutations de KRAS était retrouvée chez 7,9 % des patients étudiés. Aucun des six patients qui avaient une mutation de KRAS et qui recevaient du gefitinib n’a eu de réponse tumorale objective (taux de réponse de 0 %, IC 95 % : [0-39,3]), alors que sept des 87 patients qui n’avaient pas de mutation de KRAS et qui recevaient du gefitinib ont présenté une réponse tumorale objective (taux de réponse 8 %, IC 95 % : [3,3-15,9]). Cependant, encore une fois, le trop faible nombre d’analyses tumorales de KRAS ne permet pas de conclure définitivement quant à l’impact de KRAS.

Dans l’étude INTEREST publiée en 2008, 1 466 patients qui progressaient après une première ligne de traitement pour un CBNPC à un stade avancé étaient randomisés entre un traitement par docetaxel (n = 710) à un traitement par gefitinb (n = 723) [54]. Les résultats confirment une non-infériorité sur la survie du traitement par gefitinib versus docetaxel (HR : 1,020, IC 95 % : [0,905-1,150]). Une étude de biomarqueurs a été possible à partir de 553 prélèvements de patients (au moins un biomarqueur analysable chez 453 patients). Pour l’étude des mutations de KRAS, 49 tumeurs avaient une mutation et 226 tumeurs n’étaient pas mutées. Les résultats ne retrouvent aucune différence significative sur la survie en fonction de l’expression d’EGFR (test d’interaction, p = 0,87), de mutations de l’EGFR (p = 0,59) et de mutations de KRAS (p = 0,51).

Une méta-analyse récente sur données publiées (17 études sélectionnées) va dans le sens d’une faible probabilité de réponse tumorale aux inhibiteurs oraux de l’EGFR en cas de présence d’une mutation de KRAS [55]. Une analyse de sous-groupe (Caucasiens versus Asiatiques, erlotinib versus gefitinib, première ligne traitement versus > 1, critère d’évaluation RECIST versus WHO, biais sélection versus pas de biais sélection) ne montre pas de différence significative entre eux renforçant la valeur prédictive négative de KRAS.

Enfin, différentes études suggèrent que la présence de mutations de l’EGFR et de KRAS sont mutuellement exclusives [15-17, 53, 56]. Les mutations de l’EGFR sont prédictives de la réponse tumorale dans différentes études et probablement du bénéfice sur la survie des traitements par inhibiteurs de l’EGFR [51, 57, 58].

L’étude randomisée de phase III FLEX a démontré le bénéfice de l’association d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’EGFR (le cetuximab) à une chimiothérapie type cisplatine-vinorelbine chez les patients dont les tumeurs exprimaient EGFR en IHC [59]. Dans les tumeurs coliques, la présence d’une mutation de KRAS apparaît clairement comme un facteur prédictif de l’absence de bénéfice d’un traitement par un anticorps monoclonal anti-EGFR [60, 61]. L’étude du statut mutationnel de KRAS des patients de l’étude FLEX a été présentée récemment au congrès de l’Asco 2009 [62]. Dans cette étude complémentaire, la présence de mutations de KRAS n’apparaît pas être prédictive. Ces résultats sont retrouvés dans une autre étude randomisée de phase III qui comparait carboplatine-paclitaxel ± cetuximab et dans deux autres études de phase II du cetuximab en première ligne (SWOG S0342 : carboplatine-paclitaxel + cetuximab en séquentiel ou concomitant et S0536 : carboplatine-paclitaxel-cetuximab-bevacizumab) [63, 64]. Il n’est pas démontré de différence sur la survie sans progression et/ou la survie globale en fonction du statut mutationnel de KRAS. Ainsi, ce qui est démontré dans le côlon ne l’est pas dans le poumon.

Les résultats d’études prospectives randomisées en cours, avec inhibiteurs de l’EGFR en monothérapie, devraient nous permettre d’avancer sur le rôle prédictif de l’amplification de l’EGFR, des mutations EGFR et de KRAS.

Conclusion

Références

2 Prendergast GC, Oliff A. Farnesyltransferase inhibitors: antineoplastic properties, mechanisms of action, and clinical prospects. Semin Cancer Biol 2000 ; 10 : 443-52.

3 Donovan S, Shannon KM, Bollag G. GTPase activating proteins: critical regulators of intracellular signaling. Biochim Biophys Acta 2002 ; 1602 : 23-45.

4 Hahn WC, Counter CM, Lundberg A, Beijersbergen RL, Brooks MW, Weinberg RA. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature 1999 ; 400 : 464-8.

5 Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. Nat Rev Cancer 2007 ; 7 : 295-308.

6 Bos JL. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res 1989 ; 49 : 4682-9.

7 Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 11-22.

8 Adjei AA. Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 1062-74.

9 Molina JR, Adjei AA. The RAS/RAF/MAPK pathway. J Thorac Oncol 2006 ; 1 : 7-9.

10 Mascaux C, Iannino N, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, et al. The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer 2005 ; 92 : 131-9.

