ARTICLE
Auteur(s) : E
Hindié1, D Groheux1, M Espie2,
E Bourstyn2, M-E Toubert1, F
Sarandi1, A de Roquancourt3, S
Giacchetti2, C Cuvier2, L
Cahen-Doidy4, P Teyton1, J-L
Misset5, C Maylin6, J-L
Moretti1
1Service de médecine nucléaire, hôpital
Saint-Louis, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,
1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
2Unité des maladies du sein, hôpital
Saint-Louis, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,
1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
3Service d’anatomopathologie, hôpital Saint-Louis,
Assistance publique des Hôpitaux de Paris, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
4Service de chirurgie générale, hôpital
Saint-Louis, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,
1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
5Service d’oncologie médicale, hôpital Saint-Louis,
Assistance publique des Hôpitaux de Paris, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
6Service de radiothérapie, hôpital Saint-Louis,
Assistance publique des Hôpitaux de Paris, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
Article reçu le 7 Juillet 2008, accepté le 25 Mars 2009
Introduction
La connaissance du statut ganglionnaire est un élément central de
la stadification et de l’évaluation pronostique chez une patiente
porteuse d’un cancer du sein [1-3], et un élément déterminant dans
le choix des traitements. Cela a longtemps fait accepter le curage
systématique devant tout cancer invasif, malgré sa morbidité à long
terme [4]. La sensibilisation des patientes et la
généralisation du dépistage par mammographie, font que ces cancers
sont découverts à des stades de plus en plus précoces. Or, la
probabilité d’envahissement ganglionnaire axillaire dépend de la
taille de la tumeur. Elle est de l’ordre de 5-10 % pour les tumeurs
T1a (≤ 5 mm), 15 % pour les tumeurs T1b (6-10 mm), 30 %
pour les tumeurs T1c (11-20 mm), et elle dépasse 40 % dans les
tumeurs de plus grande taille [1-3].
Le prélèvement du (ou des) ganglion sentinelle a pour objectif
d’obtenir la même information sur le statut ganglionnaire, tout en
évitant un curage axillaire aux patientes indemnes de métastases.
La proportion de patientes avec tumeur invasive de petite
taille au moment du diagnostic ayant considérablement augmenté, on
comprend l’enthousiasme des cliniciens, et des patientes, pour la
technique du ganglion sentinelle. En France, cette technique est
maintenant utilisée dans la majorité des centres pour la prise en
charge chirurgicale des petites tumeurs invasives du sein sans
adénopathies palpables.
La technique du ganglion sentinelle a largement contribué à la
sixième édition de la stadification AJCC [2]. Ainsi, l’additif « sn
» pour « sentinel node » est utilisé lorsque le statut
ganglionnaire a été déterminé uniquement par la technique du
ganglion sentinelle, sans curage complémentaire. L’examen
histologique approfondi du ganglion sentinelle a augmenté la
découverte de petites métastases inférieures ou égales à 2 mm.
Ces micrométastases sont classées pN1mi, lorsque leur taille
est supérieure à 0,2 mm. Lorsque la taille est égale ou
inférieure à 0,2 mm, elles sont dénommées cellules tumorales
isolées (CTI) et classées pN0i+, quel que soit le mode de
détection, par coloration classique ou par immunohistochimie [5].
La lymphoscintigraphie associée à la technique du ganglion
sentinelle a aussi ravivé l’attention portée aux voies de drainage
extra-axillaires.
Si la technique du ganglion sentinelle est maintenant largement
utilisée, plusieurs points restent sujets à débats. Après un rappel
du principe général de la technique, nous donnerons les résultats
internationaux obtenus avec un recul à moyen terme, et nous
discuterons de quelques-unes des questions soulevées et qui n’ont
pas pour l’instant trouvé de réponses définitives.
Principe
L’utilisation de la technique du ganglion sentinelle repose sur le
principe d’une progression ordonnée de l’invasion lymphatique
ganglionnaire, qui suit l’ordre de drainage à partir d’un site
tumoral, permettant de prédire l’absence d’atteinte ganglionnaire
si le premier relais est indemne [6-8]. L’identification de ce
premier relais ganglionnaire peut se faire en injectant à proximité
du lit tumoral soit des particules colorées (bleu patenté, bleu
isosulfan), ou des colloïdes radiomarqués calibrés (sulfure de
rhénium colloïdal marqué au technétium-99 m (Tc-99 m) ;
nanocolloïdes d’albumine humaine marquées au Tc-99 m). Suite à
la migration de ces particules au niveau des voies lymphatiques,
l’identification chirurgicale du (ou des) ganglion (s) appartenant
au premier relais ganglionnaire est possible grâce à la coloration
ou à la radioactivité détectée à l’aide d’une sonde peropératoire.
Afin d’accroître la probabilité de détection du ganglion
sentinelle, ces deux techniques sont habituellement associées.
