ARTICLE
Auteur(s) : P Ernoux NeufCoeur1, M
Arafa2, P Delvenne2, S Saussez1
1Service d’anatomie et de biologie
cellulaire, université de Mons-Hainaut, 20, place
du Parc, B-7000 Mons, Belgique
2Service d’anatomopathologie, université de Liège,
place du 20-Août, 9, 4000 Liège, Belgique
Article reçu le 27 Decembre 2008, accepté le 5 Mai 2009
Généralités à propos des papillomavirus humains
(HPVs)
Le papillomavirus, qui appartient à la grande famille des
Papillomaviridae, est un virus icosaèdre dont plus de 100 génotypes
ont été entièrement caractérisés et séquencés [1-3]. Il s’agit
de virus ubiquitaires très anciens et stables qui ont évolué avec
leurs hôtes respectifs. Les papillomavirus sont
épithéliotropes, c’est-à-dire qu’ils infectent spécifiquement les
épithélia cutanés et muqueux. Ce sont des virus nus (non
enveloppés), par conséquent très résistants aux conditions
environnementales. Le génome des HPVs est constitué d’un acide
désoxyribonucléique (ADN) circulaire double brin de 8 kb
divisé en trois portions [1] (figure 1). Une région de
±4 000 paires de bases (pb) codant pour des protéines dites «
précoces » (early proteins), appelées E1, E2, E4, E5, E6 et E7.
Celles-ci sont impliquées dans la réplication de l’ADN viral et la
transformation cellulaire. Une région de ±3 000 pb codant
pour les protéines dites « tardives » (late proteins),
correspondant aux protéines L1 et L2 qui interviennent dans
l’organisation structurelle du virus en formant la capside.
Les qualitatifs early et late sont attribués aux protéines en
fonction de leur apparition dans le cycle de réplication virale
[1]. Enfin, il y a une région non codante appelée également long
control region (LCR) ou upstream regulatory region (URR) de
1 000 pb qui contient l’origine de réplication (ori) de
l’ADN viral, le promoteur P97 et les éléments transcriptionnels
régulateurs [1, 4] (figure 1).
La capacité des HPVs à transformer les cellules épithéliales
permet la distinction entre deux catégories, à savoir les HPVs à
bas risque (low-risk HPV : LR-HPV) ou non oncogéniques et les HPVs
à haut risque (high-risk HPV : HR-HPV) ou oncogéniques (16-18-31)
[2]. Les condylomes et les verrues anogénitaux sont associés
dans 90 % des cas aux infections à HPVs à bas risque 6 et 11. Quant
aux HPVs oncogéniques, initialement identifiés dans les dysplasies
et les cancers du col de l’utérus, ils sont responsables de 85 %
des carcinomes anogénitaux, de 50 % des cancers de la vulve, du
vagin et du pénis, de 10 % des carcinomes de l’œsophage et de 10 à
20 % des carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS)
[5].
Parmi les HPVs oncogènes, un intérêt tout particulier est porté
à l’HPV-16 qui prédomine dans les cancers du col de l’utérus mais
également dans les cancers des VADS [6].
Modalités de transmission des virus HPV
L’infection à HPV représente la maladie sexuellement transmissible
la plus fréquente au monde et touche 75 à 80 % des personnes
sexuellement actives [7]. Les principaux facteurs de risque
d’infection à HPV sont clairement liés au comportement sexuel à
savoir : le grand nombre de partenaires sexuels, une activité
sexuelle précoce, un nouveau partenaire sexuel, un partenaire
sexuel ayant eu de nombreux partenaires et le type de rapport
sexuel. Outre les contacts génitaux, l’infection à HPV est
significativement associée aux rapports par voie orale ou anale.
Lors de relations sexuelles anales, un risque particulièrement
élevé de contamination existe pour le partenaire récepteur,
principalement s’il s’agit d’un homme [8]. L’infection est
d’ailleurs beaucoup plus fréquente chez les homosexuels et les
bisexuels que chez les hétérosexuels [9]. La circoncision et
l’utilisation systématique de préservatifs réduisent mais
n’empêchent pas totalement la transmission d’HPV entre les
partenaires sexuels [2]. La transmission des HPVs se fait
donc, principalement, par contact sexuel, et les organes les plus
susceptibles d’infection sont le col de l’utérus et la ligne
pectinéale du canal anal. Il est cependant important de
souligner que la grande majorité des femmes infectées (plus de 90
%) guérissent spontanément de leurs infections et que les
infections persistantes ne concernent qu’une petite fraction de
femmes [2]. Dans ce cas, la persistance de l’infection semble
associée avec un risque accru de néoplasie [2]. L’infection par le
virus d’immunodéficience humaine (VIH) constitue un facteur de
risque pour l’infection à HPV ainsi que pour la progression
néoplasique, en particulier si le sujet est immunodéprimé.
