ARTICLE
Auteur(s) : A De Pauw1, D
Stoppa-Lyonnet1,2,3, N Andrieu4,5,6, B
Asselain4,5,6
1Service de génétique oncologique, Institut
Curie-hôpital, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
2Inserm U830, Institut Curie, centre de recherches,
26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
3Université Paris-Descartes, 12,
rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France
4École des mines de Paris, ParisTech, 35,
rue Saint-Honoré, 77305 Fontainebleau cedex, France
5Service de biostatistiques, Institut
Curie-hôpital, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
6Inserm U900, Institut Curie, centre de recherches,
26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
Article reçu le 9 Janvier 2009, accepté le 11 Juin 2009
Introduction
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. En
2005, près de 50 000 nouveaux cas étaient diagnostiqués en
France [1]. Le risque de cancer du sein dans la population
générale féminine, cumulé sur la vie, est de l’ordre de 10 %.
Outre les facteurs génétiques, de nombreux facteurs de risque
ont été retrouvés associés au cancer du sein avec des effets plus
ou moins importants :
- – les facteurs hormonaux endogènes jouent un rôle de
premier plan : une puberté précoce (≤ 12 ans), une
ménopause tardive (> 54 ans), la nulliparité ou une
première grossesse tardive sont associés à des risques augmentés
(risques relatifs [RR] de 1,5 à 2) ;
- – les facteurs hormonaux exogènes (contraceptifs oraux,
traitements substitutifs de la ménopause) ont une influence moindre
que les facteurs endogènes mais sont associés à une augmentation
modérée du risque si l’exposition a été prolongée au-delà de dix
ans (RR de l’ordre de 1,1 et de 1,3 respectivement) ;
- – un antécédent de lésion mammaire d’hyperplasie
atypique, une augmentation de la densité mammaire sont associés à
un risque accru de cancer du sein (RR de 2 à 4) ;
- – parmi les facteurs environnementaux, le rôle de
l’alcool et du mode d’alimentation a récemment été souligné : un
régime riche en acides gras saturés, une consommation excessive de
boissons alcoolisées, un indice de masse corporelle supérieur à 30
sont des facteurs de risque de cancer du sein en postménopause (RR
de l’ordre de 1,5 pour le quartile le plus élevé). Une exposition
importante aux radiations ionisantes, par exemple une irradiation
en mantelet dans la maladie de Hodgkin, est associée à une
augmentation du risque (RR de 2 à 4).
Mais l’effet le plus important sur le risque est celui d’une
histoire familiale de cancer du sein, dont une part est maintenant
expliquée par la transmission des gènes de prédisposition
identifiés dans les années 1994-1995, BRCA1 et BRCA2 [2, 3].
Depuis maintenant une quinzaine d’années, des études
moléculaires ayant pour objectif l’identification de mutations des
gènes BRCA1 et BRCA2 sont proposées aux patientes avec une histoire
personnelle et/ou familiale évocatrice d’une prédisposition
génétique majeure (âge jeune au diagnostic, antécédents familiaux
multiples de cancer du sein notamment). Ces gènes sont
impliqués pour une très faible proportion des cancers du sein,
probablement moins de 5 %. L’identification d’une mutation dans une
famille est importante, car elle permet aux apparentés de connaître
leur statut vis-à-vis de ce facteur de risque génétique et ainsi
d’adapter au mieux leur prise en charge médicale.
Les mutations constitutionnelles délétères de ces gènes
augmentent également le risque de cancer de l’ovaire.
Les risques de cancer du sein et de l’ovaire à l’âge de
70 ans sont respectivement de l’ordre de 65 et 40 % en cas de
mutation du gène BRCA1 et de l’ordre de 45 et 10 % en cas de
mutation du gène BRCA2 [4]. Les mutations du gène BRCA2
pourraient, dans une moindre mesure, augmenter le risque de cancer
de la prostate, du pancréas, voire de mélanome cutané [5].
D’autres gènes augmentent plus modérément le risque de cancer du
sein lorsqu’ils sont altérés. Il s’agit par exemple des
mutations des gènes ATM, TP53, PTEN, CHEK2, STK11. Et puis, plus
récemment, il a été montré que des SNPs pouvaient modifier le
risque de cancer du sein de façon extrêmement modérée, augmentant
le risque d’un facteur 1,2 par rapport à celui de la population
générale [6]. La connaissance de ces SNPs pourrait venir
s’intégrer à terme dans la prise en compte du risque génétique dans
des familles avec mutation de BRCA1 ou de BRCA2. En effet, compte
tenu du risque élevé associé à une mutation sur un de ces gènes,
une modification de ce risque, même modeste, implique une
modification significative du risque absolu [7].
Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses équipes ont
développé des modèles pour estimer le risque individuel de cancer
du sein ou de l’ovaire. Dans les modèles proposés, l’histoire
familiale est un facteur pris en compte de façon constante mais
modélisé différemment. Ces modèles intègrent de façon variable
d’autres facteurs comme des antécédents tumoraux autres que le sein
et l’ovaire (prostate, pancréas), l’âge des premières règles, l’âge
de la première grossesse, l’indice de masse corporelle, le risque
histologique (hyperplasie atypique, carcinome lobulaire in situ
[CLIS]). Ces modèles sont adaptés pour calculer le risque de
cancer du sein ou de l’ovaire des femmes pour lesquelles aucune
étude génétique n’a été réalisée ou pour lesquelles aucune mutation
constitutionnelle délétère de BRCA1 ou de BRCA2 n’a été identifiée.
Ces calculs de risque peuvent être très utiles pour la
pratique clinique, car ils permettent de placer une femme dans une
classe de risque pour laquelle des modalités de prise en charge
sont attribuées (stratégies de dépistage et/ou des traitements
prophylactiques mammaires ou ovariens).
Nous allons présenter dans cet article les modèles de calcul de
risque qui sont les plus utilisés aujourd’hui. Certains d’entre eux
permettent non seulement d’estimer les risques de cancer du sein ou
de l’ovaire, mais également de calculer la probabilité d’être
porteur d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2. Cette seconde
problématique sera peu abordée dans cet article.
Nous illustrerons donc les similarités et les différences de ces
modèles pour le calcul des risques de développer un cancer du
sein.
Modèle historique de Gail
Les premiers modèles incluent les antécédents familiaux de cancer
du sein ou de l’ovaire de façon qualitative, c’est-à-dire sans
prendre en compte la transmission d’un éventuel gène de
prédisposition.
Le modèle de Gail est le premier modèle proposé en 1989 [8].
Il a été établi à partir des données d’une grande étude
cas-témoins le Breast Cancer Detection Demonstration Project
(BCDDP). Il inclut le nombre d’apparentés du premier degré
atteints de cancer du sein et intègre, dans un modèle logistique,
l’âge courant, l’âge aux premières règles, l’âge à la première
grossesse menée à terme, le nombre de biopsies mammaires pratiquées
et les antécédents d’hyperplasie atypique.
Ce modèle est d’utilisation très simple et immédiate, mais il ne
permet pas de prendre en compte toutes les situations familiales.
En effet, les schémas familiaux possibles sont relativement peu
nombreux, ne prenant en compte que des éléments très résumés de
l’histoire familiale (0,1 ou ≥ 2 apparentés atteints de cancer du
sein).
Modèles prenant en compte la transmission
de facteurs génétiques
Les modèles, qui ont été plus récemment développés, intègrent les
connaissances sur la transmission des facteurs génétiques. Cette
nouvelle génération de modèles nécessite, dans un premier temps,
l’identification d’un mode de transmission génétique (autosomique,
dominant ou récessif, polygénique), puis l’estimation des
paramètres que sont la fréquence des individus porteurs et la
pénétrance, c’est-à-dire le risque tumoral des individus porteurs.
Dans un deuxième temps, un outil mathématique intégrant le principe
des probabilités conditionnelles (résumé par le théorème de Bayes)
permet de calculer un risque tumoral pour une situation familiale
donnée.
L’utilisation de ces modèles est plus complexe et plus longue,
car nécessitant la reconstitution la plus complète possible de
l’histoire familiale de la personne dont on veut calculer le risque
de cancer.
Dans le tableau 1 sont résumés les
différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en
compte par les modèles de Gail, de Claus, BRCAPRO, BOADICEA et
IBIS, les quatre derniers étant décrits dans les lignes qui
suivent.
Modèle de Claus
Le premier modèle génétique a été développé au début des années
1990, avant même l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2, par
Claus et al. [9]. Une analyse de ségrégation1 a
permis de définir les paramètres du modèle de Claus. L’analyse de
ségrégation a été réalisée à partir des mères et des sœurs des cas
de l’étude CASH, étude cas-témoins conduite par le CDC (Centers for
Disease Control) et composée de 4 730 femmes atteintes de
cancer du sein entre 20 et 54 ans, non sélectionnées sur leur
histoire familiale, et 4 688 témoins. L’analyse de ségrégation
a montré que le modèle qui explique le mieux la répartition des
cancers du sein dans ces familles nucléaires est une transmission
d’un gène selon un mode autosomique dominant avec une forte
pénétrance, et dont les mutations dans la population générale sont
rares (q = 0,33 %). Plusieurs logiciels ont été développés pour
calculer les risques de cancer selon le modèle de
Claus2.
