ARTICLE
Auteur(s) : C Lhommé,
C Even, P Morice, C Balleyguier, MC Petrella, S Gouy, C Uzan, P
Duvillard, P Pautier
Institut Gustave-Roussy, Comité de gynécologie, 39,
rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France
Article reçu le 29 Juin 2009, accepté le 14 Octobre 2009
Introduction
Le diagnostic des adénocarcinomes ovariens est fait dans plus de 75
% des cas à un stade avancé de la maladie (stades IIB à IV). Par
ailleurs, près de la moitié des malades ayant une tumeur
initialement localisée rechutent après le traitement initial et
doivent alors recevoir une chimiothérapie. La médiane de
survie est passée de 24 mois, dans les années 1986, à
57 mois en 2003 (introduction du cisplatine, puis du
paclitaxel), puis à environ 65 mois en 2005 chez les patientes
ayant eu une chirurgie optimale, suivie d’une chimiothérapie
intrapéritonéale (IP) [1]. Cependant, le pronostic reste
globalement très réservé pour cette maladie initialement
chimiosensible, mais exceptionnellement chimiocurable en cas de
stades évolués, et pour lesquels la chirurgie optimale (résidu nul)
est loin d’être toujours possible. L’identification de marqueurs
pronostiques et prédictifs de réponse au traitement est importante
pour optimiser la prise en charge thérapeutique de chaque patiente
[2]. De nombreux axes de recherche se sont développés pour
continuer à améliorer la survie globale, mais également réduire
et/ou retarder la survenue des rechutes.
Protocoles standard actuels de chimiothérapie
intraveineuse
Le problème des places respectives de la chirurgie de réduction
tumorale et de la chimiothérapie initiale (chirurgie d’emblée ou
chirurgie après trois cures en cas de réduction optimale initiale
impossible) est abordé dans le chapitre sur la chirurgie publié
également dans ce numéro du Bulletin du cancer.
Les modalités et les indications de la chimiothérapie sont
décrites dans l’actualisation 2008 des Standards, Options et
Recommandations (SOR) [3] :
- – pour les stades IA ou IB avec facteurs de mauvais
pronostic ou IC ou IIA une chimiothérapie intraveineuse à base de
sels de platine pour un minimum de trois cures est recommandée.
Pour les stades IIB, IIC sans résidu macroscopique, six cures à
base de platine sont alors requises. À noter qu’étant donné, entre
autres, le faible nombre de tumeurs localisées il y a très peu
d’essais de phase III et de méta-analyses nous aidant à conclure
sur ce point. Les données décrites dans la suite de l’article
concernent donc principalement les tumeurs de stades III et IV qui
correspondent le plus souvent aux critères d’inclusion dans les
essais thérapeutiques ;
- – pour les tumeurs de stades III et IV, l’association
carboplatine-paclitaxel est considérée par la grande majorité des
équipes comme le traitement standard en première ligne dans les
cancers de l’ovaire évolués. Cela repose sur le résultat de deux
études qui avaient montré la supériorité de l’association
cisplatine-paclitaxel sur celle cisplatine-cyclophosphamide
(protocole GOG 111 et EORTC-NCIC OV10) [4, 5]. Puis trois études
ont montré que l’association carboplatine-paclitaxel donnait des
résultats au moins équivalents à l’association
cisplatine-paclitaxel avec un meilleur index thérapeutique, étant
donné la moindre toxicité du carboplatine par rapport au cisplatine
(très nette amélioration de la qualité de vie pendant le traitement
; protocole GOG 158 et protocole AGO) [6-8]. Lorsqu’il est associé
au carboplatine, le paclitaxel doit être administré sur trois
heures. Il n’est pas possible de recommander une seule
posologie de carboplatine, les schémas utilisés dans les études de
phase III étant très différents (AUC allant de 5 à 7,5).