Les facteurs de progression additionnels incluent l’usage
prolongé d’une contraception orale, le tabagisme, la multiparité
[2] et le jeune âge. La prévalence est en effet plus
importante chez les femmes de moins de 35 ans et décroît avec
l’âge. On dénote cependant une distribution bimodale de l’infection
avec un deuxième pic vers 45 ans qui peut s’expliquer par la
réactivation d’une infection latente, suite à une baisse d’immunité
et/ou par une nouvelle infection contractée auprès d’un partenaire
sexuel. D’autres facteurs semblent intervenir, tels que des
coïnfections par d’autres agents sexuellement transmissibles tels
que Chlamydia trachomatis ou le virus de l’Herpes simplex
de type 2 [2].
La prévalence des infections à HPVs diffère d’un continent à
l’autre. Ainsi, selon Sanjosé et al. [10], la prévalence de
l’HPV chez des femmes présentant une cytologie normale s’élève à
22,1 % en Afrique, 20,4 % en Amérique centrale, 11,3 % en Amérique
du Nord, 8,1 % en Europe et 8 % en Asie. On estime qu’environ
291 millions de femmes dans le monde sont infectées par l’HPV,
c’est-à-dire porteuses de l’ADN d’un ou de plusieurs types
d’HPV(s). Les HPVs 16 et 18 sont responsables à eux seuls d’un
tiers des infections [10]. La prévalence de l’infection est
beaucoup plus difficile à déterminer chez l’homme en raison de la
variabilité des méthodes d’échantillonnage moins bien validées que
chez les femmes. Les études effectuées à ce propos donnent des
résultats très variables. Selon Dunne et al. [9], la
prévalence des infections à HPVs (tous types confondus) varie de 4
à 45 % et de 2 à 35 % pour les HPVs à haut risque. Après
transmission par contact sexuel, l’HPV infecte les cellules souches
(basales) de l’épithélium malpighien. Les cibles du virus sont
les cellules situées à la jonction entre l’épithélium malpighien de
l’exocol et l’épithélium glandulaire de l’endocol.
Des microlésions présentes au niveau du col utérin [3] ou
encore la coexistence d’un épithélium monostratifié glandulaire
avec un épithélium épidermoïde métaplasique au niveau de la zone de
transformation cervicale [11] pourraient favoriser l’atteinte des
cellules cibles par le virus.
Mécanismes de pénétration du virus et voies
de signalisation impliquées dans la cancérogenèse
HPV-induite
Mécanismes de pénétration et d’intégration
du génome viral
Les mécanismes de pénétration du virus au sein des cellules ne sont
pas encore clairement élucidés. Le virus HPV infecte les
cellules épithéliales à travers des microlésions et pénètrent
jusqu’aux cellules basales [3]. Les récepteurs cellulaires
utilisés diffèrent selon le type d’HPV. L’internalisation du virus
se fait par endocytose, via un système spécifique à chaque type
d’HPV (cavéoles, puits tapissés, etc.) [3]. Les protéines du
cytosquelette (microtubules et/ou microfilaments) se chargent
ensuite de véhiculer l’ADN viral au noyau.
La régulation du cycle du virus dépend étroitement de la
différenciation des épithélia squameux stratifiés infectés et de la
machinerie de réplication de la cellule hôte. Dans la couche
cellulaire basale contenant les cellules en division, la
multiplication du génome viral sous forme épisomale (l’épisome
correspondant à l’ADN circulaire capable de se répliquer de manière
autonome ou de s’intégrer dans un chromosome) est relativement
limitée (10 à 200 copies) et se fait sous le contrôle des protéines
E1 et E2 [3, 4]. La protéine E1 est une hélicase utilisant
l’ATP pour initier la réplication, alors que la protéine E2 peut
également fonctionner comme un répresseur transcriptionnel de
l’expression des oncogènes E6 et E7 [4] en se liant au domaine LCR
localisé en amont du promoteur P97 [1]. Les protéines virales
précoces (E1, E2, E3, E4), exprimées à des taux faibles, permettent
de maintenir un faible nombre de copies de l’épisome viral [3].