Les versions récentes et en ligne du modèle de Claus permettent
d’estimer les risques tumoraux en risque absolu, en RR, pour une
année, sur une période de dix ans ou plus. Elles prennent en compte
le nombre de cas dans la famille, leur répartition dans les deux
branches parentales, les âges au diagnostic, les âges des femmes
indemnes. Elles ne prennent pas en compte la bilatéralité des
cancers du sein, les antécédents de cancer de l’ovaire ni les
cancers du sein apparus chez des apparentés
masculins3.
Notons que de ce modèle ont également été dérivées des tables de
risque de cancer du sein [11]. Elles permettent de définir, comme
le modèle de Gail, un risque de cancer du sein d’une femme à un âge
donné dans des situations familiales très simples. Ces tables
sont faciles d’utilisation (simple lecture), mais les situations
familiales proposées sont peu nombreuses.
Tableau 1 Facteurs de risque individuels et familiaux
pris en compte dans les différents modèles étudiés.
|
Gail
|
Claus
|
BRCAPRO
|
BOADICEA
|
IBIS
|
|
Facteurs de risque individuels
|
|
Âge de la patiente
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X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Âge aux premières règles
|
X
|
|
|
|
X
|
|
Âge à la ménopause
|
|
|
|
|
X
|
|
Parité
|
X
|
|
|
|
X
|
|
Âge à la première naissance
|
X
|
|
|
|
X
|
|
Indice de masse corporelle
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|
|
|
|
X
|
|
Biopsie mammaire
|
X
|
|
|
|
|
|
Antécédent d’hyperplasie atypique
|
X
|
|
|
|
X
|
|
Antécédent de carcinome lobulaire in situ
|
X
|
|
|
|
X
|
|
Facteurs de risque familiaux
|
|
Cancer du sein, âge au diagnostic
|
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Nombres d’apparentés atteints de cancer du sein
|
X
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Premiers degrés atteints, âge au diagnostic
|
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Deuxièmes degrés atteints, âge au diagnostic
|
|
X
|
X
|
X
|
X
|
|
Troisièmes degrés atteints, âge au diagnostic
|
|
|
|
X
|
X
|
|
Âges des apparentés indemnes
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
Cancer de l’ovaire, âge au diagnostic
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
Cancer du sein chez l’homme, âge au diagnostic
|
X
|
|
X
|
X
|
|
|
Bilatéralité du cancer du sein, âge au diagnostic
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
Cancers multiples (sein et ovaire chez même cas index)
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
Cancer de la prostate, âge au diagnostic
|
|
|
|
X
|
|
|
Cancer du pancréas, âge au diagnostic
|
|
|
|
X
|
|
|
Effet cohorte (année de naissance)
|
|
|
|
X
|
|
|
Origine ashkénaze
|
|
|
X
|
X
|
X
|
|
Présence/absence d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2
|
|
|
|
X
|
X
|
Modèle BRCAPRO
Lorsque Parmigiani et al. ont développé le modèle
BRCAPRO4 en 1998 [12], ils avaient pour objectif de
proposer un modèle capable d’estimer la probabilité pour un
individu, avec une histoire familiale donnée, d’être porteur d’une
mutation BRCA1 ou BRCA2. Les modèles de Gail et de Claus
étaient capables de prédire un risque de cancer, mais seules des
tables de prévalences étaient disponibles pour estimer la
probabilité d’être porteur d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 [13, 14].
L’histoire familiale du premier ou deuxième degré, les individus
atteints de cancer du sein ou de cancer de l’ovaire, les cancers
multiples, les cancers du sein chez l’homme, les âges au
diagnostic, mais également les âges aux dernières nouvelles des
individus indemnes de cancer sont pris en compte pour l’estimation
de ces probabilités. Le modèle génétique sous-jacent
correspond à la transmission de deux gènes, BRCA1 et BRCA2, selon
un mode autosomique dominant, qui expliqueraient la totalité des
histoires familiales de cancer du sein et de l’ovaire. Tout cancer
du sein ne s’expliquant pas par ces deux gènes est considéré comme
non génétique. Il s’agit d’une limite importante de ce modèle,
car BRCA1 et BRCA2 n’expliquent qu’une part des cancers du sein
familiaux. La fréquence des individus porteurs de mutations de
ces gènes peut être fixée par l’utilisateur. Elle est fonction de
la population d’appartenance de l’individu auquel on s’intéresse.