Le protocole recommandé associe donc à j1 carboplatine
(AUC ≥ 5) et paclitaxel (175 mg/m2, sur
trois heures), en ambulatoire, les cycles étant répétés toutes les
trois semaines, pour un minimum de six cures ;
- – par ailleurs, l’étude ICON 3 (2 074 malades) n’a
pas mis en évidence de différence significative en termes de survie
sans récidive (SSR) ni de survie globale, entre les deux bras de la
randomisation (premier bras de randomisation : carboplatine seul ou
association cisplatine-adriamycine-cyclophosphamide, deuxième bras
de randomisation : association carboplatine-paclitaxel), ni en
comparant carboplatine seul et l’association
carboplatine-paclitaxel [9]. De ce fait, quelques équipes
gardent le carboplatine en monothérapie comme traitement standard.
Une méta-analyse à partir des données des cinq grands essais de
phase III, évaluant l’impact du paclitaxel associé au platine en
première ligne (GOG 111, GOG 132, GOG 114, EORTC-NCIC OV10, ICON
3), conclut au bénéfice de l’association platine-paclitaxel (IC 95
% : [0,79-0,94]). Le carboplatine en monothérapie est une
alternative particulièrement intéressante pour les patientes dont
l’état physiologique est précaire. Si le carboplatine est
administré seul en première ligne, il est recommandé d’administrer
un taxane lors des rechutes ;
- – points particuliers : la majorité des tumeurs sont de
type séreux ou endométrioïdes. Peu d’études se sont focalisées sur
les tumeurs mucineuses ou à cellules claires qui ont manifestement
un comportement biologique et une chimiosensibilité différents.
Jusqu’à présent, les mêmes protocoles de chimiothérapie
(carboplatine-paclitaxel) leur sont appliqués. En ce qui concerne
les tumeurs mucineuses, une des questions est de savoir s’il faut
ou non continuer à traiter ces tumeurs selon les protocoles des
tumeurs séreuses ou selon ceux des tumeurs digestives. Pour les
tumeurs à cellules claires, un essai japonais randomisé de phase
III, sous l’égide du JGOG (GCIG/JGOG 3017), vient de démarrer,
testant l’efficacité et la toxicité de l’association
cisplatine-irinotécan, comparée au standard
carboplatine-paclitaxel.
Comment augmenter l’efficacité et/ou réduire
la toxicité de la chimiothérapie initiale ?
D’autres sels de platine et/ou d’autres taxanes
peuvent-ils être utilisés ?
Une seule étude randomisée, comportant un faible nombre de
patientes, a comparé l’efficacité et la toxicité de l’oxaliplatine
à celle du cisplatine associé à la cyclophosphamide. Il n’a
pas été mis en évidence de différence d’efficacité, mais l’effectif
est faible. Les profils de toxicité sont différents.
L’oxaliplatine peut être utilisé en cas d’allergie au carboplatine
(situation rare en première ligne de traitement) [10, 11]. En ce
qui concerne le docétaxel, une seule étude publiée [12] (1 077
malades) ne montrait pas de différence d’efficacité entre les
associations carboplatine-placlitaxel et carboplatine-docétaxel.
Les profils de toxicités étaient différents, avec notamment
une moindre toxicité neurologique dans le bras docétaxel.
Il s’agit donc d’une association intéressante à proposer chez
des patientes présentant déjà une neuropathie d’une autre étiologie
ou à haut risque d’en développer (par exemple en cas de diabète).
Autres bithérapies ?
En cas de rechute, plusieurs molécules ont déjà montré une
efficacité certaine soit en monothérapie, soit en association avec
un sel de platine en cas de rechute sensible au platine. Plusieurs
essais de phase III les ont comparés au carboplatine seul ou
associé au paclitaxel. Différentes études de phase III sont en
cours ou ont eu leurs résultats préliminaires présentés.
