ARTICLE
Auteur(s) : C Chargari1, P
Castadot2, N Gillion3, O
Bauduceau1, L Védrine1, C
Haie-Meder4, J-P Spano5, N Magné5
1Service d’oncologie radiothérapie, hôpital
d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Paris,
France
2Département de radiothérapie-oncologie, Institut
Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique
3Service de chirurgie gynécologique
et mammaire, hôpital de La Pitié-Salpêtrière, AP-HP,
Paris, France
4Service de curiethérapie, Institut Gustave-Roussy,
Villejuif, France
5Service d’oncologie médicale, hôpital
de La Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France
Article reçu le 20 Février 2009, accepté le 30 Juin 2009
Introduction
La radiothérapie pelvienne tient une place toute particulière dans
la prise en charge des tumeurs gynécologiques [1, 2]. Exclusive ou
associée à une chimiothérapie concomitante, elle constitue parfois
une alternative à la chirurgie [3]. En situation adjuvante, elle
complète l’acte chirurgical dans les situations à risque de
récidive. Cependant, la toxicité tardive de la radiothérapie sur la
fonction reproductive n’est ni négligeable, ni spécifique des
traitements des tumeurs gynécologiques. Alors que la toxicité aiguë
à type de mucite radio-induite est le plus souvent sans réelle
gravité et réversible, la toxicité tardive de l’irradiation sur le
tractus génital féminin entraîne souvent une altération
irréversible de la fertilité, associant troubles endocriniens par
toxicité gonadique et altération mécanique de la filière génitale
[4]. Chez des patientes jeunes, cette problématique récurrente est
susceptible d’altérer le pronostic fonctionnel, et de réels
problèmes de stérilité peuvent se poser en cas de traitement
conservateur [5, 6]. Cependant, la responsabilité spécifique de la
radiothérapie reste difficile à apprécier dans un contexte de prise
en charge carcinologique qui associe aussi le plus souvent la
chirurgie et la chimiothérapie [7]. L’appréciation des conséquences
mécaniques de la radiothérapie sur le tractus génital féminin est
donc sujette à incertitudes.
Il s’agit ici d’établir un état des lieux du risque
d’infertilité après irradiation chez la femme, de souligner les
possibilités de conservation ovarienne et d’évoquer les
conséquences éventuelles des faibles doses en cas d’irradiation
extrapelvienne.
Évaluation difficile
Bien que la question de la fertilité après administration d’une
radiothérapie pelvienne soit une problématique fréquente, les
données actuelles de la littérature ne permettent pas d’y répondre
de façon certaine. D’une part, les évaluations de l’iatrogénie de
la radiothérapie externe ont souvent négligé cette morbidité.
D’autre part, il existe fréquemment au décours des cancers
gynécologiques des malformations utérines ou vaginales associées,
qui peuvent à elles seules majorer l’infertilité. Peu de données
sont disponibles quant aux conséquences sur la fertilité d’une
irradiation pelvienne, car les études ayant rapporté la toxicité
tardive de la radiothérapie pelvienne ne les ont pas suffisamment
appréciées. Par ailleurs, il existe peu de travaux évaluant
spécifiquement la part de la radiothérapie dans le processus
d’infertilité après traitement d’une tumeur gynécologique. Une
étude a été rapportée par Hawkins et Smith, portant sur la
probabilité de survenue d’une grossesse selon l’existence ou non
d’un antécédent de radiothérapie abdominale dans l’enfance pour un
néphroblastome [8]. Les pourcentages de patientes ayant des
enfants étaient respectivement de 22 et 41 %, selon que les femmes
avaient reçu une radiothérapie ou non. Cependant, les données
dosimétriques font défaut à cette étude qui reposait sur un
questionnaire adressé par la poste aux médecins traitants. Flamant
et al. ont rapporté les séquelles tardives d’un traitement
associant chirurgie, curiethérapie et chimiothérapie chez 11 jeunes
patientes traitées pour un rhabdomyosarcome vaginal ou vulvaire et
évaluées avec un recul de dix ans. Trois grossesses menées à terme
étaient observées chez deux patientes [9].
