ARTICLE
Auteur(s) : B Trombert
Paviot1, T Bachelot2, G
Clavreul3, J-P Jacquin3, D Mille3,
J-M Rodrigues4
1Université de Saint-Étienne, CHU
de Saint-Étienne, hôpital Nord, SSPIM, bâtiment CIM 42, chemin
de la Marandière, 42270 Saint-Étienne, France
2Département de médecine, Centre Léon-Bérard, 28,
rue Laennec, 69373 Lyon cedex 08, France
3Département d’oncologie médicale, Institut
de cancérologie de la Loire, 108 bis,
avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France
4Service de santé publique
et de l’information médicale, CHU de Saint-Étienne,
université de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne cedex 01,
France
Article reçu le 8 Août 2008, accepté le 21 Avril 2009
Introduction
Le cancer du sein, en 20 ans (1980-2000), a vu son incidence
s’accroître, alors que sa mortalité s’est stabilisée [1].
L’interprétation de ce paradoxe est en faveur de changements tant
de l’histoire naturelle de la maladie que de l’enregistrement
épidémiologique des cas et des pratiques médicales. Un des
changements de pratique concerne la chimiothérapie adjuvante du
cancer du sein qui a fait l’objet de consensus nationaux et
internationaux [2-4] ; durant cette période, on observe une
augmentation de la survie sans rechute et de la survie globale chez
les patientes jusqu’à 70 ans [4, 5]. Il est difficile de
relier ces constatations macroépidémiologiques et les modifications
de pratique médicale.
Dans les phases avancées de la maladie, la recherche clinique a
permis de mettre au point des protocoles de prise en charge dont
l’efficacité est prouvée en phase expérimentale. Au cours de ces
dix dernières années, plusieurs nouvelles molécules
antinéoplasiques sont apparues sur le marché, il s’agit notamment
d’inhibiteurs du fuseau (vinorelbine, paclitaxel, docétaxel),
d’anticorps monoclonaux (trastuzumab) ou d’un dérivé oral du
fluoro-uracil (capécitabine). Mais, la chimiothérapie des phases
avancées de cancer du sein, encore appelée chimiothérapie
palliative, pose le problème de la diversité des protocoles
employés et les raisons de ces variations de pratiques.
L’utilisation de plus en plus fréquente, dans ce type d’indication,
des nouvelles molécules coûteuses car de mise sur le marché
récente, accroît ce problème sous deux aspects : celui du bénéfice
pour les patients, celui des conséquences financières pour les
établissements de santé.
Les molécules innovantes sont la principale cause de
l’augmentation des dépenses de médicaments à l’hôpital en France
[6, 7]. En région Rhône-Alpes, cette augmentation des dépenses
pharmaceutiques oncologiques a conduit l’Agence régionale de
l’hospitalisation (ARH) à mener, en 1996, une enquête notamment au
centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne (CHUSE)
— environ 3 500 malades traités pour cancer par an —
et à la clinique de la Digonnière de l’Union départementale des
sociétés mutuelles de la Loire (UDSML) située à Saint-Étienne
— environ 1 500 malades traités pour cancer par an. Cette
enquête confirmait le rôle de la modification des protocoles de
chimiothérapie dans l’augmentation des coûts des antinéoplasiques
sans augmentation significative du nombre de patients traités.
De plus, ce rapport de l’ARH soulignait le manque de preuve
scientifique de supériorité des nouvelles chimiothérapies en
situation palliative dans des conditions réelles de traitement.
Aussi, devant la fréquence élevée des cancers du sein et le coût
très important des chimiothérapies palliatives qu’ils entraînent,
trois établissements de la région Rhône-Alpes ont entrepris une
étude décrivant les différents traitements chimiothérapiques
prescrits dans les cancers du sein métastatiques ainsi que leurs
coûts directs supportés par les établissements hospitaliers en
relation avec la survie des patientes.
Patients et méthode
Population
Une série de 371 patientes atteintes d’un cancer du sein
métastatique a été suivie dans trois établissements de santé de la
région Rhône-Alpes, 196 patientes pour le Centre régional de lutte
contre le cancer Léon-Bérard (CLB) situé à Lyon, 90 patientes pour
la clinique mutualiste de la Digonnière (UDSML) et 85 patientes
pour le service d’oncologie du CHUSE. Seules les patientes débutant
une ligne de chimiothérapie, quel que soit le rang de cette ligne,
entre juin 2001 (pour les deux centres stéphanois, en octobre 2001
pour le centre lyonnais) et décembre 2003 ont été incluses. Depuis
janvier 2003, les deux centres stéphanois n’en forment plus qu’un :
l’Institut de cancérologie de la Loire (ICL).
Variables de l’étude
À l’inclusion, l’âge des patientes, les dates de début de leur
cancer et de chaque évolution locorégionale ou métastatique ont été
relevées à partir du dossier médical, de même que la nature des
traitements anticancéreux chimiothérapiques reçus par la patiente
avant son inclusion.
Le suivi des patientes a été assuré tous les trois mois jusqu’à
la date de leur décès ou jusqu’au 31 janvier 2006, date de point.
Le détail de leurs différents traitements antinéoplasiques
(nom DCI du médicament, association éventuelle, dose reçue, mode
d’administration) ont été recueillis mais aussi les prescriptions
d’anticorps monoclonaux (trastuzumab), d’hormonothérapie et
d’antiostéoclastiques. Parmi les médicaments antinéoplasiques, les
molécules les plus récentes ont été distinguées : taxanes
(docétaxel et paclitaxel), vinorelbine, gemcitabine, capécitabine,
trastuzumab. Toutes les hospitalisations des patientes de l’étude,
depuis leur inclusion, ont été décrites (diagnostics et actes) et
codées afin de permettre leur classement dans un Groupe homogène de
patients (GHM), en tenant compte également des dates
d’hospitalisation et de l’âge de la patiente.