Les traceurs radioactifs permettent, de surcroît, un repérage
préopératoire par scintigraphie, fournissant ainsi au chirurgien
une cartographie du (ou des) ganglion(s) sentinelle(s). L’injection
du traceur a lieu la veille ou le matin de l’intervention.
Le colorant est injecté avant de débuter la dissection. En
fonction des résultats de l’examen anatomopathologique des
ganglions sentinelles (fournis pendant l’intervention, ou le plus
souvent après l’intervention), la patiente peut être soumise au
curage ganglionnaire axillaire. Pour la majorité des patientes avec
ganglion sentinelle positif, il en résulte une intervention en deux
temps. En France, cette technique est surtout utilisée dans les
tumeurs invasives à faible prévalence d’atteinte ganglionnaire,
essentiellement les T1N0 cliniques (tumeur de moins de 2 cm
sans adénomégalies axillaires à la palpation).
La technique du ganglion sentinelle nécessite une bonne
coordination entre le chirurgien, le médecin nucléaire,
l’anatomopathologiste et le clinicien spécialiste en oncologie
mammaire. Les performances de la technique varient dans une
certaine mesure [9]. Pour les équipes ayant acquis une bonne
expérience, le taux d’identification d’un ganglion sentinelle
dépasse 90 %, et le taux de faux-négatifs (nombre de patientes avec
ganglion sentinelle sans métastase, alors que le curage est
métastatique/nombre total de patients N+) doit être inférieur à 5
%.
Quelques aspects sur les colorants
et radiopharmaceutiques utilisés
Les colorants les plus fréquemment utilisés sont le bleu patenté
patent blue V et le bleu isosulfan [10]. Après injection locale,
ces colorants se lient aux protéines locales, essentiellement
l’albumine et sont absorbés par les lymphatiques.
Ces colorants ont des caractéristiques diverses. Leurs effets
indésirables sont une coloration de la peau, une éventuelle
interférence avec la lecture de l’oxymètre, des réactions
allergiques [10].
Les radiotraceurs du système lymphatique sont des radiocolloïdes
dont la taille doit idéalement être voisine de 50 nm. Après
leur passage au travers des collecteurs lymphatiques et leur
migration dans les canaux lymphatiques vers les sinus périphériques
des ganglions, ils sont phagocytés par les cellules
histiomonocytaires [11].
Les radiotraceurs les plus utilisés sont :
- – le sulfure de rhénium colloïdal marqué au Tc-99 m
(Nanocis®). Le diamètre est dépendant des
techniques de chauffage utilisées pendant la préparation. Aussi, la
préparation doit suivre un protocole strict ;
- – les nanocolloïdes d’albumine humaine marquées au
Tc-99 m (Nanocoll). Leur granulométrie est plus stable, mais
il s’agit de produits dérivés du sang (nécessité de traçabilité
individuelle).
L’activité injectée, le site d’injection et le nombre
d’injection varient selon les équipes. Beaucoup d’équipes réalisent
une à quatre injections d’environ 10 MBq (0,3 mCi)
chacune dans un volume d’environ 0,2 ml. L’injection est le
plus souvent réalisée soit en intraparenchymateux autour de la
tumeur, soit en péri-aréolaire, ou encre en sous-cutanée en regard
de la tumeur. Nous n’avons pas noté de réactions allergiques.
Sur la base de différents travaux ayant estimé que la dose
d’irradiation au fœtus est très faible, la Société européenne de
médecine nucléaire considère qu’il n’existe pas de
contre-indication à l’utilisation de la technique isotopique du
ganglion sentinelle pendant la grossesse si la décision opératoire
est prise [8]. Rappelons que les traceurs colorés sont
contre-indiqués dans cette situation.
Lymphoscintigraphie
Dans le service de médecine nucléaire de l’hôpital Saint-Louis, les
images sont enregistrées trois heures après l’injection du traceur,
à l’aide d’une caméra double détecteur. La patiente est en
décubitus dorsal, les bras levés. Les deux détecteurs sont
positionnés à angle droit, ce qui permet un enregistrement
simultané d’une image de face incluant la chaîne mammaire interne
et la région axillaire et d’une image de profil (figure 1).
Le marquage au feutre de la peau en regard du ganglion
sentinelle est effectué avec le bras en position chirurgicale et le
détecteur en position oblique antérieure 45°. En cas de sein
volumineux, les points d’injection du radiotraceur peuvent se
superposer devant le creux axillaire. Dans ce cas, il est possible
soit de maintenir la glande mammaire au niveau de la ligne médiane,
soit de positionner la patiente en décubitus latéral.
Grâce aux nouvelles machines hybrides, associant gamma-caméra et
scanner, il est aussi possible de réaliser une acquisition
tomoscintigraphique couplée à un scanner de repérage, technique
appelée Single Photon Emission Computed Tomography – Computed
Tomography (SPECT-CT). La position d’un foyer hyperfixant est
ainsi précisée grâce à l’image anatomique sous-jacente.