Sanders et al. ont rapporté une étude sur 1 522
patients de sexe masculin ou féminin, traités par greffe de moelle
associée à une irradiation corporelle in toto ou à une
chimiothérapie par busulfan à fortes doses [10]. Dans la population
féminine, 41 grossesses étaient observées. Alors que 78,5 % des
grossesses aboutissaient à une naissance dans le groupe «
chimiothérapie », seules 50 % des grossesses étaient menées à terme
dans le groupe « irradiation corporelle in toto ». Parmi les
patientes irradiées, 16 ont présenté une grossesse. Six d’entre
elles se sont terminées par un avortement spontané, et deux ont été
l’objet d’un avortement provoqué. Le taux d’avortements
spontanés était significativement augmenté dans le groupe «
irradiation corporelle in toto » (38 versus 21 % dans le groupe «
chimiothérapie » ; p < 0,02). Magné et Haie-Meder, et Magné
et al. ont évalué l’importance des séquelles fonctionnelles
après traitement par curiethérapie chez 39 patientes traitées pour
un rhabdomyosarcome vulvovaginal dans l’enfance [11, 12]. Parmi 20
patientes âgées d’au moins 12 ans au dernier suivi, 17 avaient
présenté une puberté normale, et 14 présentaient des menstruations
régulières. Trois parmi elles avaient donné naissance à au moins un
enfant en bonne santé. Les auteurs observaient une corrélation
entre l’importance du volume d’irradiation et l’intensité des
séquelles urogénitales.
Enfin, il existe des facteurs subjectifs qui contribuent parfois
à la complexité des analyses de fertilité et à l’appréciation des
conséquences de la radiothérapie sur les fonctions reproductives.
Ainsi, dans une large analyse rétrospective, le devenir fonctionnel
de 1 232 enfants survivants après un traitement d’un cancer
était comparé à celui de 2 253 témoins appariés [13].
Le risque relatif de fertilité était évalué à 0,93 après
radiothérapie sous diaphragmatique (IC 95 % : [0,83-1,04]). Plus
récemment, une très large enquête rétrospective portait sur une
population de 5 149 patientes traitées dans l’enfance ou
l’adolescence pour un cancer [14]. Les auteurs évaluaient
l’impact éventuel d’un traitement oncologique sur la fertilité, en
comparant cette large cohorte à une population de 1 441 jeunes
femmes de la même fratrie que les patientes traitées. En cas
d’irradiation ovarienne et/ou utérine supérieure à 5 Gy, les
patientes avaient une probabilité moindre de présenter une
grossesse ultérieure, dépendant de la dose délivrée. Le risque
relatif de grossesse était de 0,56 en cas de dose comprise entre 5
et 10 Gy (IC 95 % : [0,37-0,85]), de 0,18 pour des doses
supérieures à 10 Gy (IC 95 % : [0,13-0,26]).
Conséquences de la radiothérapie sur la vie
sexuelle
L’absence de sexualité n’est bien évidemment pas synonyme
d’infertilité. Cependant, il est important de ne pas sous-estimer
le ressenti des patientes, car l’altération de leur sexualité après
radiothérapie peut contribuer à dégrader leur qualité de vie.