Évaluation des coûts
Le coût total des traitements comprend trois postes : le coût
d’acquisition des médicaments, le coût d’administration hospitalier
des chimiothérapies, le coût des autres hospitalisations. Pour ces
deux derniers postes de dépenses, les coûts issus de l’Étude
nationale de coûts (ENC), calculés annuellement dans le cadre du
Programme de médicalisation du système d’information (PMSI), sont
appliqués.
Coût d’acquisition des médicaments
Le détail de chaque traitement chimiothérapique de chaque patiente
a été recueilli depuis l’inclusion (produit, dose, date
d’administration) et valorisé à partir du prix unitaire commercial
du médicament en vigueur en 2005. Cette valorisation est donc
fonction de la dose exacte reçue par la patiente.
Coût des hospitalisations
L’ENC, reposant sur un recueil réalisé dans une cinquantaine
d’hôpitaux, permet de calculer un coût moyen complet du séjour qui
est la référence nationale. Chaque séjour hospitalier est classé
dans un GHM selon les caractéristiques du patient et le type de
soins. Le coût complet de référence peut être décomposé entre
les différents postes de dépenses. Pour ne pas surévaluer le coût
des médicaments, le coût moyen du poste de dépenses des molécules
onéreuses (incluant principalement les chimiothérapies
antinéoplasiques) a été défalqué du coût complet.
La classification utilisée est la version 10b (environ
750 GHM), et les coûts moyens de référence sont ceux calculés
sur les données des années 2004 et 2005. Le point de vue
adopté est celui du payeur ; il vise à mesurer le coût relatif d’un
traitement par rapport à un autre.
Cette méthode de valorisation est appliquée aussi bien aux
hospitalisations motivées par l’administration des chimiothérapies
(coût hospitalier d’administration des chimiothérapies), qu’elles
soient réalisées en hôpital de jour ou en hospitalisation complète,
qu’aux autres hospitalisations (complications, événements
intercurrents).
Méthode d’analyse
Pour chaque établissement, les caractéristiques et la survie des
patientes ainsi que les associations moléculaires des différentes
lignes de chimiothérapie sont décrites et comparées aux autres
établissements au moyen d’une analyse univariée. Les survies
sont calculées selon la méthode de Kaplan-Meier et comparées par un
test du log-rank.
Afin de tenir compte de la durée variable de survie des
patientes, le coût des médicaments reçus et celui des
hospitalisations ont été rapportés à la durée de la période dite «
d’action » d’une ligne de chimiothérapie, c’est-à-dire de la durée
de réponse à ce traitement. Cette période est définie par
l’intervalle séparant la date de début d’administration d’une ligne
à la date de démarrage d’une autre ligne de chimiothérapie ou pour
la dernière ligne au décès ou à la date de point.
Résultats
Caractéristiques et survie des patientes
Deux cent quatre-vingt-quinze (79,5 %) des 371 femmes sont décédées
entre leur inclusion et la date de point (31 janvier 2006).
Le recul médian de suivi des 76 patientes vivantes à cette
date était de trois ans (36,1 mois). Trois femmes ont été
perdues de vue : deux au CHUSE à 18,1 et 31,1 mois de suivi et
une au CLB à 23,0 mois.
Le recrutement a été plus important en 2001 pour l’UDSML (40 %
des patientes de cet établissement), en 2002 pour le CLB (50,5 %)
et le CHUSE (43 %).
Les cas recrutés à l’UDSML sont un peu plus anciens : 34,4 % des
femmes ont eu leurs cancers diagnostiqués avant 1993, et 44,4 % ont
débuté leur maladie métastatique avant 2001. Au CHUSE, ces
proportions sont respectivement de 18,8 et 30,6 %, et au CLB de
29,6 et 43,4 %.
Les femmes traitées au CLB sont en moyenne plus jeunes lors de
la première évolution métastatique et celles de l’UDSML plus âgées
(tableau 1). Les patientes du CHUSE
ont un délai plus court d’évolution métastatique depuis le
diagnostic initial, car elles sont plus souvent métastatiques
d’emblée. Plus de cas ont été inclus au début de la maladie
métastatique (pris en charge pour une première ligne de
chimiothérapie palliative) au CHUSE.
Les patientes de ce centre ont un nombre moyen de sites
métastatiques inférieur à celui du centre lyonnais. Toutes les
patientes présentaient une atteinte ganglionnaire. Plus de trois
quarts des patientes ont une localisation métastatique multiple.
L’association métastatique la plus fréquente est une localisation
osseuse et digestive (15,6 % des patientes), associée en plus à une
localisation pleuropulmonaire (11,2 % des patientes).
La survie globale des patientes depuis le début du cancer
(médiane 7,8 ans ; IC 95 % : [7,2-9]) ne diffère pas
significativement en fonction du centre, de même que la survie
depuis la première évolution métastatique du cancer (médiane
35,8 mois ; IC 95 % : [31,7-39,1]). Cette dernière diffère
significativement selon le site métastatique (test du log-rank ; p
= 0,001). Chez les 30 (8,1 %) patientes atteintes uniquement de
lésions osseuses, la survie médiane après métastase est de
46,0 mois (IC 95 % : [29,9-58,0]). Chez les 91 patientes
(24,5 %) souffrant de localisations cérébrales, la survie médiane
est de 26,3 mois (IC 95 % : [22,9–33,9]). Enfin, chez les 250
(67,4 %) autres patientes présentant d’autres lésions viscérales,
elle est de 37,7 mois (IC 95 % : [32,7-44,9]). Après
ajustement sur ces trois groupes de localisation métastatique, on
n’observe pas de différences de survie depuis la première évolution
métastatique du cancer entre les patientes des trois établissements
(test du rapport de vraisemblance ; p = 0,60).