En effet, dans certaines populations, des mutations fondatrices
sont associées à une plus grande prévalence des mutations de BRCA1
ou de BRCA2.
Le modèle utilise des estimations de pénétrance et de prévalence
déjà publiées.
Le modèle BRCAPRO permet ainsi d’extrapoler les risques cumulés
de cancer du sein et de l’ovaire à partir des probabilités d’être
porteur d’une mutation.
Modèle BOADICEA
Le modèle BOADICEA5 a été développé en 2002 [15] à
Cambridge par Antoniou et al. Il permet, entre autres, de
calculer les risques de cancer du sein et de l’ovaire.
Les paramètres de ce modèle ont, comme pour le modèle de
Claus, été dérivés d’analyses de ségrégation effectuées sur
différentes études de population de cancer du sein et de l’ovaire
(dont l’étude SEARCH, la UK National Case-Control Study, la
Manchester Study, les familles de la méta-analyse de 2003
comprenant 22 études de population). L’ensemble des données
regroupe 2 785 familles, dont 301 porteuses d’une mutation de
BRCA1 et 236 porteuses d’une mutation de BRCA2.
Le modèle génétique issu de ces analyses inclut les effets de
BRCA1 et de BRCA2 et les effets d’une composante polygénique
(c’est-à-dire plusieurs gènes, ayant chacun un petit effet additif
sur le risque de développer un cancer). Cette composante
polygénique rend compte de facteurs génétiques non expliqués par
des mutations de BRCA1 ou de BRCA2. Ce modèle permet aussi de
calculer le risque de cancer du sein dans des familles avec
mutation de BRCA1 ou de BRCA2 en prenant en compte la sévérité de
l’histoire familiale. Le fait de prendre en compte cette
sévérité peut illustrer l’effet de gènes modificateurs ou d’autres
facteurs corrélés au sein d’une même famille. Alors que les autres
modèles ne calculent que les risques pour des femmes qui sont
indemnes de pathologie tumorale, ce modèle permet aussi de calculer
le risque de second cancer, du sein ou de l’ovaire, après un
premier cancer du sein.
Il permet d’estimer les risques tumoraux annuels, par période de
cinq ans, et ce, jusqu’à l’âge de 80 ans. Il prend en
compte, en plus du nombre de cas dans la famille, les cancers du
sein et leur bilatéralité éventuelle, chez la femme mais aussi chez
l’homme, les cancers de l’ovaire, de la prostate, du pancréas, leur
répartition sur les deux branches parentales, les âges au
diagnostic, les âges aux dernières nouvelles des femmes indemnes,
l’effet cohorte (le risque des femmes nées entre 1920 et 1929 n’est
pas le même que celui des femmes nées entre 1930 et 1949 et que
celui des femmes nées après 1950). Cependant, il ne prend pas en
compte les facteurs de risque individuels.
Enfin, BOADICEA permet aussi d’intégrer, dans le calcul de
risque de cancer du sein et de l’ovaire, le résultat positif ou
négatif de l’étude moléculaire des gènes BRCA1 et BRCA2.
Modèle IBIS
Le modèle IBIS6 a été développé en 2004 par l’équipe
anglaise de Tyrer et al. [16] pour les études
d’hormonoprévention, en particulier pour l’étude éponyme.
Les auteurs utilisent une analyse de ségrégation pour
modéliser l’agrégation de cancers du sein de la population étudiée
(cohorte des filles de femmes atteintes de cancer du sein).
Le modèle génétique sous-jacent prend en compte l’effet de
deux locus : le premier locus comprend les gènes BRCA1 (fréquence
des mutations dans la population générale de 0,11 %) et BRCA2
(fréquence des mutations dans la population générale de 0,12 %), le
second locus comprend un troisième gène qui représenterait tous les
autres gènes putatifs auxquels est attribuée une transmission
autosomique dominante avec une fréquence de mutations très élevée,
de 11 %, mais peu pénétrantes (24 % à 70 ans).
Ce troisième gène expliquerait les agrégations familiales non
liées à BRCA1 et à BRCA2. Pour BRCA1 et BRCA2, les pénétrances de
cancer du sein et de l’ovaire utilisées sont celles estimées par
Narod et al. [17] et Ford et al. [18]. Pour ce troisième
gène, un modèle à risque proportionnel est utilisé pour déterminer
les risques cumulés à un âge donné. Ce modèle peut prendre en
compte, comme ceux précédemment cités, les données de l’histoire
familiale (cancer du sein, cancer de l’ovaire, âge au diagnostic,
cancer du sein bilatéral chez les apparentés de premier degré).