L’apparition de lésions de la muqueuse vulvovaginale est précoce en
cours de radiothérapie et associe des phénomènes capillaires mixtes
à type de vasodilatation initiale et de vasoconstriction
artériolaire. L’épithélium vulvaire est l’objet d’une desquamation
sèche très fréquente, qui devient volontiers exsudative lors de la
poursuite du traitement. Des réactions plus sévères à type
d’ulcérations peuvent également survenir, de manière plus
occasionnelle. Par ailleurs, la toxicité vulvaire et vaginale aiguë
est augmentée en cas d’utilisation d’une chimiothérapie
concomitante associant des sels de platine ou des dérivés de
5-fluoro-uracile [15, 16]. L’intensité de la toxicité aiguë peut
également être majorée en cas d’obésité ou s’il existe de facteurs
locaux d’irritation que sont une mauvaise hygiène vulvaire et les
frottements. Dans les suites de l’apparition de microlésions
vasculaires, s’installent un phénomène d’hypoxie chronique puis un
remodelage tissulaire à type d’atrophie muqueuse. La sclérose
radio-induite persiste plusieurs années après irradiation. Dans de
rares cas, ces phénomènes de remodelage muqueux peuvent évoluer
vers des ulcérations, la formation de fistules (rectovaginales,
vésicovaginales ou urétrovaginales), voire des nécroses vaginales
sévères. La toxicité tardive sur le tractus génital bas se
développe dans les 6 à 12 mois qui suivent la radiothérapie,
associant le plus souvent sécheresse vaginale et prurit vulvaire
[17]. Les télangiectasies de la muqueuse vaginale sont
fréquemment mises en évidence. Une fibrose pelvienne paravaginale
diffuse peut être observée, laquelle est à l’origine d’une perte
progressive de l’élasticité vaginale. La sclérose des tissus
conjonctifs sous-jacents a pour conséquences l’apparition de
dyspareunies itératives, voire parfois d’une obstruction du conduit
vaginal. Comme évoqué précédemment, les ulcérations muqueuses et
les phénomènes de nécrose sont rares (moins de 1 % des patientes),
et doivent faire évoquer la possibilité d’une récidive tumorale
locale quand elles surviennent de façon isolée après traitement
[18]. Enfin, il est nécessaire d’évoquer les troubles éventuels de
la libido, qui retentissent sur la vie sexuelle, et qui sont
consécutifs au traitement. Ceux-ci ne doivent pas être négligés, et
justifient une prise en charge adaptée.
Conséquences mécaniques de la radiothérapie
pelvienne
Bien que peu nombreuses, les données disponibles sur les
conséquences de l’irradiation sur l’utérus suggèrent l’existence de
modifications radio-induites de la vascularisation et de la
fonction musculaire. En effet, les remaniements radio-induits qui
surviennent dans la muqueuse utérine et dans le myomètre
contribuent à la réduction de la fertilité, entraînant des
modifications fonctionnelles et structurelles parfois importantes,
à type d’hypoperfusion utérine ou d’atrophie endométriale et
myométriale. Des études de la vascularisation par
échographie-doppler ont mis en évidence une réduction significative
de la hauteur et de la vascularisation utérine chez des patientes
ayant été traitées dans l’enfance par radiothérapie [19]. Chez la
moitié des 20 patientes traitées par radiothérapie, aucun
signal correspondant aux artères utérines n’était détecté. Enfin,
il existerait également des modifications fonctionnelles hormonales
endométriales après radiothérapie [20].
La perte de l’élasticité utérine associée à une fibrose et à une
atrophie muqueuse peut avoir des conséquences sur la fertilité,
rendant aléatoire la fixation embryonnaire à la muqueuse. Par
ailleurs, les complications survenant au décours de la grossesse
sont plus fréquentes que dans la population des patientes non
traitées, associant fausses couches spontanées, placenta percreta,
prématurité et petit poids à la naissance. Il a été démontré
chez des patientes ayant bénéficié d’une radiothérapie de 20 à
30 Gy dans l’abdomen durant leur enfance que la taille de
l’utérus était significativement moindre après irradiation, que
l’endomètre devenait relativement moins sensible à la stimulation
hormonale et que le flux vasculaire utérin était altéré.
Il semble en effet que la délivrance de doses de l’ordre de
30 Gy dans le pelvis entraîne des dommages irréversibles de la
musculature vasculaire et donc la vascularisation utérine [21].
Chez des patientes ayant bénéficié de doses moindres au décours
d’une irradiation corporelle totale de l’ordre de 10 Gy, il
semble exister une réversibilité partielle de ces lésions sous
hormonothérapie substitutive. Cependant, les doses utilisées en
carcinologie gynécologique pelvienne sont nettement plus
importantes (de l’ordre de 45 à 65 Gy), et exposent les
patientes à des lésions vasculaires utérines irréversibles.
En outre, la radiothérapie peut être à l’origine de remaniements
pelviens musculaires et osseux, ayant pour conséquence une atteinte
de l’élasticité de l’ensemble du bassin [22]. Ces données
peuvent partiellement expliquer l’incidence des complications au
décours de la grossesse chez des patientes traitées dans leur
enfance, ainsi que la majoration de la prématurité et de la
morbimortalité périnatale. L’impact du volume tumoral initial sur
la survenue ultérieure de troubles fonctionnels sexuels a été
démontré. Plus ce volume est important, plus les remaniements
tissulaires après radiochimiothérapie sont étendus. Par ailleurs,
les doses prescrites de radiothérapie sont souvent majorées en cas
de tumeurs gynécologiques localement évoluées, expliquant une
iatrogénie accrue de la radiothérapie chez ces patientes [23].