- Caelyx® : lors de l’ASCO 2009, ont été présentés les
résultats préliminaires de l’étude MITO-2 [13] comparant, chez 820
patientes, carboplatine (AUC5)-paclitaxel
(175 mg/m2 par semaine sur trois heures) et
carboplatine (AUC5)-Caelyx® (30 mg/m2
par trois semaines) à six cures. Les taux de réponse sont
similaires dans les deux groupes, mais les profils de toxicité sont
différents : plus de toxicité hématologique, mais absence
d’alopécie avec le Caelyx®. Il ne s’agit que de
résultats préliminaires qui devront être confirmés sur les données
de SSR et de survie globale ;
- gemcitabine : les résultats préliminaires d’une étude de phase
III (449 patientes), présentée à l’ASCO 2008, comparant
l’association gemcitabine (1 000 mg/m2 j1,
j8)-carboplatine à l’association carboplatine-paclitaxel,
montraient des taux de réponse comparables. Les profils de
toxicités étaient différents, la toxicité hématologique était plus
fréquente dans le bras avec la gemcitabine, alors que la
neurotoxicité et l’alopécie étaient plus fréquentes dans le bras
paclitaxel [14] ;
- paclitaxel hebdomadaire : une étude de phase II testant le
paclitaxel hebdomadaire en deuxième ligne (129 malades) [15] a mis
en évidence des taux de réponse semblant très intéressants et une
médiane de survie sans progression de 21 mois.
Les conclusions sont identiques au vu des résultats de l’étude
de Safra et al. [16]. Le carboplatine et le paclitaxel
étaient administrés tous les deux en hebdomadaire. Un essai
randomisé de phase III a été publié récemment comparant chez 631
malades le carboplatine (AUC6) associé soit au paclitaxel
180 mg/m2 sur 3 heures toutes les 3 semaines, soit
au paclitaxel 80 mg/m2 sur 1 heure hebdomadaire.
Les résultats montrent un bénéfice en survie sans progression en
faveur du bras avec le paclitaxel hebdomadaire (28 mois) par
rapport au paclitaxel toutes les 3 semaines (17,2 mois) (p = 0,001
5). Ce bénéfice est retrouvé aussi pour la survie globale à 3 ans
en faveur du bras paclitaxel hebdomadaire (72,1 %) par rapport au
paclitaxel toutes les 3 semaines (65,1 %) (p = 0,03). Les profils
de toxicité sont comparables en dehors des anémies grade 3 et 4 un
peu plus fréquentes avec le paclitaxel hebdomadaire [17].
Ajouter un autre cytostatique (trois substances)
?
La mise à disposition de médicaments actifs, mais de profils de
toxicité différents, et la bonne tolérance globale de l’association
carboplatine-paclitaxel, mais dont les résultats sont insuffisants,
ont abouti à la mise en place d’essais randomisés évaluant
l’efficacité et la toxicité de l’association d’un autre cytotoxique
au protocole standard soit de façon concomitante, soit en
séquentiel. Sept essais [18-24] totalisant 10 658 patientes
ont été menés en ajoutant soit de l’épirubicine, soit de la
gemcitabine, soit du Doxil®, soit du topotécan (voir
tableau 1). Aucun essai n’a montré de
bénéfice en termes d’efficacité, mais une majoration de la toxicité
dans le bras avec trithérapie. Il n’y a donc pas d’indication
à ajouter un troisième cytotoxique à l’association
carboplatine-paclitaxel.
Tableau 1 Essais comparant l’association standard
carboplatine-paclitaxel à une association de trois cytotoxiques.