La figure 2
montre un exemple d’images de fusion en SPECT-CT.
Le clinicien ou le chirurgien qui prescrit l’examen informe la
patiente des modalités pratiques. La patiente est informée que
la scintigraphie montre le ganglion sentinelle, mais que seul
l’examen pathologique permet de répondre à la présence ou non d’un
envahissement.
Repérage avec la sonde peropératoire
Le repérage isotopique se fait d’abord à travers la peau puis après
l’incision du creux axillaire. Certains chirurgiens préfèrent
réaliser le repérage du ganglion après la tumorectomie pour être
moins gênés par la radioactivité parasite au niveau du site
d’injection, d’autres repèrent le ganglion d’abord. Dans ce dernier
cas, une bonne orientation de la sonde collimatée et la reclinaison
du sein sont nécessaires pour s’affranchir de l’activité parasite
en provenance du point d’injection. Notons que pour les tumeurs du
quadrant supéroexterne, l’utilisation de l’injection péri-aréolaire
minimise le parasitage du signal au niveau du creux axillaire.
Les sondes de détection gamma utilisent soit des détecteurs de
type semiconducteurs ou à scintillation. L’appréciation du niveau
de l’activité se fait par un affichage lumineux et par un
signalement sonore. La performance des sondes peut être
évaluée en tenant compte d’un certain nombre de paramètres, tels
que le pouvoir séparateur (ou résolution spatiale), la sensibilité,
et la maniabilité de l’instrument. Après prélèvement des ganglions
« chauds », le chirurgien doit vérifier que l’activité résiduelle
dans l’aire ganglionnaire n’excède pas celle du bruit de fond.
Des gamma-caméras miniaturisées, permettant de réaliser une
image du creux axillaire pendant l’intervention, ont aussi été
développées avec satisfaction [12].
Radioprotection
Les niveaux de radiations délivrés aux professionnels de la santé
sont faibles. Dans l’étude de Nejc, comprenant l’injection la
veille de l’intervention d’une activité de 1 mCi (37 MBq)
du radiotraceur, les doses les plus élevées sont reçues par le
médecin nucléaire, au niveau de la partie distale de l’index, du
pouce, et du troisième doigt de la main tenant la seringue.
Les valeurs par examen oscillent entre 26 et 49 μSv [13],
soit plus de 1 000 fois inférieures à la limite annuelle admissible
à la peau pour le public (et 10 000 fois pour les travailleurs en
zone contrôlée). Lors de l’intervention, le lendemain, la dose la
plus élevée pour le chirurgien concerne l’index de la main
dominante, avec une valeur moyenne par intervention de 7 μSv
[13], soit une dose faible. Les doses délivrées au reste du
corps sont très faibles.
Dans le cas d’un chirurgien femme enceinte, la limite
réglementaire de dose au corps entier est de 1 mSv pendant la
période de la grossesse. Le nombre d’interventions amenant à
cette limite peut varier entre 100 et plusieurs centaines en
fonction de différents paramètres. Afin de réduire l’exposition, il
est préférable d’effectuer l’intervention le lendemain de la
lymphoscintigraphie, ce qui permet une réduction de l’activité au
niveau du site d’injection d’un facteur proche de 10 (le
Tc-99 m a une demi-vie de six heures). Il est aussi
souhaitable, afin de rassurer la femme chirurgien sur les niveaux
d’exposition, qu’elle puisse porter un dosimètre opérationnel au
niveau de la taille, donnant accès à l’exposition en temps réel, et
à l’exposition cumulée.
Examen anatomopathologique du ganglion sentinelle
Intérêt et limites de l’examen extemporané : une méthode fiable
informant sur l’envahissement du ganglion sentinelle permettrait de
procéder au curage dans le même temps opératoire. Toutefois,
l’analyse de coupes en congélation est techniquement difficile,
consommatrice de temps, et expose à une perte de matériel pour
l’analyse finale. La cytologie d’apposition touch imprint
cytology est plus rapide et a une bonne spécificité, mais sa
sensibilité est très dépendante de l’expérience, limitant son
utilisation [6]. Des techniques moléculaires pour la détection
de l’envahissement du ganglion sentinelle sont maintenant
proposées. Elles sont basées sur une amplification de l’ARN
messager de la cytokératine-19 seule, ou de la cytokératine-19 et
de la mammaglobine [14]. Les résultats sont disponibles en
environ 45 minutes avec une sensibilité satisfaisante et une
spécificité qui reste à préciser.
Examen après fixation : le ganglion sentinelle, inclus en
totalité, est examiné sur plusieurs niveaux de coupe (espacées de
200 μm) en coloration classique. Cet examen approfondi diminue
le taux de faux-négatifs (métastases occultes). Beaucoup d’équipes
complètent l’examen par une analyse par méthode
immunohistochimique, ce qui augmente la détection des petites
métastases.
