L’ubiquitine ligase CHIP, suppresseur de tumeur dans le cancer du sein ?

ARTICLE

Auteur(s) : Jean-Marie Darbon

CHIP (« carboxyl terminus of Hsc-70 interacting protein ») est une ubiquitine ligase E3 responsable de la dégradation par le protéasome des protéines mal repliées dont l’accumulation est délétère pour la cellule. CHIP exerce ainsi une fonction de contrôle de qualité. Son activité enzymatique est stimulée par liaison aux protéines chaperons Hsp (« heat shock proteins ») telles que Hsp70 ou Hsp90.

Dans un travail récent [1], Kajiro et al. suggèrent que cette protéine pourrait avoir une fonction suppresseur de tumeur dans le cancer du sein. Ces auteurs mettent en évidence une relation inverse entre l’expression de CHIP (ARN messager et protéine) et l’agressivité des tumeurs du sein. Il ne semble pas exister de lien entre le taux de CHIP et le statut hormonal des tumeurs. Ce dernier résultat donne à penser que le récepteur aux œstrogènes ERα n’est pas in vivo une cible de CHIP comme l’avait suggéré une étude antérieure conduite in vitro [2].

Les auteurs rapportent que l’extinction par ARN interférence de l’expression de CHIP dans les cellules d’adénocarcinome mammaire MCF7 augmente leur capacité à migrer et leur invasivité in vitro, de même que leur capacité à former des colonies en agar et leur tumorigénicité in vivo chez la souris nue. L’expression forcée de CHIP dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 (plus agressives que les MCF7 et présentant un taux de CHIP très réduit) produit les effets inverses.

Les auteurs ont alors recherché quelles étaient les protéines oncogènes dont l’expression pouvait être affectée par l’extinction de l’expression de CHIP dans les cellules MCF7. Ils démontrent une surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl2 et Akt1, de la protéine Smad2, impliquée dans la signalisation du TGFβ, des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse Twist, β-caténine et vimentine et, enfin, du co-activateur transcriptionnel SRC-3 (steroid receptor co-activator 3, également connu sous le nom d’AIB1). Les taux des ARNm codant ces différentes protéines sont également augmentés, à l’exception de celui spécifique de SRC3. Les auteurs émettent l’hypothèse qu’en contrôlant le niveau de ce co-activateur transcriptionnel, CHIP pourrait réguler le niveau de divers oncogènes.

La co-immunoprécipitation des protéines CHIP et SRC3 suggère leur interaction physique in cellulo. Le taux de renouvellement de SRC3 est diminué ou, a contrario, augmenté selon que l’on inhibe ou que l’on stimule l’expression de CHIP dans les cellules. CHIP induit l’ubiquitinylation de SRC3. Les auteurs démontrent que les domaines de la protéine CHIP requis respectivement pour la liaison des Hsp et pour l’activité ubiquitine ligase sont nécessaires pour que la protéine SRC3 soit dégradée.

Kajiro et al. ont enfin recherché quel était l’effet d’une extinction simultanée de CHIP et de SRC3 dans les cellules MCF-7 : ils montrent que l’expression de Smad2 et de Twist, augmentée par extinction de CHIP, est ramenée aux taux de base lorsque l’expression de SRC3 est également abolie. En cohérence avec la fonction conférée à ces protéines, l’augmentation de l’invasivité des cellules MCF-7 n’exprimant plus CHIP est abolie lorsque ces dernières n’expriment également plus SRC3. Par des expériences de précipitation de chromatine, les auteurs montrent que Smad2 est une cible directe de SRC3 et que Smad2 se lie au promoteur de Twist. Ces résultats suggèrent que SRC3 induit une augmentation de l’expression de Twist consécutivement à une augmentation d’expression de Smad2.

Alors que l’injection dans la queue de souris nue de cellules MCF-7 n’exprimant plus CHIP induit une augmentation du nombre de métastases pulmonaires, l’extinction simultanée de SRC3 abolit cet effet. À l’inverse, l’expression forcée de CHIP dans les cellules MDA-MB-231 réduit la capacité de ces cellules à induire des métastases chez la souris. La surexpression simultanée de SRC3 dans ces cellules restaure leur pouvoir métastatique.

L’ensemble de ces résultats suggère que la diminution du niveau cellulaire de CHIP conduit à une élévation du taux de SRC3 et en conséquence à une augmentation de l’expression de Smad2 et de Twist, cela pouvant rendre compte de l’élévation de la tumorigénicité cellulaire. En accord avec un tel modèle, les auteurs observent une corrélation entre le taux de SRC3 et le grade des tumeurs mammaires humaines.

Cette étude laisse en suspens la question de savoir si l’action potentiellement anti-tumorale de CHIP est ou non reliée à sa fonction de contrôle-qualité du repliement des protéines cellulaires. D’autre part, elle soulève deux apparentes contradictions : comment réconcilier cette fonction anti-tumorale avec le fait que l’activité ubiquitine ligase de CHIP soit dépendante de protéines Hsp, dont l’expression signe une agressivité tumorale [3] ? Comment surtout expliquer qu’une ubiquitine ligase puisse exercer une action anti-tumorale alors que cet effet est dévolu aux inhibiteurs du protéasome [4] ? Gageons que les études à venir apporteront des réponses à ces questions.

Références

2 Tateishi Y, Kawabe Y, Chiba T, Murata S, Ichikawa K, Murayama A, et al. Ligand-dependent switching of ubiquitin-proteasome pathways for estrogen receptor. EMBO J 2004 ; 23 : 4813-23.

3 Calderwood SK, Khaleque MA, Sawyer DB, Ciocca DR. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci 2006 ; 31 : 164-72.

4 Spano JP, Bay JO, Blay JY, Rixe O. Proteasome inhibition: a new approach for the treatment of malignancies. Bull Cancer 2005 ; 92 : E61-6, 945-52.