|
Groupes
|
Bras standard
|
Bras expérimentaux
|
Nombre (patientes incluses)
|
Bénéfice
|
|
AGO/GINECO [18]
|
Paclitaxel–carboplatine (TC)
|
TC Épirubicine
|
1 282
|
NS
|
|
NSGO/EORTC NCIC CTG [19]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
TC Épirubicine
|
888
|
NS
|
|
GOG/MRC ICON [20]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
TC Gemcitabine TC Caelyx® Gemcitabine C puis TC
Topotécan C puis TC
|
4 312
|
NS
|
|
Bolis [21]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
TC Topotécan
|
326
|
NS
|
|
NCIC CTG EORTC/GEICO [22]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
Cisplatine, topotécan puis TC
|
800
|
NS
|
|
AGO/GINECO NSGO [23]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
TC Gemcitabine
|
1 742
|
NS
|
|
AGO/GINECO [24]
|
Paclitaxel-carboplatine (TC)
|
TC puis topotécan en consolidation
|
1 308
|
NS
|
Voie IP
L’administration de la chimiothérapie par voie IP semble
théoriquement très intéressante pour les cancers de l’ovaire qui
restent longtemps confinés dans la cavité péritonéale. Tout
l’intérêt réside dans la possibilité d’obtenir de fortes
concentrations de la substance à la surface des tumeurs situées
dans la cavité abdominopelvienne, tout en limitant sa concentration
plasmatique, conditionnant la toxicité systémique [25].
Sept études randomisées (sur des nombres variables de malades,
pas toujours suffisants pour conclure) ont évalué son efficacité en
première ligne [26-32]. Des résultats en faveur de la
chimiothérapie IP avaient été rapportés par Markman et Alberts,
mais malgré ces résultats, la chimiothérapie IP n’était pas
jusqu’alors considérée comme un standard en première ligne de
traitement [33]. Cette question a de nouveau été d’actualité depuis
la publication de l’essai du GOG 172 de phase III, comparant :
cisplatine + paclitaxel i.v. (j1) à paclitaxel i.v. (j1) +
cisplatine IP (j2) + paclitaxel IP (j8), publié dans le New England
journal of medecine en 2006, concluant à la supériorité de la voie
IP dans les cancers de l’ovaire avancés avec résidu postopératoire
minime [32]. En effet, il existe non seulement un gain en termes de
SSR (23,8 versus 18,3 mois, p = 0,05) mais aussi de survie
globale (65,6 versus 49,7 mois, p = 0,003). Ce gain de
survie globale de 16 mois est capital quand on sait la durée
médiane de survie de ces malades. Ces résultats positifs en
faveur de la voie IP ont été confirmés dans deux méta-analyses.
La première [34], réalisée à partir des données de 1 819
patientes incluses dans huit essais de phase III, conclut au
bénéfice de la chimiothérapie IP : augmentation de la SSR
(HR = 0,79 ; IC 95 % : [0,69-0,90]) et de la survie
globale (HR = 0,79 ; IC 95 % : [0,70-0,90]).
La seconde méta-analyse a analysé le bénéfice de la
chimiothérapie dans les cancers de l’ovaire en général [35], à
partir des résultats de 60 études totalisant 15 000 patientes.
Le bénéfice obtenu avec la chimiothérapie IP initiale est
aussi important que celui apporté par l’introduction des sels de
platine ou des taxanes dans les cancers de l’ovaire.
Ce bénéfice en termes d’efficacité se fait cependant au prix
d’une toxicité notable, importante (neurologique, hématologique,
infectieuse, douleurs abdominales, troubles digestifs,
complications des cathéters) et de difficultés logistiques pour les
équipes réalisant ces traitements. Seules 42 % des six cures dans
le bras IP ont pu être administrées. Tout cela explique, en partie,
les difficultés pour mettre en place cette technique dans la
pratique quotidienne et les controverses ayant fait suite à la
publication de ces résultats.
Cependant, les données de cet essai du GOG ont fait intégrer
pour certains la chimiothérapie IP dans les standards pour les
tumeurs de stade III ou IV pleuraux ayant bénéficié d’une chirurgie
de réduction maximale [option dans les SOR 2008]. C’est le schéma
et les indications retenues dans le protocole GOG 172 qui sont
souvent utilisés en pratique quotidienne et comme bras de référence
dans les essais.
De nombreux points restent en cours d’exploration : comment
améliorer les techniques (par exemple : première cure sans IP en
cas de résection digestive) ? Quelles indications ? Combien de
cycles ? Quel est le meilleur protocole à proposer aux patientes
?