Conséquences gonadiques de la radiothérapie
Il a été montré que l’irradiation ovarienne pouvait entraîner de
façon quasi constante une altération de la granulosa ovocytaire et
une atrophie folliculaire [24]. Bien que la survie de certains
follicules matures plus radiorésistants permette de maintenir une
fertilité transitoire, cette dernière peut céder la place à une
stérilité définitive par accélération du processus de sclérose
artériolaire ovarienne. Cependant, la radiosensibilité ovarienne
est variable en fonction de l’âge, augmentant après 25 ans.
Bien qu’il existe une grande variabilité interindividuelle,
l’action des rayonnements ionisants sur les gonades d’une patiente
adulte âgée de plus de 40 ans entraîne une castration
définitive, dès lors que des doses fractionnées de l’ordre de
5 Gy sont délivrées aux ovaires [25, 26]. Quand les patientes
sont plus jeunes, âgées de moins de 20 ans, il semble que
l’ovaire puisse tolérer une dose majorée, allant dans certains cas
jusqu’à 8-10 Gy. Plusieurs facteurs de risque d’infertilité
ont été ainsi mis en évidence : la dose totale de radiothérapie, le
volume d’irradiation, la dose par fraction et l’énergie des photons
utilisés sont à prendre en compte dans l’évaluation du risque de
stérilité. En cas d’irradiation abdominale avec protection
pelvienne, il persiste un rayonnement diffusé de l’ordre de 5 à 10
% de la dose prescrite. Il n’a pas été démontré que ce
rayonnement diffusé exposait les patientes à un risque
d’infertilité significatif. En cas d’irradiation pelvienne, la dose
délivrée aux ovaires est nettement supérieure et expose donc à un
risque majeur de stérilité définitive. En cas d’irradiation
pelvienne exclusive, la dose classiquement délivrée de 45 à
50 Gy suffit à entraîner une ménopause radio-induite certaine.
L’adjonction d’une curiethérapie à l’irradiation externe contribue
à majorer la dose délivrée aux ovaires si ceux-ci ne sont pas
transposés. On estime ainsi que la dose délivrée aux ovaires par
curiethérapie préopératoire est de l’ordre de 10 à 15 Gy. Chez
l’enfant, les données sont moins précises. Il semble que
lorsque des doses de l’ordre de 10 Gy sont administrées avant
la puberté, un maintien partiel d’une fertilité soit possible [27].
Dans une série rétrospective de 130 patientes ayant bénéficié
d’une radiothérapie de la partie supérieure de l’abdomen dans
l’enfance pour tumeurs de Wilms, il était démontré une préservation
de la fertilité chez certaines patientes ayant pourtant reçu des
doses de radiothérapie de l’ordre de 10,5 Gy. Sept patientes
développaient au moins une grossesse (5,4 %). Cependant, en cas
d’irradiation pelvienne associée (114 patientes), seules deux
patientes développaient une grossesse ultérieure. Par ailleurs, les
complications au décours de la grossesse semblent plus fréquentes
chez des patientes ayant reçu une irradiation pelvienne [28].