La linéarisation et l’intégration du génome viral circulaire à
l’intérieur d’un chromosome de la cellule épithéliale hôte se
produisent habituellement dans les lésions précancéreuses
(dysplasie, carcinome in situ) [1]. L’intégration du virus se fait
préférentiellement dans des régions de grande instabilité génomique
encore appelée common fragile sites (CFS) [1] et suit un mécanisme
précis où les gènes codant pour les protéines E6 et E7 sont
toujours conservés et fonctionnels, alors que la plupart des autres
séquences codantes virales sont supprimées ou non fonctionnelles.
En particulier, une perturbation de la séquence virale E2 semble
libérer les oncogènes E6 et E7 de la répression [1].
Les cellules cancéreuses infectées par l’HPV sont en effet
caractérisées par une expression constitutive des protéines E6 et
E7, ainsi qu’une stabilisation accrue de leurs ARNm respectifs,
suite à l’intégration du génome viral [1].
Les oncoprotéines virales E6 et E7 induisent l’entrée en phase S
des cellules basales des épithelia pluristratifiés des voies
génitales et aérodigestives supérieures en perturbant les voies
régulatrices du cycle cellulaire à savoir p53 et rétinoblastome
(Rb). Cette poursuite anormale du cycle cellulaire retarde en
conséquence la différenciation terminale des kératinocytes [3].
Voies de signalisation impliquées
dans la cancérogenèse induite par HPV
La protéine p53 (produit du gène suppresseur de tumeur TP53),
considérée à juste titre comme le gardien du génome, est activée
(stabilisée) en réaction à la présence de dommages dans l’ADN. Elle
se comporte comme un facteur de transcription. La protéine
p21Cip1, dont l’expression est induite par p53, inhibe le complexe
cycline E-CDK2 pour arrêter le cycle cellulaire en phase G1 afin
soit de réparer l’ADN, soit d’induire l’apoptose (mort cellulaire
programmée) en cas de lésions irréparables. Les HPVs oncogènes
produisent une protéine E6 capable de se lier à une ubiquitine
ligase cellulaire appelée protéine associée à E6 (E6AP) pour former
le complexe E6-E6AP. Ce complexe recrute p53 et induit son
ubiquitination, provoquant ainsi sa dégradation par le protéasome
[1]. La disparition de p53 permet donc la poursuite
incontrôlée du cycle cellulaire en dépit de la présence d’anomalies
de l’ADN, favorisant l’accumulation de mutations, ce qui constitue
un facteur majeur de progression tumorale (figure 2).
La protéine codée par le gène de susceptibilité au Rb fonctionne
comme un régulateur négatif du cycle cellulaire en empêchant la
progression des cellules en phase G1 et le passage du point de
restriction. Elle se lie au facteur de transcription E2F et
provoque son inhibition, empêchant ainsi l’expression de la cycline
E et d’une série de gènes indispensables à la phase S [1].
La protéine E7 présente une forte affinité pour pRb et se lie
particulièrement à la forme hypophosphorylée (active) de celle-ci.
La dissociation du complexe Rb-E2F libère E2F sous forme
active, ce qui lève le blocage du cycle cellulaire en phase G1
[12]. pRb quant à lui subit le même sort que p53 et est dégradé par
le protéasome (figure
2).
La protéine E7 se lie avec d’autres éléments régulateurs du
cycle cellulaire, tels que les inhibiteurs de CDK p27Kip1 et
p21Cip1 et interagit avec les complexes cycline A-CDK2 et cycline
E-CDK2 pour initier la transition G1/S [12] (figure 2).
Les oncogènes E6 et E7 coopèrent donc à différents niveaux des
voies de signalisation, pRb et p53, pour permettre
l’immortalisation et la transformation cellulaire indispensables à
la genèse d’un cancer (figure 2).
D’autres travaux ont montré que les oncoprotéines E6 et E7
perturbent également d’autres protéines intervenant lors de la
transition G2/M, telles que Plk1, aurora-A kinase, CDK1 et Nek2.
Ces effets combinés causeraient des anomalies dès le
commencement de la mitose, provoquant des aneuploïdies et
éventuellement des instabilités chromosomiques [1].