Plusieurs études de phase II tentent de déterminer un protocole
aussi efficace, mais moins toxique. Quelques exemples : suppression
du j8 de paclitaxel IP, réduction du nombre de cycles IP,
introduction du bevacizumab IP, remplacement en intrapéritonéal du
cisplatine par le carboplatine. Ainsi, l’essai de phase III, en
cours (GOG 252) à trois bras, compare carboplatine i.v.-paclitaxel
i.v. au bras expérimental du GOG 172 (cisplatine + paclitaxel i.v.
[j1] à paclitaxel i.v. [j1] + cisplatine IP [j2] + paclitaxel IP
[j8]) et à l’association carboplatine IP-paclitaxel i.v., avec
l’ajout dans les trois bras du bevacizumab.
Prolonger la durée du traitement ?
Chez les patientes en rémission complète à la fin du traitement
initial, existe-t-il un intérêt à prolonger le traitement initial
soit en utilisant les mêmes molécules mais en utilisant des schémas
différents, soit en utilisant de nouvelles modalités thérapeutiques
? De 50 à 75 % des patientes en rémission complète vont
rechuter. Un traitement de maintenance ou de consolidation peut-il
retarder ou éviter ces rechutes ? Différentes voies ont été
explorées :
- – maintenance :
- – poursuite de la chimiothérapie jusqu’à neuf cures :
c’est une des options souvent retenues en l’absence de toxicité, en
cas de maladies très évoluées, si une chirurgie de cytoréduction
intermédiaire a été réalisée. Il s’agit d’une option [SOR
2008].
- – chimiothérapie séquentielle : les résultats des essais
menés jusqu’à présent (tableau 1) sont
négatifs. Ainsi, deux études ont testé le topotécan dans cette
indication [24, 36]. Les résultats, sont négatifs. D’autres
essais sont en cours, évaluant dans cette situation, l’erlotinib
(EORTC 55041) ou le bevacizumab (GOG 218) ;
- – paclitaxel : Markman et al. ont comparé 3 versus
12 cures de paclitaxel (175 mg/m2 sur trois heures,
toutes les quatre semaines), mais l’essai a été stoppé étant donné
l’effet positif observé sur la SSR (28 versus 21 mois ;
p = 0,002 3) pour les patientes ayant reçu 12 cycles. In
fine, toutes les patientes ont reçu 12 cycles, car il ne semblait
pas éthique de ne pas poursuivre jusqu’à 12 cycles le traitement
des malades incluses dans le bras trois cycles. Les données
sur la survie globale ne seront donc jamais connues et aucune
conclusion ne pourra être tirée de cette étude [37]. L’essai du GOG
212 (trois bras) compare actuellement, après six cures de
carboplatine-paclitaxel, une simple surveillance à 12 cures de
paclitaxel et à 12 cures de polyglutamate-paclitaxel. Dans un autre
essai de phase III : after 6, après six cures de
carboplatine-paclitaxel, 200 patientes (arrêt prématuré de l’étude
du fait des difficultés d’inclusion) ont été randomisées entre 12
cycles de paclitaxel 175 mg/m2 par trois semaines
sur trois heures versus observation. Dans le bras traité, 28 % des
patientes se sont plaintes d’une neuropathie de grade 2 ou 3.
Il n’y a pas de différence en survie globale.