L’introduction de la technique du ganglion
sentinelle a réduit la morbidité opératoire
La technique du ganglion sentinelle s’est développée dans le but
d’éviter aux patientes la morbidité d’un curage axillaire lorsque
celui-ci est inutile. Cette morbidité comporte dans les suites
immédiates les risques de : lymphocèle, dysesthésies et limitation
des mouvements de l’épaule, et à plus long terme : lymphœdème,
douleurs chroniques et enraidissement de l’épaule [4]. Pour les
patientes ayant reçu uniquement la technique du ganglion
sentinelle, le taux de morbidité est faible mais non nulle [15].
Il est donc apparu nécessaire de vérifier la réalité du gain
dans une population ; d’autant plus que pour les patientes avec
ganglion positif, la procédure se traduit souvent par une
intervention en deux temps.
Des études randomisées ont apporté des éléments de réponse [16,
17]. Dans l’essai ALMANAC, 1 031 patientes ont été randomisées
pour subir soit un curage axillaire de principe, soit la technique
du ganglion sentinelle (suivie d’une réintervention en cas de
ganglion positif). À 12 mois, le risque de lymphœdème est de
13 % dans le groupe du curage axillaire de principe, et de 5 % dans
le groupe avec technique du ganglion sentinelle. Le risque
d’engourdissement (et/ou dysesthésie axillaire) est de 31 % dans le
groupe curage et 11 % dans le groupe ganglion sentinelle [16].
Les auteurs notent aussi une amélioration de différents autres
paramètres : temps opératoire, utilisation de drains, temps
d’hospitalisation, retour à l’activité, « qualité de vie » et «
scores fonctionnels ».
La technique du ganglion sentinelle ne semble pas
augmenter le risque de récidive axillaire
La technique du ganglion sentinelle permet d’attirer l’attention du
chirurgien sur un ganglion « sentinelle » bas situé qui aurait pu
échapper à un curage systématique. Elle permet aussi l’examen
anatomopathologique approfondi du ganglion le plus suspect
d’envahissement. En contrepartie, même pour les équipes les plus
entraînées, il existe un faible pourcentage de faux-négatifs de la
technique du ganglion sentinelle [9]. Certains faux-négatifs
peuvent être dus à des macrométastases au niveau d’un ganglion, qui
probablement auparavant était le « ganglion sentinelle », mais dont
l’envahissement à fait perdre la capacité de phagocytose, et à
possiblement rediriger le flux lymphatique vers un autre ganglion
[6].
Quelques équipes ont examiné le taux de rechute axillaire à
moyen terme chez les patientes avec ganglion sentinelle négatif.
Selon les résultats préliminaires de l’étude prospective
multicentrique suédoise portant sur 2 246 femmes avec ganglion
sentinelle négatif, le taux global de rechute axillaire (après
37 mois de suivi médian) a été de 1,2 % [18]. Dans une petite
série publiée par de Kanter et al., avec un suivi moyen de
65 mois [19], le pourcentage de rechute axillaire était de 2,7
% (4/149). Il semblerait donc que les patientes avec un
ganglion sentinelle négatif sans curage complémentaire ne
présentent pas de risque accru de rechute axillaire en comparaison
avec des séries classiques de patientes avec curage classique
négatif.
Des études non randomisées n’ont par ailleurs pas montré de
différence significative de survie globale et de survie sans
récidive entre les patientes ayant reçu un curage complet négatif
et celles avec ganglion sentinelle négatif non suivi de curage [20,
21]. Toutefois, dans l’essai randomisé Sentinella/GIVOM, comparant
le curage axillaire systématique à la méthode du ganglion
sentinelle et portant sur 697 femmes avec une taille tumorale de
moins de 3 cm, le taux de rechute locorégional apparaît un peu
plus élevé dans le groupe ganglion sentinelle (survie sans récidive
à cinq ans de 89,9 % dans le bras curage axillaire vs 87,6 % dans
le bras ganglion sentinelle) ; cette différence n’atteint,
cependant, pas le seuil de significativité [17].
Comment optimiser la technique du ganglion sentinelle
?
Malgré les résultats très satisfaisants rapportés par certaines
équipes, la technique du ganglion nécessite une vigilance
permanente pour maintenir une qualité optimale [8]. Une
méta-analyse a porté sur 69 essais publiés, totalisant 8 059
patients, où la technique du ganglion sentinelle a été suivie par
un curage axillaire systématique [9]. Si le taux d’identification
moyen est de 96 %, celui-ci est néanmoins inférieur ou égal à 90 %
dans plus de 50 % des études. De même, si le taux moyen de
faux-négatifs est de 7,3 %, celui-ci est supérieur à 10 % dans 38 %
des essais. Les auteurs notent que le taux de faux-négatifs
varie inversement avec le nombre de patients inclus et avec le taux
d’identification [9]. Il est donc important de rappeler le
rôle de l’expérience du chirurgien par rapport à la technique du GS
et par rapport au nombre de patientes opérées par an [7, 9].