Possibilités de conservation
de la fertilité
Alors que les protocoles de réduction de la dose par fraction n’ont
pas montré de réel intérêt dans les stratégies de préservation de
la fertilité [26], la transposition ovarienne, habituellement
au-dessus des épines iliaques supéroantérieures, semble permettre à
certaines jeunes patientes de conserver leur fonction ovarienne et
leur fertilité. En effet, compte tenu de l’impossibilité fréquente
de protéger les ovaires des champs d’irradiation, seul le
déplacement chirurgical des ovaires hors des champs d’irradiation
s’est avéré efficace en termes de radioprotection. D’après Stockle
et al., il semble qu’un positionnement des ovaires, 2 cm
au-dessus de la limite supérieure du champ d’irradiation, permette
de diminuer la dose qui leur est délivrée à 10 % de la dose
prescrite, soit environ 4,5 Gy pour une prescription de
45 Gy [29]. La transposition ovarienne permet le maintien
d’une fonction endocrine normale et peut éviter le recours à une
hormonothérapie substitutive. Plusieurs études ont évalué la place
de la transposition ovarienne en termes de préservation de la
fertilité et démontré tout son intérêt dans l’amélioration du
pronostic fonctionnel chez les patientes ayant un tractus génital
normal [27, 30]. Dans une série de 37 patientes ayant bénéficié
d’une transposition ovarienne, toutes conservaient une fonction
ovarienne normale, alors qu’elles avaient reçu une irradiation
ovarienne à la dose de 0,5 à 10 Gy [30]. Par ailleurs, il
semble que la détransposition ovarienne ne soit pas indispensable
pour permettre une grossesse ultérieure. Il a été montré que
les principaux facteurs d’échec de la transposition ovarienne
étaient l’âge, le recours à une radiochimiothérapie concomitante et
la dose d’irradiation réellement reçue par l’ovaire [26].
Il existe une différence importante de la fréquence des
grossesses en fonction de la pathologie tumorale, la fréquence des
anomalies dans la population des adénocarcinomes à cellules claires
étant très élevée [31]. Il semble que la transposition
ovarienne ne se justifie qu’avant l’âge de 40 ans.
La valeur fonctionnelle du pédicule lombo-ovarien diminue en
effet avec l’âge. Après 45 ans, la vascularisation ovarienne
dépend essentiellement de l’artère utérine qui est supprimée lors
de la transposition. Au cours de l’histoire naturelle de la plupart
des tumeurs gynécologiques, il existe également un risque de
métastase ovarienne relatif au type histologique et à l’extension
tumorale initiale. Les métastases ovariennes sont plus
fréquentes dans les adénocarcinomes du col utérin, rendant la
conservation discutable dans cette indication. Par ailleurs,
l’atteinte ganglionnaire peut constituer une contre-indication à la
transposition ovarienne compte tenu de la nécessité d’une
surimpression par radiothérapie qui délivrera une dose très élevée
aux ovaires. Enfin, l’intérêt de la transposition est moindre en
cas d’anomalie morphologique et/ou fonctionnelle de l’appareil
génital [32].
D’autres stratégies de préservation de la fertilité ont été
évaluées, telle la cryopréservation d’ovocytes ou la greffe
d’ovaires. Les techniques de cryopréservation constituent une
option permettant de préserver la fertilité de certaines patientes.
Cependant, l’altération structurelle de l’endomètre rend
l’implantation embryonnaire parfois délicate, voire aléatoire.
La cryoconservation d’ovocytes expose souvent à une perte
folliculaire importante [33]. En effet, les ovocytes résistent
assez mal à la congélation, et la probabilité de succès après
réimplantation est faible, inférieure à 5 %. La congélation
d’embryons est une technique validée que l’on peut proposer à
certains couples ayant l’intention de réaliser ultérieurement leur
projet parental [34, 35]. Elle n’est malheureusement le plus
souvent pas réalisable compte tenu des délais et de la logistique
nécessaires à sa mise en œuvre, qui retardent d’autant la prise en
charge oncologique. Les possibilités de greffe de tissu
ovarien conservé restent à ce jour au stade expérimental, mais sont
l’objet de nombreux espoirs et de résultats encourageants.
Les techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) ont
une place limitée dans la prise en charge de l’infertilité
secondaire. En effet, leur efficacité est largement obérée par
l’altération des propriétés mécaniques de la filière génitale et la
toxicité gonadique liées à la radiothérapie. Le don d’ovocytes
avec fécondation in vitro permet de contourner le problème
d’insuffisance ovarienne définitive. Cependant, les défauts
structurels utérins apparus après radiothérapie rendent
l’implantation embryonnaire aléatoire.