Il permet également de prendre en compte des facteurs de
risque individuels comme l’indice de masse corporelle, l’exposition
aux estrogènes endogènes (âge des premières règles et âge de la
ménopause), le risque histologique (hyperplasie atypique, CLIS), la
parité versus la nulliparité et l’âge à la première grossesse, avec
l’hypothèse que ces facteurs confèrent un risque identique à celui
de la population générale.
Le modèle calcule d’abord un risque de développer un cancer pour
un génotype donné, puis multiplie ce risque par l’effet des
facteurs de risque individuels. Les RR utilisés sont ceux
publiés dans la littérature (exemple : RR de 3 à 4 pour une
patiente avec une hyperplasie atypique [19]).
Enfin, comme pour le modèle BOADICEA, le modèle IBIS permet
d’intégrer dans le calcul de risque le résultat positif ou négatif
d’une étude moléculaire des gènes BRCA1 et BRCA2.
Mise en situation
À titre d’illustration, nous avons calculé les risques de cancer du
sein avant toute étude moléculaire dans quatre situations cliniques
distinctes au moyen des quatre modèles suivants : Claus, BRCAPRO,
BOADICEA et IBIS. Les calculs ont été réalisés pour quatre
proposantes d’origine caucasienne, âgées de 35 ans et indemnes
de cancer mais ayant une histoire familiale différente (la
structure familiale est néanmoins identique pour ces quatre
proposantes) (figure
1).
La mère de la première proposante a été prise en charge pour un
cancer du sein à l’âge de 48 ans. La deuxième proposante
a deux antécédents de cancer du sein au second degré, une tante
paternelle atteinte à l’âge de 40 ans et une grand-mère
paternelle atteinte à l’âge de 54 ans. La troisième
proposante a des antécédents du sein et de l’ovaire dans ses deux
branches parentales. En effet, sa mère et sa grand-mère maternelle
ont été atteintes de cancers du sein aux âges respectifs de 40 et
54 ans. Sa grand-mère paternelle a été atteinte d’un cancer de
l’ovaire à l’âge de 54 ans dont elle est décédée à l’âge de
55 ans. La quatrième proposante a de lourds antécédents
familiaux puisque sa sœur a été atteinte d’un cancer du sein à
l’âge de 34 ans, une tante paternelle à l’âge de 40 ans
et une grand-mère paternelle d’un cancer de l’ovaire à l’âge de
54 ans.
Ces quatre profils correspondent à des risques allant a priori
d’un risque modéré à un risque élevé de cancer du simple fait de
l’analyse familiale.
Enfin, nous avons souhaité ajouter des informations concernant
les facteurs de risque individuels pour les intégrer dans le calcul
selon le modèle IBIS (les trois autres modèles ne prenant en compte
que les données de l’histoire familiale). Nous supposons que ces
quatre proposantes mesurent 1,60 m, pèsent 70 kg (IMC =
27,3), ont eu leurs premières règles à un âge précoce
(11 ans), sont nullipares et sans antécédent d’examen
histologique mammaire.
Résultats
Les résultats sont présentés sur la figure 2. Pour chaque
situation, les risques estimés par les quatre modèles sont
représentés. Pour la proposante 1, les risques de cancer du sein
cumulés aux âges de 75 à 85 ans selon les modèles sont
respectivement de 12,5 % pour le modèle de Claus ; 12,4 % pour le
modèle BRCAPRO ; 13,8 % pour le modèle BOADICEA et 15,0 % pour le
modèle IBIS, sans prendre en compte les facteurs de risque
individuels. Pour la proposante 2, ils sont respectivement de 17,2,
13,0, 13,4 et 14,0 %. Pour la proposante 3, ils sont de 26,9, 13,3,
17,0 et 19,0 % et de 15,5, 26,3, 29,1 et 33,5 % pour la proposante
4.
La figure 3
montre l’influence de la prise en compte des facteurs de risque
individuels des quatre mêmes proposantes sur l’estimation du risque
cumulé de cancer du sein, modélisé à l’aide du modèle IBIS.