Quelques résultats rapportés récemment tirent la sonnette
d’alarme. Ainsi, dans l’étude randomisée NSABP B-32, le groupe-1 (2
619 patientes) a reçu la technique du ganglion sentinelle suivie
d’un curage axillaire immédiat [22]. La technique du ganglion
sentinelle était faussement négative chez 75 des 766 patientes avec
atteinte ganglionnaire (taux de faux-négatifs = 9,8 %). Dans
l’essai randomisé Sentinella/GIVOM [17], le taux de faux-négatifs
atteint 16,7 % (18/108).
Nous citons quelques aspects qui doivent aider à maintenir les
critères de qualité.
Association des deux techniques, colorimétrique
et radio-isotopique
La majorité des études, y compris les plus récentes, montrent que
la combinaison des deux techniques augmente le taux global
d’identification et réduit le taux de faux-négatifs. Dans une phase
de validation d’une étude prospective multicentrique, 815 patientes
ont bénéficié des deux techniques, puis d’un curage axillaire.
Le taux d’identification est de 85,6 % par le bleu, de 85,6 %
par le radio-isotope, et de 96 % par les deux techniques combinées
[23]. Parmi les 276 patientes avec envahissement ganglionnaire, le
taux de faux-négatifs est de 10 % pour le bleu, de 11 % pour le
radio-isotope, et de 6,5 % en prenant en compte les deux techniques
[23]. Donc, en dépit du risque faible de réactions allergiques au
bleu de 0,7 % (37/5 588) dans l’essai NSABP B32 [22] et du risque
rare de choc anaphylactique de 0,1 % (5/4 975) dans l’essai Z0010
[15], les données plaident pour le maintien de la double détection.
Tous les ganglions bleus ou chauds doivent être
analysés
On ne peut se limiter au ganglion le plus « chaud ». Dans l’étude
de Goyal et al., par exemple, parmi 62 patients avec ganglions
métastatiques détectés par le radio-isotope, six (10 %) auraient
été considérés négatifs si l’on s’était limité au ganglion le plus
chaud, alors que le deuxième ganglion en niveau d’activité était
atteint [23]. Après prélèvement des ganglions, le chirurgien doit
vérifier que l’activité résiduelle dans l’aire ganglionnaire
n’excède pas celle du bruit de fond.
La réalisation de la scintigraphie préopératoire
améliore les performances
Le repérage scintigraphique préopératoire est fortement recommandé
[8]. Ce repérage, avec marquage cutané, fournit au chirurgien
une cartographie du nombre et de l’emplacement des ganglions
sentinelles permettant de mieux orienter l’incision et de réduire
l’étendue de la dissection. Il permet de reconnaître un
ganglion sentinelle intramammaire, ou un drainage extra-axillaire.
Il permet aussi de se préparer aux situations difficiles
(ganglions sentinelles multiples par exemple). L’utilisation de la
scintigraphie préopératoire semble s’accompagner d’une réduction de
la morbidité en comparaison avec la seule utilisation de la sonde
[24]. L’introduction des machines hybrides SPECT-CT devrait encore
augmenter les atouts de la scintigraphie préopératoire, notamment
dans les cas difficiles [25] et surtout pour préciser la
topographie du ganglion sentinelle en cas de drainage
extra-axillaire [26]. Les figures 2,3 montrent des
exemples d’images en SPECT-CT.
Toutefois, il ne nous semble pas nécessaire d’utiliser la
SPECT-CT de manière systématique. Pour la majorité des patientes,
l’imagerie planaire avec repérage à la peau est suffisante et on
évite donc l’irradiation supplémentaire liée à l’utilisation du CT.
En revanche, le SPECT-CT est utile dans le cas où l’imagerie
planaire donne des résultats litigieux ou un drainage inattendu, et
peut-être de manière plus systématique pour les tumeurs supérieures
à 30 mm, des quadrants internes, multifocales ou après
traitement néoadjuvant.
L’absence de visualisation d’un ganglion sentinelle
en scintigraphie est aussi une information utile
Elle permet au chirurgien d’envisager un repérage plus difficile.
Un retard à la visualisation scintigraphique peut être dû à
certains facteurs comme l’âge avancé et/ou l’obésité. L’absence de
visualisation d’un ganglion sentinelle en scintigraphie doit
attirer l’attention vers la possibilité d’un obstacle sur la voie
de drainage dû à un envahissement ganglionnaire massif [27, 28].