11 Nelson HH, Christiani DC, Mark EJ, Wiencke JK, Wain JC, Kelsey KT. Implications and prognostic value of K-ras mutation for early-stage lung cancer in women. J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 : 2032-8.

12 Lam WK. Lung cancer in Asian women-the environment and genes. Respirology 2005 ; 10 : 408-17.

13 Patel JD, Bach PB, Kris MG. Lung cancer in US women: a contemporary epidemic. Jama 2004 ; 291 : 1763-8.

14 Graziano SL, Gamble GP, Newman NB, Abbott LZ, Rooney M, Mookherjee S, et al. Prognostic significance of KRAS codon 12 mutations in patients with resected stage I and II non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 668-75.

15 Janne PA, Engelman JA, Johnson BE. Epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer: implications for treatment and tumor biology. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 3227-34.

16 Pao W, Wang TY, Riely GJ, Miller M, Pan VA, Ladanyi Q, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2005 ; 2 : e17.

17 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba II, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 : 339-46.

18 Brundage MD, Davies D, Mackillop WJ. Prognostic factors in non-small cell lung cancer: a decade of progress. Chest 2002 ; 122 : 1037-57.

19 Buccheri G, Ferrigno D. Prognostic factors of small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2004 ; 18 : 445-60.

20 Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O, Kooistra A, Stam J, Meijer CJ, et al. KRAS oncogene activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 1990 ; 323 : 561-5.

21 Rosell R, Molina F, Moreno I, Martínez E, Pifarré A, Font A, et al. Mutated KRAS gene analysis in a randomized trial of preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery in stage IIIA non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995 ; 12 (Suppl 1) : S59-S70.

22 Cho JY, Kim JH, Lee YH, Chung KY, Kim SK, Gong SJ, et al. Correlation between KRAS gene mutation and prognosis of patients with non-small cell lung carcinoma. Cancer 1997 ; 79 : 462-7.

23 Grossi F, Loprevite M, Chiaramondia M, Ceppa P, Pera C, Ratto GB, et al. Prognostic significance of KRAS, P53, bcl-2, PCNA, CD34 in radically resected non-small cell lung cancers. Eur J Cancer 2003 ; 39 : 1242-50.

24 Mitsudomi T, Steinberg SM, Oie HK, Mulshine JL, Phelps R, Viallet J, et al. RAS gene mutations in non-small cell lung cancers are associated with shortened survival irrespective of treatment intent. Cancer Res 1991 ; 51 : 4999-5002.

25 Huncharek M, Muscat J, Geschwind JF. KRAS oncogene mutation as a prognostic marker in non-small cell lung cancer: a combined analysis of 881 cases. Carcinogenesis 1999 ; 20 : 1507-10.

26 Lim EH, Zhang SL, Li JL, Yap WS, Howe TC, Tan BP, et al. Using whole genome amplification (WGA) of low-volume biopsies to assess the prognostic role of EGFR, KRAS, P53, and CMET mutations in advanced-stage non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2009 ; 4 : 12-21.

27 Kim YT, Kim TY, Lee DS, Park SJ, Park JY, Seo SJ, et al. Molecular changes of epidermal growth factor receptor (EGFR) and KRAS and their impact on the clinical outcomes in surgically resected adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2008 ; 59 : 111-8.

28 Huang CL, Taki T, Adachi M, Konishi T, Higashiyama M, Kinoshita M, et al. Mutations of P53 and KRAS genes as prognostic factors for non-small cell lung cancer. Int J Oncol 1998 ; 12 : 553-63.

29 Siegfried JM, Gillespie AT, Mera R, Casey TJ, Keohavong P, Testa JR, et al. Prognostic value of specific KRAS mutations in lung adenocarcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997 ; 6 : 841-7.

30 Ramirez JL, Sarries C, de Castro PL, Roig B, Queralt C, Escuin D, et al. Methylation patterns and KRAS mutations in tumor and paired serum of resected non-small cell lung cancer patients. Cancer Lett 2003 ; 193 : 207-16.

31 Keohavong P, DeMichele MA, Melacrinos AC, Landreneau RJ, Weyant RJ, Siegfried JM. Detection of KRAS mutations in lung carcinomas: relationship to prognosis. Clin Cancer Res 1996 ; 2 : 411-8.

32 Greatens TM, Niehans GA, Rubins JB, Jessurun J, Kratzke RA, Maddaus MA, et al. Do molecular markers predict survival in non-small cell lung cancer? Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 1093-7.

33 Nemunaitis J, Klemow S, Tong A, Courtney A, Johnston W, Mack M, et al. Prognostic value of KRAS mutations, RAS oncoprotein, and c-erb B-2 oncoprotein expression in adenocarcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 1998 ; 21 : 155-60.

34 Kwiatkowski DJ, Harpole Jr DH, Godleski J, Herndon 2nd JE, Shieh DB, Richards W, et al. Molecular pathologic substaging in 244 stage I non-small cell lung cancer patients: clinical implications. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2468-77.