Tableau 1 Caractéristiques des patientes et de
l’évolution de leur cancer du sein.
|
CLB n = 196
|
CHUSE n = 85
|
UDSML n = 90
|
Total n = 371
|
p
|
|
Âge médian au diagnostic de métastase (années)
|
53
|
55,5
|
59
|
55
|
|
|
Délai moyen entre diagnostic du cancer et première métastase
(mois)
|
40,9
|
25,6
|
40,0
|
36,5
|
|
|
Nombre de patientes métastatiques d’emblée
|
28 (14,3 %)
|
20 (23,8 %)
|
17 (18,9 %)
|
65 (17,6 %)
|
|
|
Nombre de première ligne à l’inclusion
|
78 (39,8 %)
|
52 (61,2 %)
|
38 (42,2 %)
|
168 (47,0 %)
|
*
|
|
Nombre moyen de sites différents
|
2,8 (± 1,3)
|
2,3 (± 1,0)
|
2,4 (± 1,3)
|
2,6 (± 1,3)
|
**
|
|
Localisation métastases
|
|
|
|
|
|
|
Os
|
134 (68,4 %)
|
63 (74,1 %)
|
59 (65,6 %)
|
256 (69,0 %)
|
|
|
Foie, péritoine
|
135 (68,9 %)
|
48 (56,5 %)
|
54 (60,0 %)
|
237 (63,9 %)
|
|
|
Poumon, plèvre
|
110 (56,1 %)
|
36 (42,4 %)
|
40 (44,4 %)
|
186 (50,1 %)
|
|
|
SNC
|
46 (23,5 %)
|
15 (17,6 %)
|
30 (33,3 %)
|
91 (24,5 %)
|
*
|
|
Localisation multiple
|
161 (82,1 %)
|
66 (77,6 %)
|
66 (73,3 %)
|
293 (79,0 %)
|
|
|
Survie
|
|
|
|
|
|
|
Survie globale médiane en années [IC 95 %]
|
7,9 [6,9-9,2]
|
6,3 [4,9-9,1]
|
8,5 [7,4-11,3]
|
7,8 [7,2-9]
|
|
|
Survie médiane depuis métastase en mois [IC 95 %]
|
37,1 [32,7-42,2]
|
28,9 [25,8-45,0]
|
35,6 [27,0-48,6]
|
35,8 [31,7-39,1]
|
|
Patientes incluses en début de maladie
métastatique
Cent soixante-huit patientes parmi les 371 patientes ont été
incluses dans les six mois suivant le diagnostic de la maladie
métastatique. Pour ce sous-groupe, on n’observe pas de différence
significative d’âge (médiane à l’inclusion : 55 ans) selon le
centre. Le nombre médian de localisations métastatiques est de
2. La localisation osseuse est la plus fréquente (63 % des
patientes). Cent vingt (71,4 %) de ces patientes sont décédées
depuis leur inclusion, et le recul médian des patientes en vie est
de 37,3 mois. La survie médiane de ces patientes depuis
la première évolution métastatique est de 23,6 mois (IC 95 % :
[19,9-26,6]) sans différence entre les trois centres (CLB, CHUSE,
UDSML).
Traitements chimiothérapiques
Ensemble des traitements antinéoplasiques
et anticorps monoclonaux
Les 371 patientes ont reçu au total 1 312 lignes
chimiothérapiques depuis le stade métastatique de leur maladie,
soit en moyenne 3,5 par patientes mais variant de 1 à 16 par
patiente et plus élevé au CLB (4,0) qu’au CHU (3,1) et qu’à l’UDSML
(3,2).
Quatre-vingt-treize protocoles différents sont observés
associant une à cinq molécules différentes. Trente-deux molécules
différentes sont concernées. Les taxanes (seuls ou en
association) sont prescrits dans un tiers des traitements (33,2 %),
un alcaloïde de la pervenche (principalement vinorelbine) dans 22,0
% des traitements. Ces traitements contenaient au moins une
nouvelle molécule dans 75,6 % des cas. Trois cent quarante-neuf
patientes (94,1 %) ont reçu au moins une ligne comportant une
nouvelle molécule.
Les variations de traitement en fonction du rang de la ligne de
chimiothérapie sont présentées dans le tableau
2.
Tableau 2 Caractéristiques des chimiothérapies
palliatives reçues par les 371 patientes.
|
Rang de la ligne de chimiothérapie
|
|
Première ligne
|
Deuxième ligne et plus
|
|
Effectif
|
Pourcentage du nombre de lignes
|
Effectif
|
Pourcentage du nombre de lignes
|
|
Nombre de traitements
|
371
|
941
|
|
Nombre d’associations moléculaires différentes
|
42
|
81
|
|
Nombre de molécules différentes
|
16
|
30
|
|
Traitements avec nouvelles molécules
|
247
|
66,6 %
|
745
|
79,2 %
|
|
Traitements avec
|
|
|
|
|
|
Inhibiteurs du fuseau
|
234
|
63,0 %
|
508
|
54,0 %
|
|
dont taxanes
|
204
|
55,0 %
|
250
|
26,6 %
|
|
dont vinorelbine
|
33
|
8,9 %
|
234
|
24,9 %
|
|
Antimétaboliques
|
118
|
31,8 %
|
372
|
39,5 %
|
|
dont fluoro-uracile
|
104
|
28,0 %
|
77
|
8,2 %
|
|
dont capécitabine
|
7
|
1,9 %
|
182
|
19,3 %
|
|
dont gemcitabine
|
0
|
0 %
|
62
|
6,6 %
|
|
Agents intercalants
|
222
|
59,8 %
|
152
|
16,2 %
|
|
Agents alkylants
|
108
|
29,1 %
|
60
|
6,4 %
|
|
Anticorps monoclonaux (trastuzumab)
|
42
|
11,3 %
|
104
|
11,1 %
|
|
Proches des alkylants
|
8
|
2,2 %
|
98
|
10,4 %
|
|
Autres agents
|
1
|
0,3 %
|
15
|
1,6 %
|
Associations thérapeutiques observées
dans les trois centres
En première ligne de chimiothérapie métastatique, on observe une
hétérogénéité des traitements selon le centre de soin (tableau 3) avec une différence significative dans
l’utilisation des nouvelles molécules (test du Chi2 ; p
< 10–3). Parmi les 21 protocoles différents observés
au CHUSE, 48,2 % des patientes ont reçu au moins une nouvelle
molécule, et un peu moins de la moitié des patientes ont reçu un
traitement de type « FEC » ou « FAC » (association
5-FU-épirubicine/doxorubicine-cyclophosphamide). À l’opposé, au CLB
qui a prescrit 31 protocoles différents, le protocole majoritaire
est une association taxanes (docétaxel ou paclitaxel) et
doxorubicine ; 74,0 % des traitements comportaient au moins une
nouvelle molécule. L’UDSML, qui présente 25 associations
différentes et 67,8 % de traitements incluant au moins une nouvelle
molécule, est en situation intermédiaire avec un quart
d’association de taxanes et doxorubicine.