Discussion
Il est important d’estimer au mieux les risques de cancer du sein
et de l’ovaire afin d’adapter la surveillance mammaire et
ovarienne, voire même, à partir de certains seuils, de discuter ou
recommander des gestes chirurgicaux prophylactiques. Une expertise
collective réalisée par l’Inserm en 2004, toujours largement suivie
dans les consultations d’oncogénétique, proposait une
standardisation de la prise en charge des femmes à risque de cancer
du sein ou de l’ovaire [20]. Ces risques sont connus pour les
patientes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2, les
recommandations de prise en charge sont donc bien codifiées.
Il est aujourd’hui consensuellement admis que ces patientes
doivent annuellement bénéficier d’une surveillance clinique dès
l’âge de 20 ans, d’une surveillance par IRM, mammographie et
échographie dès l’âge de 30 ans. L’alternative possible d’une
mammectomie prophylactique doit être discutée avec un clinicien
spécialiste. Ce geste ne se discute pas avant l’âge de
30 ans. Concernant la prise en charge du risque ovarien, il
est recommandé à ces patientes une surveillance au moins annuelle
par échographie pelvienne dès l’âge de 35 ans et une
annexectomie prophylactique à partir de l’âge de 40 ou 50 ans
selon qu’il s’agisse respectivement d’une mutation de BRCA1 ou
BRCA2. Cependant, ces recommandations sont à discuter dans un cadre
pluridisciplinaire et à adapter au cas par cas avec chaque
patiente.
Mais pour les patientes chez lesquelles aucune anomalie de BRCA1
ou BRCA2 n’est identifiée, c’est-à-dire plus de 80 % des patientes
testées, quelle estimation du risque tumoral peut-on effectuer pour
ensuite adapter les stratégies de dépistage ou de prévention ? Pour
ces patientes, l’expertise a proposé de guider les décisions en
regroupant les personnes par classe selon que leur risque de cancer
est comparable à celui des femmes porteuses de mutations de BRCA1
ou de BRCA2 ou comparable à celui de la population générale ou
intermédiaire pour lesquelles les décisions seront individualisées.
Mais le moyen d’identifier ces classes n’est pas clairement défini.
L’utilisation des modèles de calcul de risque est suggérée. Mais
quel seuil, avec quel modèle, pour quelle stratégie de prise en
charge ? Il est proposé, par exemple, de ne pas discuter de
l’alternative d’annexectomie prophylactique en deçà d’un seuil de
risque tumoral de 2 à 3 %. Mais comment calculer ce risque ?
Il en est de même aux États-Unis puisqu’un dépistage du cancer
du sein par IRM est recommandé pour toute patiente ayant un risque
cumulé supérieur à 20-25 % [21]. Le seuil proposé est imprécis
(20 ou 25 %), et le choix du modèle n’est pas non plus clairement
défini : alors qu’un seuil de risque de 20 % peut être atteint par
certains modèles, il peut ne pas l’être par d’autres.
La situation est similaire en Angleterre (NICE – Clinical
guideline 41)7, où les recommandations de surveillance
par IRM sont fonction d’un seuil de risque tumoral à dix ans,
supérieur à 8 % pour les femmes de 30-39 ans ou à 20 % pour
les femmes 40-49 ans (12 % si ces dernières ont une densité
mammaire élevée). Mais la manière de calculer le risque tumoral
n’est pas définie, seules quelques situations cliniques simples
sont proposées en exemple. Il est mentionné que l’utilisation
des modèles peut être utile, mais que l’estimation proposée peut
être fausse et qu’ils ne peuvent pas remplacer pour le moment
l’expertise du clinicien.
Dans ce contexte, nous avons décidé de comparer les quatre
modèles les plus fréquemment utilisés, le modèle de Claus, BRCAPRO,
BOADICEA et IBIS, en analysant quatre situations cliniques.
Les trois modèles les plus récents donnent les estimations les
plus concordantes entre elles, les estimations données par IBIS
étant légèrement supérieures à celles de BOADICEA, elles-mêmes
supérieures à celles de BRCAPRO, alors que le modèle de Claus se
démarque des trois autres dans certaines situations (figure 2).
Notons que les risques estimés par les différents modèles pour
la proposante 1 et la proposante 2 sont très proches. Pourtant, la
proposante 2 semble avoir une histoire familiale plus sévère que
celle de la proposante 1. Les risques de cancer du sein ne
sont pas plus élevés pour la proposante 2, car les cancers du sein
affectent des apparentées du deuxième degré.
Notons également que, pour la proposante 4, le calcul de risque
selon le modèle de Claus est inférieur aux estimations faites par
les autres. Cela s’explique par l’absence de prise en compte des
cas de cancer de l’ovaire observés dans sa famille. Le modèle
ne permet pas non plus de prendre en compte le cancer du sein de sa
tante paternelle. En résumé, seul le cancer du sein de sa sœur est
pris en compte.