Généralités concernant les cancers des VADS
Les cancers de VADS sont majoritairement des carcinomes
épidermoïdes provenant de différents sites anatomiques à savoir :
la cavité buccale, le pharynx, le larynx mais aussi les fosses
nasales, les sinus et les glandes salivaires. Dans le monde entier,
chaque année, 650 000 cas de cancers des VADS sont
diagnostiqués et entraîneront la mort de 350 000 personnes.
L’incidence des cancers des VADS varie selon le sexe et la
situation géographique. Les hommes s’avèrent plus souvent
touchés que les femmes avec une sex-ratio allant de 4 à 9 pour 1.
Le pays présentant la fréquence la plus élevée de cancers des
VADS est la France avec un taux moyen de 4,7 et de 43,1 cas pour
respectivement 100 000 habitants de sexe féminin et masculin
[1]. Chez les femmes, la plus haute incidence de ces cancers se
trouve en Inde, au Bangalore, avec un taux moyen de 11,2 cas pour
100 000 [1]. La Chine (Hongkong), le Brésil, la Hongrie
et les Philippines ont également une incidence très élevée. Tout
comme en France, les cas de cancers des VADS sont fréquents en
Belgique et en augmentation. Chez l’homme, il s’agit du quatrième
cancer le plus fréquent après le cancer de la prostate, du poumon
et du côlon.
Les deux facteurs de risque les plus importants pour les cancers
des VADS sont la consommation de tabac et d’alcool. Ces deux
agents carcinogènes, agissant de manière dose-dépendante, sont
associés à environ 75 à 85 % des carcinomes de la cavité buccale,
de l’oropharynx et du larynx [13, 14]. Les fumeurs ont un
risque 5 à 25 fois plus important de développer un cancer des VADS
comparé aux non-fumeurs. Ce risque relatif s’accroît avec la
durée du tabagisme actif et une diminution du risque semble
d’ailleurs être observée chez les anciens fumeurs [13].
La consommation d’alcool augmente significativement le risque
de survenue d’un cancer des VADS selon un facteur multiplicatif et
non additionnel [15]. En effet, l’association des boissons
alcoolisées et du tabac excède la somme des risques individuels
pour atteindre un risque de plus de 40 fois supérieur à la
population des non-fumeurs et des non-buveurs [13]. Par ailleurs,
les fumeurs présentent un risque accru de cancers du larynx et les
buveurs un risque plus élevé de cancers de l’hypopharynx [16].
Cependant, environ 15 à 20 % des carcinomes des VADS [1, 2, 16]
se rencontrent chez des jeunes adultes non fumeurs et non buveurs,
et ces chiffres sont en augmentation. Les HPVs oncogènes, et
plus particulièrement le type 16, pourraient être impliqués dans
l’étiologie des carcinomes des VADS dans ce sous-groupe de patients
[1, 3, 4, 16, 17]. En effet, dès 1998, Gillison et al.
réalisaient une étude regroupant 253 patients porteurs d’un
carcinome des VADS et démontraient une infection par HPVs (90 %
d’HPV-16) dans 25 % des cas [17].
Parmi les patients souffrant de cancers des VADS, il semble que
l’incidence des infections par l’HPV-16 soit inversement
proportionnelle à la consommation de tabac et d’alcool [13]. Ainsi,
Portugal et al. ont montré, sur une série de 58 cas de cancer
de la cavité buccale et 42 cas de cancer tonsillaire, que la
présence d’HPV était inversement corrélée à la consommation de
tabac et/ou d’alcool [18]. Herrero et al. ont également
observé moins d’infection à HPVs parmi les patients fumeurs et
chiqueurs de tabac [19]. Enfin, les patients buvant moins de trois
verres par jour ou qui n’ont jamais fumé ont 30 fois plus de risque
d’avoir un cancer associé à l’HPV-16 [13].
HPV et épidémiologie des cancers des VADS
L’oropharynx, et plus particulièrement la tonsille palatine, est le
site tumoral présentant l’incidence la plus élevée d’infection par
HPV (45-100 %) [6, 14, 16, 17, 20, 21]. Les autres
localisations de cancer des VADS présentent des incidences
d’infection par HPV variables mais le plus souvent inférieures à
celle de l’oropharynx : 4 à 74 % des cancers de la cavité buccale,
8 % des cancers du nasopharynx, 18 à 50 % des cancers de
l’hypopharynx et 4 à 54 % des cancers du larynx sont positifs pour
différents types d’HPVs [6, 20-22].