Ce traitement de maintenance par paclitaxel ne semble donc pas
bénéfique, d’autant qu’il augmente la durée de traitement et la
toxicité, ce qui peut gêner l’instauration de certains traitements
lors des rechutes (neuropathie).Au total, actuellement, aucun effet
bénéfique n’a été démontré sur les taux de survie globale grâce à
ces traitements de maintenance ;
- – consolidation :
- – intensification (chimiothérapie haute dose avec
réinjection de cellules souches périphériques) : une seule étude de
phase III a été publiée dans cette indication [38], comparant une
cure associant carboplatine-cyclophosphamide à hautes doses (suivi
de réinjection de cellules souches périphériques) à trois cures de
cette association à doses standard, chez des patientes en rémission
complète à la fin du second look réalisé après six cures de
carboplatine-cyclophosphamide. Alors qu’il existait un bénéfice en
survie sans progression de 12 mois, aucune différence n’a été
observée en termes de survie globale ;
- – chimiothérapie IP : une seule étude randomisée a été
publiée chez les patientes dont la chirurgie de second regard était
négative. Quatre cures de cisplatine IP ont été comparées à une
simple surveillance. Il n’a pas été montré de bénéfice en
survie globale pour les malades traitées par chimiothérapie IP [39]
;
- – chimiothérapie hyperthermique IP (CHIP) : il n’y a pas
de données actuelles permettant de conclure au bénéfice
thérapeutique en consolidation. Il s’agit d’un axe de
recherche particulièrement intéressant, et qui fait l’objet de
protocoles d’évaluation ;
- – immunothérapie : un essai international de phase III a
comparé en consolidation avec une injection d’anticorps monoclonal
anti-Ca 125 oregovomab par voie veineuse versus placebo.
Les résultats n’ont pas montré de bénéfice en faveur de
l’oregovomab [40]. L’abagovomab, un autre anticorps monoclonal
anti-Ca 125, a comme l’oregovomab démontré une activité biologique
et immunologique dans des essais précoces. L’essai de phase III
MIMOSA, actuellement en cours, étudie son efficacité clinique chez
les patientes présentant un cancer de l’ovaire de stade avancé en
rémission après une première ligne de chimiothérapie. L’objectif
principal de l’étude est de montrer un bénéfice en SSR.
Thérapies ciblées
Il s’agit d’un axe de recherche très important en cours de
développement dans le cadre d’essais randomisés de première ligne
soit en association à la chimiothérapie (bevacizumab), soit en
traitement de maintenance (bevacizumab, sorafenib, erlotinib,
pazopanib). Cet aspect est traité dans un article spécifique dans
ce numéro du Bulletin du cancer. Pour le moment, il s’agit d’essais
en cours dont nous n’avons aucun résultat.
Ajouter un agent modulateur
Le valspodar (PSC 833) est un agent modulateur ayant montré in
vitro une activité dans la prévention de l’émergence de cellules
cancéreuses ayant une résistance multidrogue, notamment par
suppression de l’activation de MDR-1. Un essai de phase III,
comparant carboplatine-paclitaxel versus
carboplatine-paclitaxel-PSC 833, n’a pas montré de bénéfice en
survie sans progression ni survie globale dans le bras PSC 833. En
revanche, la toxicité neurologique et hématologique était plus
importante avec le PSC 833. La faible expression de MDR-1 dans
les cancers de l’ovaire est probablement une des explications [41].
Conclusion
La chimiothérapie de référence en première ligne des
adénocarcinomes de l’ovaire de stades avancés associe
carboplatine-paclitaxel. Cette association a permis essentiellement
une amélioration de la qualitéde vie par rapport à l’association
cisplatine-paclitaxel. La chimiothérapie IP a montré un
bénéfice en SSR et en survie globale, mais avec une toxicité plus
importante. Elle peut être proposée aux patientes ayant une maladie
résiduelle de moins de 1 cm et surtout sans résidu, à
condition qu’elle soit réalisée par des équipes multidisciplinaires
habituées à cette technique, après information de la patiente des
résultats d’efficacité et de toxicité dans les études publiées.
L’ajout d’un troisième cytotoxique, les traitements de maintenance
ou de consolidation n’ont pas montré de bénéfice. Les espoirs
sont désormais fondés sur le développement des thérapies ciblées et
notamment des antiangiogéniques. L’avenir repose aussi sur la
détermination des profils biologiques des tumeurs, grâce au
développement des connaissances en protéomique et en génomique, ce
qui permettra de proposer aux patientes un traitement personnalisé.
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