Dans une étude rétrospective portant sur des tumeurs de moins de
3 cm, l’équipe de l’institut Paoli-Calmettes a noté que le
pourcentage d’envahissement ganglionnaire est de 31,6 % sur
l’ensemble de la série et de 63 % pour le sous-groupe de patients
où la scintigraphie ne montre pas de ganglion [27]. En pratique,
devant une scintigraphie négative faite par une équipe
expérimentée, il est probablement souhaitable d’envisager un curage
d’emblée, ou au moins de vérifier par échographie l’absence
d’envahissement ganglionnaire massif [28].
Quel site d’injection est préférable
pour le radiotraceur ?
Parmi les différentes possibilités, les plus fréquemment utilisées
sont l’injection sous-aréolaire (ou péri-aréolaire) et l’injection
péritumorale, chacune ayant ses supporters. L’injection
sous-aréolaire est reproductible, ne dépend pas de la nature
palpable ou non palpable de la tumeur, et donne un niveau plus
élevé de radioactivité au niveau du ganglion [29, 30]. L’injection
intraparenchymateuse péritumorale est conceptuellement un meilleur
reflet du drainage du site tumoral. C’est surtout la seule qui
permette d’identifier la présence de voies de drainage vers la
chaîne mammaire interne [29]. Un drainage vers la chaîne mammaire
interne est alors rencontré dans environ 20 % des cas [31], avec
une fréquence un peu moins élevée pour le quadrant supéroexterne
(15 %), par rapport aux autres quadrants (20-30 %). Actuellement,
la topographie précise des ganglions axillaires et extra-axillaires
peut être fournie grâce aux machines hybrides SPECT-CT (figures 2,3).
Il est possible que l’utilisation de deux sites différents pour
l’injection augmente la fiabilité. Anan et al. [32] ont réalisé une
étude utilisant deux colorants différents chez les mêmes patients
en associant injection sous-aréolaire (bleu) et injection
péritumorale (vert). Le taux de faux-négatifs en prenant en
compte l’un ou l’autre des marquages était de 4,9 % (2/41). En se
basant uniquement sur une des deux colorations, le taux de
faux-négatifs était le double (4/39 pour la technique subaréolaire
et 4/40 pour la technique péritumorale).
Ces éléments de réflexion (utilité d’utiliser un site
d’injection différent pour le bleu et pour le radiotraceur, souhait
ou non de mise en évidence des voies de drainage supplémentaire)
doivent permettre à chaque centre de faire son choix.
Questions diverses
Faut-il élargir les indications de la technique
aux tumeurs de plus grande taille
et aux tumeurs multicentriques ?
Même si beaucoup d’auteurs ont élargi les indications, la majorité
des équipes, en France, restreignent l’utilisation de la technique
du ganglion sentinelle aux tumeurs invasives T1N0 cliniques (moins
de 2 cm sans ganglion axillaire palpable). Elle est peu
utilisée pour les tumeurs de plus grande taille, et notamment
au-delà de 3 cm. Il faut se souvenir que, même à taux de
faux-négatifs constant, le nombre absolu de faux-négatifs croît
avec la probabilité initiale d’atteinte ganglionnaire dans la
population concernée. De plus, effectuer la technique du
ganglion sentinelle en cas de tumeur de grande taille exposerait un
pourcentage substantiel de patientes à une deuxième intervention,
augmentant le temps opératoire et la durée totale d’hospitalisation
[33], et qui pourrait aussi augmenter la morbidité par rapport à un
curage d’emblée [34], même si une étude récente ne semble pas
confirmer cet excès de morbidité [33].
Certains utilisent la technique du ganglion sentinelle, même en
cas de tumeurs multicentriques [35]. Toutefois, le pourcentage de
patientes avec ganglion positif est élevé dans ces cas (61 % dans
l’étude de Knauer et al. [35]). La majorité des équipes
préfèrent le curage axillaire d’emblée.
Est-il utile de pratiquer une échographie
du creux axillaire afin d’éviter, en cas d’atteinte
ganglionnaire, une procédure du ganglion sentinelle
inutile ?
Lorsque l’échographie suspecte un envahissement confirmé par une
cytoponction ou une ponction biopsie, on évite à la patiente une
procédure du ganglion sentinelle devenue inutile [36].
La chirurgie avec curage est réalisée en un seul temps. Dans
l’étude de Van Rijk et al. [36], parmi les 271 patientes avec
atteinte ganglionnaire axillaire, l’échographie préopératoire avec
cytoponction en a reconnu 58 (21 %). L’échographie peut paraître
utile lorsque la technique du ganglion sentinelle est utilisée chez
des patientes avec tumeur de plus de 2 cm. C’est aussi une
précaution utile si la technique du ganglion sentinelle est
maintenue malgré une scintigraphie négative, compte tenu du risque
plus élevé d’envahissement massif rapporté par certains auteurs
[27, 28].
La TEP est-elle utile pour détecter un envahissement
ganglionnaire ?