Cette grande disparité concernant la prévalence des infections
par HPV est à mettre en relation avec la sensibilité et la
spécificité des méthodes de détection utilisées (réaction en chaine
par polymérase [PCR], hybridation in situ [ISH], southern blot
hybridization [SBH], immunohistochimie [IHC]), avec l’utilisation
de sets d’amorces conférant des sensibilités différentes (MY09/11,
GP5+/6+), et l’origine variée des échantillons et des méthodes de
prélèvement (brossage des cellules épithéliales, rinçage ou
gargarisations de la bouche, biopsies fixées ou congelées, etc.)
[1, 6, 23]. La présence de l’ADN des HPVs est insuffisante
pour établir un lien de causalité entre ces virus et les cancers
des VADS. En effet, l’analyse conjointe du status HPV, des
oncogènes viraux E6 et E7 et de p53 semble indispensable pour
identifier des sous-groupes de patients présentant un cancer des
VADS [6].
En 2005, Kreimer et al. ont réalisé une méta-analyse (revue
de 60 publications) concernant les types d’HPV retrouvés dans les
cancers des VADS [6]. Cette méta-analyse prend en compte plusieurs
variables telles que le site tumoral, la localisation géographique,
la technique utilisée et la taille de l’échantillon. Dans les
cancers tonsillaires liés à l’infection HPV, la fréquence du type
16 varie entre 87 et 93 %. L’HPV-18 est le deuxième type d’HPV le
plus souvent retrouvé dans les cancers de VADS mais concerne moins
fréquemment les carcinomes de l’oropharynx (2,9 %) par rapport aux
carcinomes de la cavité buccale (34,5 %) et du larynx (17,2 %) [6].
Une co-infection ancienne au virus HPV-6 dit à bas risque pourrait
être observée dans les cancers des VADS avec HPV positif de type
16, 18 ou 31 [6].
Une autre étude basée sur l’analyse de 422 carcinomes de
l’oropharynx a montré que 51 % de ces carcinomes contiennent de
l’ADN d’HPVs et que 84 % des cas sont positifs pour le type 16.
L’HPV-16 peut également être associé à d’autres types d’HPVs (16/18
et 16/33) dans respectivement 3 et 1,4 % [14].
Les raisons pour lesquelles l’incidence des HPVs est la plus
élevée au niveau des tonsilles ne sont pas connues mais plusieurs
explications sont proposées :
- – les tonsilles contiennent, comme le col de l’utérus,
de profondes invaginations de la muqueuse (appelées cryptes)
connues pour favoriser la rétention de particules virales et la
capture d’antigènes qui facilitent l’accès du virus aux cellules
basales [4, 6, 21] ;
- – l’épithélium pavimenteux dérive dans les deux cas
(Col/VADS) du même feuillet embryonnaire endodermique ;
- – la présence de cytokines produites par le tissu
tonsillaire peut affecter la transcription des HPVs et favoriser la
transformation [21].
De plus, comme dans le cas des cancers avancés du col de
l’utérus, il existe une grande prévalence des oncogènes E6 et E7
dans les cancers de l’oropharynx. En effet, 65 % des carcinomes de
l’oropharynx positifs pour l’HPV-16 contiennent des anticorps
dirigés contre les protéines E7 et E6 [19]. L’association entre la
présence de ces anticorps et le cancer de l’oropharynx est
démontrée statistiquement avec des odds ratio de 10 pour
l’anti-HPV-16 E6, de 20 pour l’anti-HPV-16 E7 et de presque 70 pour
les deux anticorps combinés.
Les tonsilles sont également connues pour être le site de
réplication de nombreux virus comme l’Herpes simplex connu
pour favoriser l’infection à HPV (voir modalités de transmission)
[24]. Malgré la grande variabilité de la prévalence des HPVs en
fonction des différents facteurs (le site anatomique, le type
d’HPV, la situation géographique, la taille des échantillons, les
techniques de détection, le type de matériel utilisé), c’est
l’oropharynx qui reste le site anatomique le plus fréquemment
infecté par les HPVs.
Enfin, des études épidémiologiques ont montré que l’incidence
annuelle des cancers tonsillaires aux États-Unis était en
augmentation, parmi les hommes et femmes de race blanche âgés de 20
à 44 ans, de respectivement 2,1 et 3,9 % ces 30 dernières
années, alors que l’incidence des cancers du larynx a diminué
parallèlement à la diminution de la consommation du tabac [4, 16].