Pour les 168 patientes incluses entre 2001 et 2003 en début
d’évolution métastatique, l’utilisation des nouvelles molécules
atteint :
- – 78,2 % au CLB (se décomposant en 52,6 % de taxanes et
25,6 % de trastuzumab) ;
- – 57,9 % à l’UDSML (se décomposant en 44,7 % de taxanes
et 13,2 % de trastuzumab) ;
- – 51,9 % au CHU (se décomposant en 36,5 % de taxanes et
15,4 % de trastuzumab).
Pour les 941 lignes ultérieures de chimiothérapie métastatique,
l’hétérogénéité diminue entre les centres, mais les protocoles sont
plus variés. Les associations moléculaires sont moins
fréquentes. La capécitabine et la vinorelbine, en traitement
isolé, sont les chimiothérapies les plus fréquentes dans les trois
établissements (tableau 4).
Au CHUSE, on observe 38 protocoles différents, et 85,4 % des
traitements utilisent au moins une nouvelle molécule. L’UDSML
présente également 38 protocoles différents, et 78,1 % utilisent au
moins une nouvelle molécule. Le CLB présente un grand nombre
(65) d’associations moléculaires différentes, et 77,7 % utilisent
au moins une nouvelle molécule. La fréquence d’utilisation des
nouvelles molécules ne diffère pas significativement entre les
trois centres.
Tableau 3 Traitements les plus fréquents (80 %) reçus
par les 371 patientes en première ligne.
|
Protocole
|
Total n (%)
|
CLB (%)
|
CHUSE (%)
|
UDSML (%)
|
|
Doxorubicine-docétaxel ou paclitaxel
|
98 (26,4)
|
37,8
|
2,4
|
24,5
|
|
5-FU-épirubicine ou doxorubicine-cyclophosphamide
|
81 (21,8)
|
14,8
|
45,9
|
14,4
|
|
Docétaxel
|
39 (10,5)
|
13,3
|
10,6
|
4,4
|
|
Paclitaxel-trastuzumab
|
31 (8,4)
|
9,7
|
9.4
|
4.4
|
|
Paclitaxel
|
16 (4,0)
|
1,0
|
8,2
|
7,8
|
|
Vinorelbine
|
13 (3,8)
|
3,1
|
1,2
|
6,7
|
|
Doxorubicine
|
13 (3,5)
|
5,1
|
0,0
|
3,3
|
|
Capécitabine
|
7 (2,2)
|
1,0
|
2,4
|
3,3
|
Tableau 4 Traitements les plus fréquents (84 %) reçus à
partir de la deuxième ligne.
|
Protocole
|
Total n (%)
|
CLB (%)b
|
CHUSE (%)b
|
UDSML (%)b
|
|
Capécitabinea
|
174 (18,5)
|
21,0
|
13,6
|
14,9
|
|
Vinorelbinea
|
129 (13,7)
|
14,9
|
10,2
|
12,9
|
|
Docétaxela
|
95 (10,1)
|
10,5
|
11,9
|
7,0
|
|
Paclitaxela
|
56 (5,9)
|
4,9
|
9,7
|
5,5
|
|
Vinorelbinea-trastuzumaba
|
39 (4,1)
|
2,8
|
8.0
|
5.0
|
|
Doxorubicine
|
39 (4,1)
|
4,6
|
4,0
|
3,0
|
|
Gemcitabinea
|
34 (3,6)
|
5,1
|
1,7
|
1,0
|
|
Paclitaxela-trastuzumaba
|
24 (2,6)
|
0,9
|
6,3
|
4,0
|
|
Mitomycine-vinblastine
|
21 (2,2)
|
3,7
|
0,0
|
0,0
|
|
5-FU-cyclophosphamide-méthotrexate
|
20 (2,1)
|
0,5
|
1,1
|
7,5
|
|
Vinorelbinea-cisplatine
|
19 (2,0)
|
1,8
|
0,6
|
4,0
|
|
Méthotrexate
|
18 (1,9)
|
2,5
|
1,1
|
1,0
|
|
Doxorubicine-docétaxela
|
16 (1,7)
|
1,9
|
0,0
|
2,5
|
|
5FU-vinorelbinea
|
13 (1,4)
|
1,2
|
1,7
|
1,5
|
|
Gemcitabinea-oxaliplatine
|
13 (1,4)
|
0,2
|
1,7
|
4,5
|
|
5FU
|
12 (1,3)
|
0,5
|
0,6
|
4,0
|
|
Trastuzumaba
|
11 (1,2)
|
0,7
|
4,0
|
0,5
|
|
Vinorelbinea-oxaliplatine-5FU
|
11 (1,2)
|
1,7
|
0,0
|
0,0
|
|
Carboplatine-gemcitabinea
|
10 (1,1)
|
1,6
|
0,6
|
0,0
|
|
Docétaxela-trastuzumaba
|
10 (1,1)
|
0,7
|
1,7
|
1,5
|
|
Vinorelbinea-mitoxantrone
|
10 (1,1)
|
0,7
|
1,1
|
2,0
|
|
Mitoxantrone-mitomycine-méthotrexate
|
10 (1,1)
|
1,8
|
0,0
|
0,0
|
|
Vinorelbinea-épirubicine
|
9 (1,0)
|
0,2
|
4,0
|
1,0
|
Coût des lignes de chimiothérapie
Pendant la période d’étude, les doses précises de
1 045 lignes de chimiothérapie ont été recueillies. Après
valorisation, le coût moyen d’une ligne est de 3 919 € (±
8 069 €), leur période d’action dure en moyenne
212 jours (± 237 j), et le coût moyen par journée «
d’action » est de 24,6 € (± 45,4 €). Chez les patientes
atteintes de métastases osseuses uniquement, ce coût est inférieur
à 16,0 € (± 19,6 €), contre 23,7 € (± 27,4 €)
pour les patientes avec métastases cérébrales et 25,4 € (±
51,5 €) pour les autres localisations. Ce coût journalier
ne diffère pas significativement entre les trois établissements :
27,7 € (± 29,7 €) pour le CHUSE, 22,7 € (±
50,1 €) pour le CLB et 25,6 € (± 44,4 €) pour
l’UDSML (test de Fisher ; p = 0,34). Le coût des associations
les plus fréquentes est présenté dans le tableau
5. La dernière ligne recueillie pour les 76 patientes
non décédées (7,2 % des 1 045 chimiothérapies) a vu sa
durée d’action censurée, mais les coûts moyens observés après
exclusion de ces traitements ne diffèrent pas significativement de
ceux présentés dans le tableau 5.