Effet des faibles doses d’irradiation : expérience
des radiations ionisantes sur la fertilité
à travers les données épidémiologiques de Nagasaki
et d’Hiroshima
Lorsque le volume-cible n’est pas situé dans la cavité pelvienne,
une question potentielle est l’impact que pourrait avoir le
rayonnement diffusé par la patiente sur les ovaires. Un modèle
d’étude à long terme des effets à long terme des faibles doses
d’irradiation sur la fertilité nous est offert par les
bombardements tragiques d’Hiroshima et de Nagasaki. Il a
notamment été décrit des diminutions du nombre de spermatozoïdes et
des modifications histologiques des gonades chez les patients
décédés du fait d’une trop grande proximité de l’épicentre de
l’explosion [36]. De même, Yamazaki et al. ont observé
chez les femmes qui étaient enceintes au moment de l’explosion un
nombre excessif d’avortements spontanés et une mortalité infantile
plus élevée chez les femmes fortement exposées aux radiations [37].
Afin d’évaluer les potentiels effets à long terme au niveau de
la fertilité des populations ayant subi l’irradiation provoquée par
les bombardements atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, des études
ont été conduites dans ce sens au Japon. Dans une étude étudiant la
fertilité sur une période de 16 ans (1945-1961) et basée sur
les registres officiels, aucune différence significative n’a été
trouvée entre les différents groupes de population étudiés en
fonction de la distance par rapport aux épicentres des explosions
atomiques de 1945 [38]. Trois ans après les explosions, Neel et
Schull ont examiné la fertilité sur une période de cinq ans. Cette
étude ne montre également pas d’effets des radiations sur la
fertilité. Néanmoins, ces études ne comportaient pas d’informations
sur la dose reçue par chaque femme, son histoire contraceptive et
reproductive [39]. Pour combler ces lacunes, Blot et Sawada ont
examiné sur une longue période (18 ans) la fertilité de
2 345 femmes exposées aux radiations ionisantes lors des
bombardements japonais. Ils ont recueilli également des
informations concernant de potentiels facteurs intercurrents
pouvant biaiser l’évaluation de la fertilité, comme par exemple
l’éventuelle contraception et l’histoire reproductive complète.
De plus, un système d’évaluation individuelle de la radiation
cumulée reçue par chaque individu a été utilisé dans cette étude
[40, 41]. En excluant ces biais potentiels, il n’y a aucune
différence statistiquement significative en termes de fertilité.
De manière surprenante, même les femmes ayant subi une
irradiation cumulée importante (plus de 1 Gy) ne montrent pas
de différence de fertilité par rapport aux autres groupes. En
conclusion, ces études semblent toutes conclure qu’il n’existe pas
d’altération majeure attribuable à l’exposition aux radiations
ionisantes induites par le bombardement d’Hiroshima et
Nagasaki.
L’impact des faibles doses de radiation (par exemple issue du
rayonnement diffusé) peut donc être négligé en termes d’impact sur
la fertilité des femmes. En effet, diverses études dosimétriques
sur fantômes ont estimé la dose de rayonnement diffusé en utilisant
des accélérateurs linéaires modernes à environ 0,2-0,57 % de la
dose prescrite au volume-cible [41-44]. Le traitement
radiothérapeutique de tumeur non pelvienne ne semble donc pas
induire de risque de diminution de la fertilité.
Conclusion
Les troubles fonctionnels sexuels sont fréquents après
radiothérapie, mais restent heureusement souvent modérés. Leur
étiologie est fréquemment multifactorielle, et leur appréciation
est souvent délicate et rendue difficile. L’hypofertilité observée
après radiothérapie s’inscrit le plus souvent dans une toxicité
mixte, qui associe lésions structurelles mécaniques et
fonctionnelles de la filière génitale, et altération du
fonctionnement gonadique. Ces troubles fonctionnels sont
majorés par plusieurs autres facteurs qui associent privation
hormonale par ablation chirurgicale et difficultés psychologiques
postthérapeutiques. L’atteinte gonadique est irréversible.
La chimiothérapie et/ou les privations gonadiques
chirurgicales contribuent le plus souvent à cette hypofertilité.
Il est indispensable de mieux évaluer l’impact de la
radiothérapie sur la fertilité. En tenant compte de données
dosimétriques et épidémiologiques, la radiothérapie des tumeurs non
pelviennes ne devrait pas induire de diminution de la fertilité, vu
les très faibles doses de rayonnements diffusés atteignant les
ovaires. Le désir de maternité de nos jeunes patientes ne
devant pas être négligé, la notion de décision thérapeutique
partagée prend ici toute sa signification. Le résultat
carcinologique ne doit cependant pas être compromis.
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