En Suède, on a observé en 30 ans une augmentation de
l’incidence des cancers tonsillaires de 2,8 fois en moyenne (2,6
pour les hommes et 3,5 pour les femmes). Ainsi, la distribution des
cancers HPVs positifs était de 23 % dans les années 1970, de 29 %
dans les années 1980, 57 % dans les années 1990 et 68 % en
2000-2002 [23]. Cette progression de l’incidence des cancers de
l’oropharynx HPV positifs serait liée à l’augmentation de certains
comportements sexuels, ce qui nous conduit à discuter des modalités
de transmission spécifiques aux VADS.
Modalités de transmission de l’HPV
et les cancers des VADS
Bien qu’actuellement, le lien causal entre l’infection à HPV et le
développement des cancers des VADS est de plus en plus fermement
établi, les modalités de transmission sont encore controversées. En
effet, si la transmission à l’infection à HPV par contact sexuel au
niveau du col utérin ne fait plus aucun doute, il n’en va pas de
même pour l’infection à HPV dans les VADS.
Une récente étude, comprenant 100 patients souffrant de
carcinomes de l’oropharynx et 200 sujets témoins, a révélé que
certaines pratiques sexuelles (nombre élevé de partenaires sexuels
par voie génitale [26 ou plus] et par voie orale [six ou plus]),
entraînait un risque accru de développer un carcinome des VADS [4].
Herrero et al. ont également montré par l’analyse de biopsies
de cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx qu’une infection
à HPV était plus souvent détectée chez les patients ayant eu plus
d’un partenaire sexuel ou pratiquant le sexe par voie orale [19].
La transmission sexuelle de l’HPV par contact oral ou génital
semble donc jouer un rôle important dans la pathogenèse du cancer
de l’oropharynx.
Par ailleurs, des études épidémiologiques ont montré une
augmentation de l’incidence et du risque relatif des cancers des
VADS parmi les femmes souffrant initialement d’un carcinome in situ
du col de l’utérus, d’un cancer invasif de la marge anale ou du col
de l’utérus [1, 20]. D’autres auteurs ont également observé une
augmentation du risque de développer un cancer de l’oropharynx
associé à l’HPV chez des individus ayant eu un cancer anogénital
associé à HPV et chez les partenaires de femmes souffrant de cancer
invasif du col de l’utérus [4, 21]. Les partenaires de femmes
souffrant d’un cancer du col de l’utérus et âgées de moins de
50 ans présentent une incidence très élevée de cancer
tonsillaire [18], ce qui laisse supposer que les patients les plus
jeunes ont une susceptibilité plus grande aux infections à HPV.
D’ailleurs, les sujets avec des tumeurs HPV-16 positives sont en
général plus jeunes (< 60 ans) [20, 25]. Le lien
entre l’infection par HPV et le plus jeune âge pourrait cependant
être le reflet de certaines pratiques sexuelles.
Outre le comportement sexuel, l’infection par HPV semble être
influencée par d’autres facteurs, tels que l’infection par le virus
Herpes simplex de type 2 et par le VIH. Kreimer et al.
ont analysé la présence d’HPV dans des échantillons buccaux de
patients séronégatifs (n = 396) et séropositifs pour le
VIH (n = 190) et ont observé que la prévalence de
l’infection orale par l’HPV est en effet plus importante chez les
sujets VIH positifs (13,7 vs 4,5 %) [26].
Voies de signalisation impliquant l’HPV
et les cancers des VADS
Les cancers des VADS en relation avec l’HPV semblent être
caractérisés par un profil génétique différent des cancers
classiquement associés au tabac et à l’alcool. Dans ces derniers,
la prévalence des mutations de p53 varie entre 39 et 62 % [27].
