Mutations des gènes IDH1 et 2 : un diagnostic moléculaire des gliomes de bas grade

ARTICLE

Auteur(s) : C-J Larsen

La classification WHO des tumeurs gliales fondée principalement sur des données histo-pathologiques ne distingue pas les glioblastomes de grade IV primaires et secondaires, ces derniers correspondant à l’évolution d’oligodendrogliomes et d’astrocytomes (grades II et III). Une publication américaine [1] vient de rapporter la présence de mutations ponctuelles (résidus arginine 132 et 172) des gènes de l’isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et 2) dans une cohorte de 445 tumeurs du système nerveux central et 494 tumeurs non cérébrales (côlon, pancréas, estomac, poumon, leucémies). Alors qu’aucune mutation IDH1/IDH2 n’a été détectée dans les tumeurs non cérébrales, 170 tumeurs cérébrales portaient une mutation (tableau 1) : 144 IDH1+9 IDH2 étaient concentrées dans des tumeurs de bas grade (II et III).

Pour les glioblastomes de grade IV, de façon caractéristique, 11/13 des glioblastomes secondaires (issus de tumeurs de bas grade) portaient une mutation IDH1, alors que cette mutation n’était observée que dans 6/123 glioblastomes primitifs (haut grade). Aucune mutation d’IDH2 n’était présente dans ces tumeurs de haut grade. Les tumeurs non mutées sur IDH concernaient aussi bien certaines des tumeurs de bas grade (astrocytomes pilocytiques, épendymomes de grade II) que certaines tumeurs de haut grade (15 glioblastomes pédiatriques et 55 médulloblastomes de grade IV).

La survie des patients était significativement plus longue chez les porteurs de la mutation IDH1/IDH2 que chez les porteurs d’une tumeur non mutée : 65 mois vs 20 mois pour les astrocytomes de grades II et III ; 31 mois vs 15 mois pour les glioblastomes de grade IV. Par ailleurs, la mutation touchait significativement des individus plus jeunes que ceux dont la tumeur n’avait aucune mutation.

Une analyse d’autres d’altérations génétiques associées à ces tumeurs cérébrales (p53, PTEN, amplification d’EGFR, pertes alléliques 1p et 19q, délétions de CDKN2A et CDKN2B) a été également réalisée. Une mutation de p53 a été retrouvée dans 80 % des astrocytomes anaplasiques et des glioblastomes mutés sur IDH1 ou IDH2, mais seulement 3 % d’entre eux avaient une altération des autres gènes. À l’inverse, des altérations de PTEN, CDKN2A et B, EGFR ont été trouvées dans 74 % des astrocytomes anaplasiques et glioblastomes non mutés sur IDH. Dans ces mêmes tumeurs, le nombre de mutations de p53 était significativement plus faible : 18 %.

IDH1 et 2 sont deux enzymes métaboliques du cycle de l’acide citrique qui convertissent l’isocitrate en α-céto-glutarate avec une réduction concomitante de NADP+ en NADPH. Les auteurs du présent travail ont montré que les mutants IDH1 et 2 ont une activité enzymatique très réduite vis-à-vis de leur substrat naturel. Une discussion détaillée [2] suggère que les mutations pourraient abolir la régulation des IDH par l’α-céto-glutarate et leur conférer un gain de fonction vis-à-vis de nouveaux substrats qui restent à identifier.

Ce volumineux ensemble de résultats obtenus sur des effectifs importants de patients indique que la présence d’une mutation d’IDH1/2 individualise, uniquement parmi les tumeurs du système nerveux central, un sous-groupe de tumeurs astrocytaires et gliales de bas grade et des glioblastomes secondaires. En prenant en compte le fait que ces tumeurs sont porteuses de peu d’altérations génétiques, on peut en conclure que les mutations IDH constituent un événement précoce et spécifique dans la progression de ces tumeurs. De manière très caractéristique, l’absence des mutations IDH dans d’autres tumeurs cérébrales de bas grade telles que les astrocytomes pilocytiques (qui évoluent très rarement vers un stade agressif) indique que les mécanismes à l’œuvre dans la genèse ou/et la progression tumorale ne sont pas les mêmes. De récentes données sur une duplication 7q34 résultant en une fusion du gène BRAF ont été attribuées uniquement aux astrocytomes pilocytiques mais pas à des tumeurs cérébrales de grades plus élevés [3]. La concentration des mutations IDH dans un sous-groupe particulier de tumeurs ajoute un plus au diagnostic histo-pathologique puisqu’il permettra de discriminer avec certitude ces tumeurs d’autres tumeurs de bas grade. D’autant que la concentration des mutations sur un seul résidu – R132 pour IDH1 et R172 pour IDH2 – facilitera grandement leur détection.

Finalement, il n’est pas innocent que des altérations frappant des enzymes du cycle de l’acide citrique (fumarate hydrolase, succinate déshydrogénase, IDHs) aient été décrites dans différents cancers [2]. Outre le fait qu’elles impliquent un peu plus si besoin était le métabolisme cellulaire dans la pathogenèse des cancers, elles peuvent servir à définir des cibles thérapeutiques d’autant plus intéressantes qu’au moins certaines d’entre elles (IDH) concernent des types précis de tumeurs.

Références

2 Thompson CB. Metabolic enzymes as oncogenes or tumor suppressors. New Engl J Med 2009 ; 360 : 813-5.

3 Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, Pearson DM, Bäcklund LM, Ichimura K, et al. Duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomes. Cancer Res 2008 ; 68 : 8673-7.