La sensibilité de la TEP au 18-FDG est insuffisante pour déterminer
le statut axillaire [37, 38]. Cette sensibilité varie entre 30 et
80 % selon les études [39]. La valeur prédictive positive est
plus élevée et voisine de 80 %. Certains auteurs recommandent
d’effectuer un curage d’emblée (sans exploration préalable du
ganglion sentinelle) en cas d’adénopathie axillaire
hypermétabolique lors de la TEP [38].
Soulignons que la TEP n’est pas justifiée dans le bilan initial
des tumeurs T1N0 [39]. Pour les tumeurs plus volumineuses,
l’intérêt de la TEP dans l’évaluation initiale a été souligné par
plusieurs auteurs [40, 41].
Problématique des micrométastases
et des CTI
L’examen des coupes sériées du ganglion sentinelle augmente la
possibilité de révéler de petites métastases de taille égale ou
inférieure à 2 mm. Comme indiqué précédemment, ces
micrométastases sont classées « pN1mi » si elles sont de taille
supérieure à 0,2 mm, alors qu’elles sont classées pN0(i+), et
appelées « CTI », si la taille est égale ou inférieure à
0,2 mm [5]. L’introduction de la technique du ganglion
sentinelle s’est traduite (à taille de tumeur égale) par une
augmentation du pourcentage de patientes avec atteinte
ganglionnaire [42, 43]. Dans une étude rétrospective, le
pourcentage global de patientes avec atteinte ganglionnaire est
passé de 30 % avant l’introduction de la technique à 40 % après
l’introduction [42]. Cette augmentation est principalement due à
une augmentation de patientes avec diagnostic de «
micrométastase(s) » et de « CTI ».
Parmi les questions qui se posent : – faut-il
systématiquement compléter par un curage en cas de « micrométastase
» ou « CTI » au niveau du ganglion sentinelle ? – certaines «
CTI » détectées en immunocytochimie ou par RT-PCR sont-elles des
faux-positifs ?
Faut-il faire un curage en cas de «
micrométastase » au niveau du ganglion sentinelle ?
Certains auteurs préconisent le curage complémentaire quelle que
soit la taille des micrométastases [44]. Dans la série de Cox, 122
femmes avaient des micrométastases (N1mi). Le curage
complémentaire chez 97 d’entre elles a montré un envahissement dans
15,5 % des cas. Chez 151 autres patientes, le ganglion sentinelle
montrait des CTI N0(i+). Le curage, effectué chez 107, était
positif dans 9,3 % des cas [44]. Dans cette même étude, la survie
des patientes avec micrométastases N1mi était significativement
inférieure à celle des patientes sans atteinte ganglionnaire. Dans
le groupe des 151 N0(i+), la survie globale apparaissait diminuée
si le curage complémentaire n’avait pas été réalisé [44]. Ne pas
faire de curage en cas de micrométastase ou de CTI peut donc
exposer au risque de méconnaître un envahissement du reste du
curage, et entraîner une stadification sous-évaluée et un
sous-traitement. Dans le même sens, signalons une étude récente ou
les auteurs ont procédé à une relecture de blocs de paraffine chez
368 patientes opérées entre 1976 et 1978 et dont le curage était
négatif [45]. La relecture avec utilisation des techniques
comparables à celles utilisées pour le ganglion sentinelle a révélé
des métastases occultes chez 83 patientes (23 %). La mortalité
par cancer était significativement plus élevée dans ce groupe [45].
Toutefois, une précédente étude n’avait pas abouti à la même
conclusion [46].
Certains auteurs ont développé des scores « nomogrammes »
prédictifs des résultats du curage axillaire complémentaire [47].
L’étude de l’institut Curie, examinant un des scores les plus
utilisés [47], suggère que celui-ci n’est pas fiable en cas de
micrométastase [48].
Une étude de la Fédération nationale des centres de lutte contre
le cancer a porté sur 700 cas de micrométastase du ganglion
sentinelle [49]. Le curage complémentaire a identifié une
atteinte ganglionnaire supplémentaire chez 13,4 % des patientes. En
analyse multivariée, la probabilité d’une atteinte supplémentaire
dépendait du moyen qui a permis de mettre en évidence la
micrométastase (HES ou IHC), de la taille de la tumeur primitive et
de la présence d’emboles vasculaires et lymphatiques.
Les auteurs pensent que le curage peut être omis avec un
risque minimal dans le cas de tumeur du sein de moins de 1 cm
[49].
Certaines « micrométastases » sont-elles de faux-positifs
?