L’ensemble des chimiothérapies d’une patiente a coûté en moyenne
11 038 € pendant leur suivi.
Chez les 168 patientes incluses en début d’évolution
métastatique, le coût moyen observé d’une ligne est plus élevé
(4 980 ± 9 293 €), le coût de l’ensemble des lignes
d’une patiente jusqu’à la fin du suivi est en moyenne de
13 457 € (minimum 19 €, maximum
117 155 €). La période « d’action » moyenne d’une
ligne est de 237 jours (± 282 jours), et le coût moyen
quotidien de 27 € (± 38 €, minimum 0,03 €, maximum
440 €).
Tableau 5 Coût moyen d’une ligne de chimiothérapie : 30
plus fréquents (90,1 %).
|
Chimiothérapies
|
Hospitalisations
|
|
Association thérapeutique
|
Nombre lignes
|
Coût moyen ligne (€)
|
Durée moyenne action (jours)
|
Coût ligne/jour (€)
|
Coût moyen administration
|
Coût moyen complications
|
Coût moyen autres hospitalisations
|
Coût total hospitalisations/jour
|
|
Capécitabine (per os)
|
180
|
1 737
|
239
|
7,6
|
-
|
211
|
1 238
|
13,5
|
|
Vinorelbine
|
114
|
918
|
149
|
8,1
|
2 167
|
325
|
1 713
|
48,4
|
|
Docétaxel
|
100
|
5 809
|
214
|
45,4
|
1871
|
407
|
1 325
|
31,1
|
|
Paclitaxel
|
58
|
1 161
|
181
|
10,3
|
2 362
|
196
|
1 215
|
42,4
|
|
Doxorubicine-docétaxel
|
55
|
6 634
|
241
|
36,1
|
2 073
|
997
|
1 489
|
32,2
|
|
Doxorubicine
|
50
|
3 598
|
148
|
30,1
|
1 471
|
285
|
1 635
|
57,3
|
|
Paclitaxel-trastuzumab
|
49
|
14 504
|
256
|
94
|
5 704
|
245
|
1 481
|
90,5
|
|
Vinorelbine-trastuzumab
|
37
|
12 816
|
273
|
49,6
|
5 238
|
286
|
2 452
|
36,1
|
|
Gemcitabine
|
34
|
1 238
|
95
|
15,7
|
1 305
|
503
|
986
|
32,9
|
|
Doxorubicine-paclitaxel
|
30
|
1 984
|
251
|
10,8
|
2 095
|
578
|
1 330
|
24,6
|
|
5FU-épirubicine-cyclophosphamide
|
28
|
2 025
|
624
|
5,7
|
2 078
|
207
|
1 912
|
10,7
|
|
Vinorelbine-cisplatine
|
18
|
700
|
109
|
7,5
|
2 963
|
1 257
|
2 164
|
65,7
|
|
Mitomycine-vinblastine
|
18
|
133
|
106
|
1,6
|
1 067
|
108
|
1 837
|
65,4
|
|
Méthotrexate
|
17
|
243
|
90
|
3,4
|
2 125
|
121
|
2 101
|
63
|
|
5FU-doxorubicine-cyclophosphamide
|
15
|
475
|
459
|
4,4
|
1 349
|
521
|
1 487
|
29,2
|
|
Trastuzumab
|
13
|
23 443
|
555
|
52,2
|
5 723
|
124
|
1 109
|
21,5
|
|
Docétaxel-trastuzumab
|
12
|
13 877
|
158
|
95,3
|
4 142
|
262
|
1 373
|
33,5
|
|
Gemcitabine-oxaliplatine
|
12
|
6 896
|
172
|
47,4
|
2 298
|
297
|
1 268
|
55,7
|
|
Vinorelbine-épirubicine
|
10
|
1 703
|
167
|
18,6
|
2 638
|
727
|
812
|
42
|
|
5FU-vinorelbine
|
10
|
1 164
|
180
|
10
|
3 243
|
716
|
1 793
|
92
|
|
Carboplatine-gemcitabine
|
10
|
883
|
85
|
13,5
|
870
|
614
|
1 463
|
37,3
|
|
Mitoxantrone
|
10
|
678
|
323
|
5,7
|
2 336
|
-
|
3 084
|
37,5
|
|
5FU-cyclophosphamide-méthotrexate
|
9
|
76
|
218
|
0,4
|
2 067
|
383
|
519
|
25,1
|
|
5FU
|
9
|
49
|
52
|
1,2
|
1 798
|
987
|
281
|
61,9
|
|
Vinorelbine-docétaxel
|
8
|
7 504
|
222
|
35,4
|
2 847
|
477
|
2 397
|
34,3
|
|
Vinorelbine per os
|
8
|
6 379
|
99
|
66,3
|
-
|
-
|
1 144
|
14,7
|
|
Vinorelbine-mitoxantrone
|
8
|
1 812
|
171
|
12,6
|
1797
|
538
|
1 563
|
20,7
|
|
Vinorelbine-oxaliplatine-5FU
|
7
|
5 579
|
201
|
30,7
|
2 051
|
300
|
921
|
21,4
|
|
Mitoxantrone-mitomycine-méthotrexate
|
7
|
1 019
|
193
|
5,4
|
1 623
|
307
|
2 418
|
23,3
|
|
Cyclophosphamide per os
|
6
|
11
|
108
|
0,1
|
-
|
359
|
516
|
7,4
|
Autres traitements médicamenteux
Hormonothérapie
Deux cent quatre-vingt-dix-neuf patientes (80,6 %) ont bénéficié
d’une hormonothérapie depuis la première évolution métastatique de
leur cancer : 71 (83,5 %) au CHUSE, 76 (82,2 %) à l’UDSML, 152
(77,6 %) au CLB. Le nombre moyen de traitements hormonaux
varie selon l’établissement de 1,8 au CHUSE, 2,2 à l’UDSML à 2,7 au
CLB (test de Fisher ; p < 10–3).