Enfin, la prise en compte des facteurs de risque individuels par
le modèle IBIS (âge précoce des premières règles, indice de masse
corporelle relativement élevé et nulliparité) permet une nouvelle
évaluation des risques de cancer du sein. On note néanmoins que,
comparé aux facteurs de risque familiaux, les facteurs de risque
individuels pris en compte par ce modèle ont un faible impact sur
l’estimation des risques de cancers. Seules les anomalies
histologiques de type hyperplasie atypique ou CLIS semblent majorer
de façon significative le risque de cancer du sein (résultats non
montrés).
Notons que des études de cas similaires ont été publiées par
l’équipe hollandaise de Jacobi et al. [22]. Ces auteurs
concluent que pour la pratique clinique, les modèles BOADICEA et
IBIS semblent être de bons choix.
Il faut rester prudent sur la valeur des risques calculés par
les modèles, que ce soit pour les plus anciens (Gail ou Claus) qui
présentent certaines limites liées à leurs caractéristiques
intrinsèques (pas de prise en compte des facteurs génétiques pour
Gail et prise en compte d’un seul gène pour Claus) mais aussi pour
les plus récents (BOADICEA, IBIS) qui sont prometteurs, mais qui
n’ont pas encore été validés pour leur capacité à prédire la
survenue d’un cancer.
Ces modèles permettent d’estimer un risque, c’est-à-dire une
probabilité d’être atteint d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire,
au cours de la vie. L’interprétation de cette probabilité au niveau
individuel est évidemment complexe : elle ne répond pas à la
question en oui/non, « Aurai-je ou n’aurai-je pas un cancer du sein
? ». Il est important, non pas tant d’estimer un risque précis
pour une femme qui s’interroge sur son suivi, mais de pouvoir lui
attribuer un intervalle de risque à un temps donné comme le
suggérait l’expertise collective. L’utilisation de modèles semble
trouver son sens dans la définition de ces classes pour lesquelles
des stratégies de prise en charge spécifiques sont définies : le
type d’examen (échographie, mammographie, IRM mammaire), leur
fréquence, l’âge de début du dépistage, voire la possibilité
d’actes chirurgicaux prophylactiques.
L’utilisation des modèles de calcul de risque pour des familles
à risque faible, légèrement supérieur à celui de la population
générale n’est probablement pas nécessaire. Elle ne l’est
probablement pas non plus pour les familles à risque très élevé,
proche des risques des familles dans lesquelles ségréguent des
mutations de BRCA1 ou de BRCA2. En effet, dans ces deux situations,
l’aide d’un outil mathématique n’est peut-être pas indispensable.
Cependant, l’utilisation des modèles pour des familles dont
l’analyse est plus complexe du fait de la multiplicité des
apparentés atteints, de leur répartition dans les deux branches
parentales, de la diversité des âges au diagnostic et de la
diversité des localisations primitives tumorales paraît plus
adaptée.
En France, les consultations d’oncogénétique utilisent peu ces
modèles, et il n’y a pas aujourd’hui de consensus quant à leur
utilisation. La pratique clinique combinée aux connaissances
épidémiologiques reste donc l’approche la plus fréquente pour
déterminer des recommandations individuelles de prise en charge.
Une évaluation subjective du risque ne permet cependant pas
d’adopter des décisions cliniques reproductibles. Bien qu’elle soit
consommatrice de temps, l’utilisation des modèles offrirait la
possibilité de les standardiser par la quantification objective
d’un risque individuel de cancer du sein ou de l’ovaire.
Références
1 Belot A, Grosclaude P, Bossard N, Jougla E,
Benhamou E, Delafosse P, et al. Cancer incidence and
mortality in France over the period 1980-2005. Rev Epidemiol Sante
Publique 2008 ; 56 : 159-75.
2 Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D,
Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A
strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility
gene BRCA1. Science 1994 ; 266 : 66-71.
3 Wooster R, Bignell G, Lancaster J,
Swift S, Seal S, Mangion J, et al.
Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2.
Nature 1995 ; 378 : 789-92.
4 Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA,
Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of
breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations
detected in case series unselected for family history: a combined
analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003 ; 72 :
1117-30.
5 Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer
Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 :
1310-6.
6 Easton DF, Pooley KA, Dunning AM,
Pharoah PD, Thompson D, Ballinger DG, et al.