Concernant les cancers des VADS HPV positifs, il semble que l’on
observe moins de mutations de p53 et que l’oncogène E6 induirait la
dégradation de p53 [27]. La perte de la région chromosomique
9p21 est l’une des altérations génétiques qui survient précocement
dans la progression tumorale des cancers des VADS associés au tabac
[28, 29]. La conséquence de cette perte est la mutation du
gène codant pour p16INK4A, un inhibiteur de la kinase
cycline-dépendante CDK 4/6 qui joue un rôle important dans la
régulation du cycle cellulaire [29]. La surexpression de
p16INK4A en association avec les infections à HPVs à haut risque a
été démontrée par un grand nombre d’auteurs dans les dysplasies et
les cancers du col de l’utérus [28, 30]. Certains auteurs vont même
jusqu’à penser que p16INK4A pourrait être un marqueur de
substitution des infections par les HPVs oncogènes [30]. En
revanche, le rôle de p16INK4A dans les cancers des VADS associés à
l’HPV est beaucoup moins clair. La prévalence de l’expression
de p16INK4A dans ces tumeurs varie entre 44 et 80 % [30] et le rôle
de p16INK4A comme marqueur de substitution des infections par HPV
dans l’oropharynx a récemment été proposé, car une surexpression de
cette protéine a été observée dans des métastases ganglionnaires
[28]. Deux études réalisées sur des carcinomes tonsillaires ont
montré une association entre la présence d’HPV, la diminution de
l’expression de pRb, de la cycline D1 et une surexpression de
p16INK4A [25]. Ces différents travaux laissent donc penser
que, dans les cancers de l’oropharynx HPV positifs et HPV négatifs,
les perturbations des voies de signalisations seraient différentes
(figure 3).
Valeur pronostique de l’infection à HPV
dans les cancers des VADS
La majorité des auteurs plaident en faveur d’un pronostic plus
favorable chez les patients ayant des carcinomes des VADS HPV
positifs [17, 20, 23]. Dans une étude cas-témoins portant sur 89
cas de carcinomes des VADS, Ringström et al. ont montré
qu’aucun des patients HPV positif n’a présenté de récidive alors
que 31 % des patients du groupe HPV négatif ont présenté une
récidive tumorale [20]. Depuis lors, un grand nombre d’études a
confirmé la valeur pronostique favorable des infections à HPV dans
les cancers de l’oropharynx [23]. Celle-ci serait indépendante du
stade de la tumeur, de l’âge et du grade de différenciation [23].
Par ailleurs, dans les cancers des VADS, en général, la
surexpression de p16INK4A serait corrélée à un meilleur pronostic
[30]. Smith et al. ont analysé l’effet individuel et combiné
des deux marqueurs : p16INK4A et HPV [30]. Ils ont montré que
le groupe p16INK4A positif-HPV à haut risque positif a le meilleur
taux de survie mais que le taux de récidive est significativement
plus bas dans les groupes p16INK4A négatif-HPV positif ou négatif
[30]. Une étude similaire employant, cette fois, p53 et HPV a
montré que le groupe p53 négatif-HPV à haut risque positif a le
meilleur pronostic avec le plus faible taux de récidive et un taux
de survie plus élevé, alors que le groupe p53 positif-HPV négatif a
le plus mauvais pronostic [27].
Perspectives : vaccination à grande échelle ?
Grâce aux méthodes de prévention de la santé publique pour
contrôler la consommation de tabac, les pays industrialisés
connaissent une diminution de certains cancers des VADS (larynx par
exemple). A contrario, l’incidence des cancers de l’oropharynx
augmente et est probablement lié à l’augmentation des infections à
HPV et en particulier de type 16. Le changement de
comportement sexuel, tel que la pratique du sexe par voie orale
chez les adolescents et les jeunes adultes, pourrait expliquer
cette augmentation. Ainsi, au cours de ces 30 dernières années,
l’augmentation de l’incidence parmi les jeunes adultes est
particulièrement élevée pour les cancers tonsillaires (environ 4 %
par an) et de la base de la langue (environ 2 % par an).
Les similarités morphologiques et biologiques entre les
cancers de l’oropharynx induits par l’HPV et les cancers du col de
l’utérus plaident en faveur d’un lien causal avec l’HPV.
Les prévisions indiquent que cette tendance à l’augmentation
des cancers de l’oropharynx se poursuit [31] mais, avec le temps,
les effets de la vaccination des populations adolescentes et de
jeunes femmes adultes pourraient réduire cette progression.
La question de la vaccination des jeunes garçons — les
hommes représentent la majorité des cas de cancer de
l’oropharynx — afin d’accélérer la réduction des infections à
HPVs oncogènes dans la population reste posée [17].
De nouvelles études épidémiologiques prospectives et d’autres
dédiées à la compréhension des voies de signalisation spécifiques
aux cancers des VADS HPV positifs devront encore être menées avant
de s’engager dans cette nouvelle voie thérapeutique.
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