35 Lu C, Soria JC, Tang X, Xu XC, Wang L, Mao L, et al. Prognostic factors in resected stage I non-small cell lung cancer: a multivariate analysis of six molecular markers. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 4575-83.

36 Kosaka T, Yatabe Y, Onozato R, Kuwano H, Mitsudomi T. Prognostic implication of EGFR, KRAS, and TP53 gene mutations in a large cohort of Japanese patients with surgically treated lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2009 ; 4 : 22-9.

37 Marks JL, Broderick S, Zhou Q, Chitale D, Li AR, Zakowski MF, et al. Prognostic and therapeutic implications of EGFR and KRAS mutations in resected lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2008 ; 3 : 111-6.

38 Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, Goddard AD, Heldens SL, Herbst RS, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5900-9.

39 Tsao MS, Aviel-Ronen S, Ding K, Lau D, Liu N, Sakurada A, et al. Prognostic and predictive importance of P53 and RAS for adjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5240-7.

40 Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Cantó A, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1994 ; 330 : 153-8.

41 Broermann P, Junker K, Brandt BH, Heinecke A, Freitag L, Klinke F, et al. Trimodality treatment in stage III non-small cell lung carcinoma: prognostic impact of KRAS mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002 ; 94 : 2055-62.

42 Schiller JH, Adak S, Feins RH, Keller SM, Fry WA, Livingston RB, et al. Lack of prognostic significance of P53 and KRAS mutations in primary resected non-small cell lung cancer on E4592: a laboratory ancillary study on an Eastern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 448-57.

43 Winton T, Livingston R, Johnson D, Rigas J, Johnston M, Butts C, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2589-97.

44 Rodenhuis S, Boerrigter L, Top B, Slebos RJ, Mooi WJ, van’t Veer L, et al. Mutational activation of the KRAS oncogene and the effect of chemotherapy in advanced adenocarcinoma of the lung: a prospective study. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 285-91.

45 Camps C, Sirera R, Bremnes R, Blasco A, Sancho E, Bayo P, et al. Is there a prognostic role of KRAS point mutations in the serum of patients with advanced non-small cell lung cancer? Lung Cancer 2005 ; 50 : 339-46.

46 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, et al. Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2005 ; 353 : 123-32.

47 Han SW, Kim TY, Jeon YK, Hwang PG, Im SA, Lee K, et al. Optimization of patient selection for gefitinib in non-small cell lung cancer by combined analysis of epidermal growth factor receptor mutation, KRAS mutation, and Akt phosphorylation. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 2538-44.

48 Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5892-9.

49 Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, Xavier AC, Ozburn NC, Liu DD, et al. KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 2890-6.

50 Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR21. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 4268-75.

51 Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005 ; 353 : 133-44.

52 Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, von Pawel J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005 ; 366 : 1527-37.

53 Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn Jr PA, Franklin WA, Dziadziuszko R, Thatcher N, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 5034-42.

54 Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008 ; 372 : 1809-18.

55 Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, Siannis F, Bafaloukos D, Kosmidis P, et al. Assessment of somatic KRAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2008 ; 9 : 962-72.

56 Tam IY, Chung LP, Suen WS, Wang E, Wong MC, Ho KK, et al. Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 1647-53.

57 Sequist LV, Martins RG, Spigel D, Grunberg SM, Spira A, Jänne PA, et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 2442-9.

58 Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, Okinaga S, Mikami I, et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1394-400.

59 Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009 ; 373 : 1525-31.

60 Lievre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 374-9.

61 Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab “plus hémothérapie”. Br J Cancer 2007 ; 96 : 1166-9.

62 Pirker R, Rodrigues-Pereira J, Szczesna A, Von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, et al. Prognostic factors in advanced NSCLC: experience from the FLEX trial. J Clin Oncol 2009 ; 27 :15s, suppl; abstr 8083.

63 Khambata-Ford S, Harbison C, Woytowitz D, Awad M, Horak C, Xu LA, et al. KRAS mutation (mut), EGFR-related, and exploratory markers as response predictors of cetuximab in first-line advanced NSCLC: retrospective analyses of the BMS099 trial. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 15s, suppl; abstr 8021.

64 Mack P, Holland W, Redman M, Lara PN, Snyder LJ, Hirsch FR, et al. KRAS mutation analysis in cetuximab-treated advanced stage non-small cell lung cancer (NSCLC): SWOG experience with S0342 and S0536. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 15s, suppl; abstr 8022.

65 Le Moulec S, Loriot Y, Soria JC. Stratégies thérapeutiques ciblant la voie KRAS dans le cancer bronchique non à petites cellules. Bull Cancer 2009 ; 96(12) : S69-S74.

66 Lacroix L, Besse B, Bidart J-M, Bosq J. Détermination du statut KRAS associé au statut EGFR pour la prise en charge thérapeutique des cancers bronchiques. Bull Cancer 2009 ; ; 96(12) : S75-S83.