Des études suggèrent qu’un certain nombre de « CTI » détectées
uniquement par marquage de cellules épithéliales en
immunocytochimie (anticytokératines), pourrait être lié à un
déplacement et à un transport de cellules épithéliales mammaires
bénignes vers les ganglions lymphatiques induits par les biopsies
mammaires. Newman et al. [50] ont montré sur une analyse
rétrospective de 26 cas de micrométastases détectées uniquement par
immunohistochimie que la probabilité de micrométastase était plus
élevée chez les patientes ayant reçu une excisional biopsy qu’en
cas de core needle biopsy. Dans l’étude de Bleiweiss et al., il a
été noté que certaines micrométastases présentaient un phénotype
différent de celui de la tumeur primitive (par exemple négatif pour
les récepteurs de l’estrogène alors que la tumeur est positive, ou
négatif pour le marquage Her-2/neu alors que la tumeur est
fortement positive), et que leur aspect cytologique ressemblait à
celui de papillomes intracanalaires qui étaient présents sur la
biopsie du sein [51]. Ainsi, il est important d’analyser l’aspect
cytologique des micrométastases et de confronter leur phénotype à
celui de la lésion mammaire. De même, il convient de rester
vigilant dans l’analyse des résultats positifs donnés uniquement
par biologie moléculaire (RT-PCR) fondée sur la détection de
cytokératine [6, 14].
Existe-t-il une place pour la technique
du ganglion sentinelle dans le carcinome
intracanalaire ?
Dans une étude réalisée chez 854 femmes avec carcinome
intracanalaire sans composante invasive à la biopsie initiale, le
ganglion sentinelle était positif dans 12 cas (1,4 %) dont sept
correspondaient à des micrométastases [52]. Selon les auteurs, en
raison de cette faible prévalence, la méthode du ganglion
sentinelle ne doit pas être considérée comme une procédure standard
dans la prise en charge des carcinomes intracanalaires. Toutefois,
la technique du ganglion sentinelle est utile lorsqu’il existe un
risque élevé que le diagnostic final soit transformé en cancer
invasif au moment de la chirurgie, notamment lorsqu’une mastectomie
est prévue, car le ganglion sentinelle ne pourra être pratiqué
après si une tumeur invasive est diagnostiquée [53].
Technique du ganglion sentinelle et chimiothérapie
néoadjuvante
Diverses études ont montré que les performances de la technique du
ganglion sentinelle sont diminuées après chimiothérapie
néoadjuvante [6, 54]. Récemment, une étude française multicentrique
a conclu à un taux d’identification de 90 % et un taux de
faux-négatifs voisin de 12 % [55]. Certains auteurs pensent que si
l’on devait se fonder sur la technique du ganglion sentinelle pour
décider du curage chez ces patientes, cet examen doit être réalisé
avant d’initier la chimiothérapie [54].
Rappelons que pour ces patientes, la TEP-TDM au 18F-FDG peut
apporter des informations utiles à la prise en charge [41].
Lymphoscintigraphie et drainage mammaire interne
Lorsque l’injection est effectuée en péritumoral, un drainage
mammaire interne peut être mis en évidence par lymphoscintigraphie
chez environ 20 % des patientes [31]. La lymphoscintigraphie a
donc ravivé l’attention portée à cette voie de drainage [56, 57].
L’intérêt d’effectuer le prélèvement du ganglion sentinelle
mammaire interne est débattu. Dans l’étude de Heuts et al., un
prélèvement du ganglion sentinelle mammaire interne a été réalisé
chez 139 patientes. Le ganglion parasternal était envahi dans
31 cas (22 %) et dans neuf de ces cas, l’aisselle était indemne de
maladie [31].
Pour une localisation précise des sites de drainage
extra-axillaires, la SPECT-CT prend toute son importance [26]. Elle
fournit un document utile à toute décision chirurgicale ou de
radiothérapie.
Repérage radioguidé des lésions mammaires
infracliniques
La technique radioguided occult lesion localization (ROLL) permet
de repérer ces lésions en injectant en leur centre, sous contrôle
échographique ou stéréotaxique, des colloïdes ou des macroagrégats
d’albumine radiomarqués. La lésion peut être ensuite retrouvée
grâce à la sonde de détection peropératoire. Il est également
possible d’identifier en même temps le ganglion sentinelle.
La technique ROLL est utilisée par certaines équipes en
remplacement des moyens classiques de repérage comme le harpon
[58]. Une étude randomisée devrait préciser la place de cette
technique [59].
Conclusion
Beaucoup de centres font maintenant appel à la technique du
ganglion sentinelle dans la prise en charge des petites tumeurs
invasives du sein, essentiellement les T1N0 cliniques. Lorsqu’elle
est utilisée dans des conditions optimisées, la technique du
ganglion sentinelle permet une amélioration de la stadification
ganglionnaire, une meilleure sélection des thérapeutiques
adjuvantes, et une réduction importante de la durée
d’hospitalisation et de la morbidité à court et à long terme. Elle
ne semble pas s’accompagner d’une augmentation de la rechute
axillaire ou d’une diminution de la survie. Certaines questions
cliniques restent ouvertes à discussion et méritent des études
complémentaires.
Conflit d’intérêt : aucun.
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