Les 710 traitements reçus par les patientes au cours de leur
suivi sont composés de 13 molécules différentes : exemestane,
tamoxifène, anastrozole, létrozole, mégestrol, fulvestrant,
triptoréline, médroxyprogestérone, leuproréline, goséréline,
amidoglutéthimide, torémifène, formestane. Dans 5,9 % des cas, deux
molécules sont associées ; il s’agit le plus souvent d’agonistes de
la LH-RH associés à une antiaromatase ou un antiestrogène.
Exemestane, tamoxifène, anastrozole, létrozole et mégestrol, pris
en traitement isolé, représentent 89,4 % des traitements, et leur
coût moyen diffère (tableau 6).
Le CLB a prescrit plus d’exemestane (25 %), le CHU plus de
létrozole (29 %).
Tableau 6 Caractéristiques des hormonothérapies en
fonction de l’établissement.
|
Hormonothérapie
|
CLB Effectif (%)
|
UDSML Effectif (%)
|
CHUSE Effectif (%)
|
Total Effectif (%)
|
Cout moyen (€)
|
|
Exemestane
|
107 (25,9)
|
30 (18,1)
|
24 (18,3)
|
161 (22,7)
|
1 034,2
|
|
Tamoxifène
|
74 (17,9)
|
32 (19,3)
|
24 (18,3)
|
130 (18,3)
|
440,3
|
|
Anastrozole
|
83 (20,1)
|
25 (15,1)
|
21 (16,0)
|
129 (18,2)
|
1 921,7
|
|
Létrozole
|
52 (12,6)
|
33 (19,9)
|
38 (29,0)
|
123 (17,3)
|
1 948,3
|
|
Mégestrol
|
64 (15,5)
|
22 (13,3)
|
6 (4,6)
|
92 (13,0)
|
549,9
|
|
Autres traitements
|
33 (8,0)
|
24 (14,5)
|
18 (13,7)
|
75 (10,6)
|
2 026,8
|
|
Total
|
413
|
166
|
131
|
710
|
1 268,0
|
Traitements antiostéoclastiques
Cinquante-neuf patientes (15,9 %) ont reçu un ostéoclastique par
voie parentérale lors d’une hospitalisation de jour (= HJ) [50
traitements par acide zolédronique et 19 par acide pamidronique,
dix patientes ont eu les deux médicaments]. Il n’y a pas de
différence de fréquence entre les trois établissements.
Le coût moyen de ces traitements était de 1 289 € (±
1 266 €) par patiente. De plus, 21 patientes (dont
17 de l’UDSML) ont pris un traitement oral par clodronate disodique
de coût moyen 209 € (± 131 €).
Hospitalisations
Les 371 patientes sont venues 2 225 fois en hospitalisation
pendant la période de suivi. Huit cent quarante-sept (11,4 %)
venues étaient des hospitalisations de plus de 24 heures
(hospitalisation complète = HC), les autres venues se sont faites
en HJ. Le nombre moyen d’hospitalisations par patiente ne
varie pas significativement entre les trois centres : 2,1 HC et
16,2 HJ pour le CLB, 2,6 HC et 18,4 HJ pour le CHU, 2,4 HC et 20,9
HJ pour l’UDSML.
Ces hospitalisations sont groupées dans 88 GHM différents.
La valorisation de ces hospitalisations hors chimiothérapie se
répartit en 2 470 827 € (54,4 %) pour l’HC et
2 071 963 € (45,6 %) pour l’HJ. Le CHU présente
des coûts plus élevés en HC (61,8 % de ses coûts d’hospitalisation)
du fait d’une proportion de séjours chirurgicaux plus importants
(2,1 % contre moins de 0,2 % pour les deux autres établissements).
L’ensemble des hospitalisations (quel qu’en soit le motif) d’une
patiente a coûté en moyenne 10 993 € pendant leur
suivi.
Le coût hospitalier d’administration est en moyenne de
2 117,4 € par ligne de chimiothérapie, mais il existe des
variations importantes : il est nul en cas de chimiothérapie per os
(tableau 5) maximal pour les
chimiothérapies par trastuzumab (5 723 €). Le coût
moyen hospitalier induit par les complications d’une chimiothérapie
est de 403,5 €, ce sont principalement des hospitalisations
pour anémie, thrombopénie, aplasie médullaire, syndrome infectieux,
transfusion. Les autres hospitalisations survenant pendant la
durée d’action d’une ligne de chimiothérapie ont coûté en moyenne
1 602,1 €. Au total l’ensemble des hospitalisations a
coûté en moyenne 3 903 € (± 4097 €), soit un coût
moyen de 37,4 € (± 79,3 €) de la journée d’action.