Genome-wide association study identifies novel breast cancer
susceptibility loci. Nature 2007 ; 447 : 1087-93.
7 Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM,
Healey S, Pooley KA, Schmutzler RK, et al.
Common breast cancer-predisposition alleles are associated with
breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Am J Hum
Genet 2008 ; 82 : 937-48.
8 Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK,
Green SB, Schairer C, et al. Projecting
individualized probabilities of developing breast cancer for white
females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst
1989 ; 81 : 1879-86.
9 Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic
analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study.
Am J Hum Genet 1991 ; 48 : 232-42.
10 Easton DF, Bishop DT, Ford D,
Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and
ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer
Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993 ; 52 :
678-701.
11 Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal
dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for
risk prediction. Cancer 1994 ; 73 : 643-51.
12 Parmigiani G, Berry D, Aguilar O. Determining
carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1
and BRCA2. Am J Hum Genet 1998 ; 62 : 145-58.
13 Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA,
Calzone K, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA1
mutations in women attending clinics that evaluate the risk of
breast cancer. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1409-15.
14 Frank TS, Manley SA, Olopade OI,
Cummings S, Garber JE, Bernhardt B, et al.
Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with
family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 1998 ;
16 : 2417-25.
15 Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G,
Day NE, Stratton MR, Peto J, et al. A
comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1,
BRCA2 and other genes. Br J Cancer 2002 ; 86 : 76-83.
16 Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer
prediction model incorporating familial and personal risk factors.
Stat Med 2004 ; 23 : 1111-30.
17 Narod SA, Ford D, Devilee P,
Barkardottir RB, Lynch HT, Smith SA, et al. An
evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer
families. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet
1995 ; 56 : 254-64.
18 Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S,
Goldgar D, Devilee P, et al. Genetic heterogeneity
and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast
cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum
Genet 1998 ; 62 : 676-89.
19 Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast
cancer risks: where do we stand in 2005? J Cell Mol Med 2005 ;
9 : 208-21.
20 Eisinger F, Bressac B, Castaigne D,
Cottu PH, Lansac J, Lefranc JP, et al.
Identification and management of hereditary predisposition to
cancer of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer
2004 ; 91 : 219-37.
21 Saslow D, Boetes C, Burke W, Harms S,
Leach MO, Lehman CD, et al. American Cancer Society
guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to
mammography. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 : 75-89.
22 Jacobi CE, de Bock GH, Siegerink B, van
Asperen CJ. Differences and similarities in breast cancer risk
assessment models in clinical practice: which model to choose?
Breast Cancer Res Treat 2008 ; 115 : 381-90.
1 Analyse de ségrégation : étude qui a pour
objectif, à partir de données familiales, de déterminer le mode de
transmission d’un phénotype. Le principe général de cette
méthode est de déterminer, par des tests statistiques, le mode de
transmission expliquant le mieux les distributions familiales
observées du phénotype étudié.
2 Le modèle de Claus est à la disposition
des utilisateurs via le logiciel Cyrillic 2 à l’adresse suivante
http://www.cyrillicsoftware.com/products/cy2bcanc.htm.
Ce modèle est également disponible sur l’interface Cancer-Gene
développée par l’université du Texas (UT southwestern medical
center at Dallas) et disponible sur le site web
http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/. Cette
interface propose de calculer, entre autres, les risques de cancer
du sein selon le modèle de Claus mais également selon le modèle
BRCAPRO.
3 Le modèle de Claus utilisé à l’institut
Curie est un modèle de Claus « modifié » par les paramètres
d’Easton et al. [10] qui prend en compte les cancers de
l’ovaire et les cancers du sein chez des apparentés de sexe
masculin, sans prendre en compte les âges au diagnostic dans les
deux cas. Il prend en compte, par ailleurs, tout type de
structure familiale.
4 Le logiciel du modèle BRCAPRO est
distribué gratuitement par le package Cancer-Gene développé par
l’université du Texas (UT southwestern medical center at Dallas),
ainsi que d’autres interfaces comme R Package Bayes-Mendel,
Cyrillic.
5 Le modèle BODICEA est accessible après un
enregistrement auprès de l’université de Cambridge
http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/boadicea/boadicea_home.html.
La saisie des arbres généalogiques se déroule en ligne, les
calculs sont réalisés sur le serveur de l’université.
6 Un programme interactif est disponible en
contactant l’équipe d’IBIS (ibis@cancer.org.uk). Un fichier
exécutable peut alors être téléchargé.
7 NICE : www.nice.org.uk – CG41 Familial
breast cancer, 25 octobre 2006.
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