Pour le sous-groupe des patientes incluses en début de maladie,
ce coût moyen est un peu supérieur à 4 263 € (±
4 040 €) mais n’est plus différent une fois rapporté à la
journée « d’action » 37,0 € (± 59,7 €).
Discussion
Cette étude d’observation décrit les traitements de patientes à des
stades différents de leur évolution métastatique et sur une période
restreinte : elle ne permet pas de conclure sur la plus grande
efficacité d’une association par rapport à une autre comme pourrait
le faire un essai randomisé. Cependant, cette étude suit une
démarche pragmatique complémentaire et recommandée et décrit
l’utilisation des molécules en pratique quotidienne [8]. Elle
confirme les attitudes variables dans la chimiothérapie des cancers
du sein métastatique avec un nombre important d’associations
thérapeutiques différentes (93 au total), mais aussi un arsenal de
molécules utilisées très diversifié (32 molécules) et une fréquence
élevée d’emploi de molécules onéreuses (trois quarts des
chimiothérapies) qui a concerné 94 % des patientes. Si la diversité
des protocoles de chimiothérapie et le recours aux molécules
récentes ne sont pas des particularités du cancer du sein, la forte
proportion de malades concernées est particulière à cette
localisation.
Une variété de prescriptions est observée entre les
établissements durant la même période et dans la même région.
La variation la plus grande concerne la prescription en
première ligne de chimiothérapie du protocole de type « FEC »
(association 5-FU-épirubicine-cyclophosphamide) ou « FAC »
(5-FU-doxorubicine-cyclophosphamide), protocole ancien, qui reste
fréquent au CHUSE (46 %) contrairement aux deux autres centres où
il est prescrit aussi mais dans moins de 15 % des cas, alors même
que les cas recrutés sont un peu plus récents au CHUSE ; ce
protocole étant prescrit essentiellement en première ligne, le
nombre plus important de patientes métastatiques d’emblée au CHUSE
peut expliquer en partie sa fréquence accrue dans cet
établissement. Il est aujourd’hui admis que les taxanes en
association ou non sont le traitement recommandé en première ligne
palliative [10, 11].
Une différence aussi bien qualitative que quantitative de
l’hormonothérapie entre les établissements. Comme pour les
traitements antinéoplasiques, le CLB prescrit en moyenne plus de
traitements.
Ces différences peuvent être rattachées à des variations de
pratique mais peuvent être influencées par d’autres éléments comme
une participation variable aux essais cliniques selon
l’établissement, information non enregistrée dans cette étude,
ainsi que par le recrutement un peu différent entre les trois
établissements (par exemple, patientes plus âgées à l’UDSML). Outre
que l’étude ne portait que sur des patientes ayant reçu au moins
une chimiothérapie palliative (excluant les femmes traitées
seulement par hormonothérapie), une partie seulement des patientes
susceptibles d’être incluses semblent l’avoir été dans les trois
établissements. On observe ainsi une baisse des inclusions, en
2003, mais il existe aussi un manque d’exhaustivité du recrutement
en 2001 et 2002. Au CHUSE par exemple, en 2001, la base
médicoéconomique (« PMSI ») compte 81 patientes différentes codées
en métastase de cancer du sein et venues pour de la chimiothérapie
et 79 en 2002 ; seules 36 de ces patientes ont été incluses en 2002
et 22 au cours du second semestre de 2001. Cela peut expliquer en
partie les caractéristiques un peu différentes des patientes des
trois centres et notamment la fréquence plus élevée de patientes
métastatiques d’emblée au CHUSE de pronostic plus défavorable. On
pensait peut-être plus souvent à inclure les nouvelles
patientes.
Quoi qu’il en soit, la survie des patientes n’est pas
significativement différente selon le centre. Il n’y a donc
pas d’impact évident de la stratégie de traitement sur la survie
des patientes étudiées sur cette période 2001-2005.
La littérature est en faveur d’une augmentation de la survie
des patientes métastatiques mesurée sur une plus longue période.
L’étude de André et al., comparant la survie de 381 patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique d’emblée diagnostiquées
entre 1994 et 2000 à celle de 343 femmes diagnostiquées entre 1987
et 1993, trouve une amélioration significative de la survie de six
mois et observe que l’utilisation des nouvelles molécules est
passée de 10 à 58 % entre ces deux périodes [9]. Cette étude
comparant deux cohortes historiques suggère que l’augmentation de
survie serait liée au traitement. Dans notre étude, 94 % des femmes
ont reçu au moins une nouvelle molécule. Il y a donc eu une
large diffusion des nouvelles molécules qui si elles n’étaient pas
employées en première ligne l’ont été dans les lignes ultérieures.
Notre étude pragmatique montre le caractère spontané de cette
diffusion de l’innovation thérapeutique avec un certain décalage
entre les établissements.
La survie médiane des patientes depuis leur évolution
métastatique, d’environ trois ans, est surestimée, car le
recrutement de l’étude inclut l’ensemble des patientes traitées que
ce soit en première ligne ou lors d’une ligne ultérieure ; il y a
donc une surreprésentation de patientes de survie « longue ».
Lorsqu’on considère la population des 168 femmes incluses pour leur
première ligne de chimiothérapie palliative, la survie médiane
n’est plus que d’environ deux ans (23,6 mois), ce qui est
conforme aux données de la littérature [9, 12] ; dans ce
sous-groupe, il n’y a plus de différence significative des
caractéristiques des patientes entre les centres.
Un autre critère important de résultat de la chimiothérapie
palliative du cancer du sein métastasé est son impact sur la
qualité de vie. Malheureusement, dans deux des trois centres, il
n’y a pas eu de mesure régulière de la qualité de vie ce qui n’a
pas permis de l’exploiter.
L’impact des traitements est, en revanche, très net sur le coût.
Les associations thérapeutiques comportant des anticorps
monoclonaux (trastuzumab) sont responsables d’un coût (médicaments
+ hospitalisations) en moyenne cinq fois plus élevé que les
associations de type « FEC/FAC ». Le trastuzumab est coûteux
du fait de son coût d’acquisition, mais aussi du fait de son
utilisation hebdomadaire et longue jusqu’à progression de la
maladie entraînant un coût d’administration également très élevé.
Même lorsqu’on tient compte de la durée de réponse, le coût
journalier reste plus élevé que pour les traitements anciens,
l’association taxanes-trastuzumab présentant le coût journalier le
plus élevé. Du fait notamment de l’absence de coût hospitalier
d’administration, les traitements per os entraînent un coût
nettement inférieur aux traitements intraveineux. Au final, les
coûts moyens de chimiothérapie observés par période d’action, quel
que soit le protocole, ne diffèrent pas significativement entre les
trois établissements. Ce résultat s’explique par la large
diffusion des molécules onéreuses qui, si elles n’ont pas été
utilisées en première ligne comme au CHUSE, l’ont été dans les
lignes ultérieures.
Les coûts d’hospitalisation présentés (hors ambulatoire) se
placent du point de vue du payeur et concernent les coûts quasi
complets (dépenses médicales et logistiques, variables et fixes)
[13]. Ils sont probablement légèrement en deçà de la réalité,
car l’étude excluait l’hospitalisation à domicile, et il est
possible que quelques hospitalisations (notamment en fin de vie),
ayant lieu dans d’autres établissements que ceux de l’étude, aient
échappé au recueil.
Au niveau national, un sixième des dépenses hospitalières
totales est liée au traitement du cancer. La chimiothérapie
représente 16 à 18 % de cette activité (1,4 milliard d’euros
en 1999) ; le coût des médicaments anticancéreux représente 32 % du
marché pharmaceutique hospitalier [6]. La part des
chimiothérapies palliatives est prépondérante. Le rapport de
l’ARH de Rhône-Alpes montrait, en 1996, que dans les deux
établissements stéphanois de l’étude, 60 à 70 % des cures de
chimiothérapie correspondaient à des traitements palliatifs, et que
celles-ci représentaient environ 75 % des dépenses totales de
chimiothérapie. Pendant la période de suivi de cette étude, le coût
total des médicaments (11 038 € en moyenne par patiente)
et celui des hospitalisations (10 993 € en moyenne par
patiente) étaient équivalents, montrant la part très importante des
dépenses en médicaments dans le coût du traitement hospitalier des
cancers du sein métastatique. La part des dépenses de
chimiothérapie est croissante : en France, elle a augmenté de 48 %
entre 1999 et 2004 [14]. Ces dépenses ne peuvent que continuer
à augmenter du fait :
- – des indications plus larges de certains médicaments
coûteux tels que le trastuzumab dont l’autorisation de mise sur le
marché (AMM) admet désormais son utilisation en traitement adjuvant
chez les patientes positives aux récepteurs HER2. Bientôt, la
plupart des patientes en évolution métastatique auront déjà reçu un
taxane et une anthracycline en adjuvant. De ce fait, les
premières lignes de chimiothérapie vont sans doute évoluer vers
d’autres substances, nouvelles et donc plus coûteuses ;
- – des innovations thérapeutiques telles que le
bévacizumab, anticorps monoclonal agissant sur le facteur de
croissance VEGF dont le coût actuel est deux fois plus élevé que
celui du trastuzumab, sans compter le coût à venir de molécules en
cours d’AMM comme le lapatinib, anti-HER2.
La stratégie française, par le biais des autorisations
temporaires d’utilisation des médicaments hors AMM facilite la
large diffusion des innovations qui les rendent accessibles à
l’ensemble des patients sans que les protocoles d’utilisation
soient contrôlés. La régulation repose essentiellement sur les
professionnels de santé qui s’engagent à leur bon usage [15]. Quant
au prix très élevé des nouvelles molécules dès obtention de l’AMM
(qui apparaît parfois exorbitant), justifié par l’importance de
l’investissement en recherche et certains essais contrôlés [16], il
paraît surtout responsable d’une augmentation des dépenses sans
évaluation du bénéfice en situation réelle sur la population des
malades.
Ces éléments plaident pour une approche médicoéconomique, source
d’une meilleure rationalité des soins [17] :
- – d’une part, une meilleure régulation de la procédure
d’AMM par les pouvoirs publics devrait imposer un protocole de bon
usage validé par des oncologues indépendants de l’industrie
pharmaceutique, permettant ainsi une amélioration du résultat
sanitaire en pratique et pas seulement dans des essais randomisés
contrôlés ;
- – d’autre part, l’harmonisation des pratiques doit être
assurée à l’intérieur de la profession et parmi les
spécialistes.
À Saint-Étienne, le rapprochement des pratiques a déjà commencé
avec la création de l’ICL réunissant les services d’oncologie du
CHUSE et de l’UDSML, qui a été décidé dans le cadre du Schéma
régional d’organisation sanitaire (SROS) de la région Rhône-Alpes,
et qui est effectif depuis 2003. À l’échelle nationale, émergent
des travaux [18] visant à obtenir une attitude consensuelle et à
mettre à disposition des professionnels de santé des
recommandations sur la chimiothérapie du cancer du sein
métastatique. Cette approche médicoéconomique est essentielle pour
justifier la prise en charge financière par l’assurance maladie et
continuer à garantir une égalité des chances pour les
patientes.
Remerciements
À Natacha Guillien et Ghariba El-Asri, attachées de recherche
clinique. Au Pr Bruno Perpoint (†) initiateur de cette étude.
Cette étude a été financée dans le cadre de deux programmes
hospitaliers de recherche clinique (2000 et 2003).
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