ARTICLE
Auteur(s) : L Albiges-Sauvin, A Lévy, C Massard, K Fizazi
Institut Gustave-Roussy, 39 bis,
rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, France
Article reçu le 30 Decembre 2008, accepté le 15 Février 2009
Introduction
En France, le cancer de la prostate est le premier cancer chez
l’homme [1, 2] en fréquence et en incidence avec plus de 60 000
nouveaux cas par an en 2008. Il représente la seconde cause de
mortalité par cancer en France et plus de 80 000 décès par an en
Europe. L’augmentation de l’incidence des cancers de la prostate de
stade précoce (doublement sur les deux dernières décennies) est
liée à la généralisation du dépistage et à l’amélioration des
techniques de biopsie. Le diagnostic est le plus souvent posé
à un stade localisé (84,3 %). Toutefois, son évolution naturelle
peut être lente ou à l’inverse, très rapidement symptomatique et
agressive. Dans ce contexte, les facteurs pronostiques et
prédictifs de réponse au traitement sont des outils thérapeutiques
stratégiques majeurs qui reposent actuellement sur des paramètres
cliniques, biologiques et pathologiques simples. La recherche
de nouveaux facteurs pronostiques est en plein essor dans cette
indication.
Nous reprendrons dans cet article, pour chaque stade de la
maladie, les différentes classifications utilisées, les outils
pronostiques développés, et nous ferons la synthèse des nouveaux
facteurs en cours de développement.
Facteurs pronostiques et prédictifs en pratique
clinique
À l’heure actuelle, la majorité des cancers de prostate sont
diagnostiqués à un stade infraclinique sur des biopsies réalisées
devant une élévation isolée d’antigène spécifique prostatique (PSA)
sérique. Ces formes asymptomatiques peuvent être mises en
rémission prolongée par le traitement local (chirurgie ou
radiothérapie) ou, à l’inverse, correspondre à des formes
rapidement extensives non contrôlées localement. Un diagnostic de
cancer de prostate à un stade localisé pose donc le problème de
l’évaluation pronostique, afin de déterminer la stratégie
thérapeutique : surveillance, chirurgie de type prostatectomie
radicale, radiothérapie, avec ou sans castration. C’est un
challenge pour le clinicien de déterminer la modalité de traitement
la plus appropriée pour un patient donné.
L’évolution des modalités de biopsie prostatique : biopsie par
quadrant, remplacée par la réalisation de biopsies multiples (>
10) a conduit à un glissement des stades initiaux de prise en
charge vers des stades beaucoup plus précoces de la maladie.
Il a été développé des nomogrammes utiles pour le diagnostic,
la stadification et l’évaluation pronostique préopératoire afin de
mieux prendre en charge ces stades précoces.
Sur la dernière décennie, de multiples modèles de nomogrammes
(figure 1) ont
été développés, leur valeur repose sur leur précision, leur
performance, leur applicabilité, leur caractère contemporain
(c’est-à-dire concordant avec les outils diagnostiques et
thérapeutiques actuels), leur généralisation et leur facilité
d’utilisation.
Prédiction de la prévalence du cancer
de prostate sur biopsie
Prédiction de la prévalence du cancer
de prostate lors des biopsies initiales
En 1999, Eastham et al. [6] sont les pionniers des nomogrammes dans
cette indication et proposent le premier à partir d’une série de
700 patients présentant un toucher rectal (TR) suspect et PSA
inférieur à 4 ng/mL ; les facteurs impliqués étaient : l’âge,
l’origine ethnique et le taux de PSA.
Karakiewicz et al. [7], en 2005, élargiront leur nomogramme à
tout homme à risque. Le nomogramme reposant principalement sur
le pourcentage de PSA libre comme facteur prédictif de
l’envahissement tumoral sur les biopsies, les autres facteurs
restant l’âge, le TR et le taux de PSA. Il a été réalisé sur
une série de 1 762 hommes d’origine allemande et validé sur un set
de 514 hommes canadiens. Plus récemment, Chun et al. [8] ont
développé un nomogramme (sur 1 162 patients et trois sets de
validation) prédictif de la prévalence du cancer sur des biopsies
multiples initiales (> 10) à l’aiguille fine. Cet outil est donc
le plus récent et utilise les facteurs prédictifs suivants : âge,
données du TR, PSA total, pourcentage de PSA libre et densité
d’échantillons prélevés (volume prostatique estimé en
échographie/nombre de biopsies).
Tableau 1 Outils pronostiques et prédictifs des formes
localisées de cancer de la prostate.
Prédiction de la prévalence du cancer
de prostate lors des biopsies répétées
La nécessité de réaliser des biopsies répétées est une situation
fréquente à laquelle sont confrontés les urologues : en effet,
jusqu’à 30 % des patients, dont la biopsie initiale est bénigne,
ont un diagnostic de cancer de prostate posé après la réalisation
de biopsies répétées.
Chun et al. [9], de nouveau, ont réalisé le troisième nomogramme
dans cette situation sur une cohorte de 721 hommes évalués par plus
de dix biopsies lors d’une deuxième série de biopsies, qui repose
sur les facteurs prédictifs suivants : âge, les données du TR, le
taux de PSA, le pourcentage de PSA libre, le nombre de biopsies
antérieures réalisées, le volume prostatique. Ce nomogramme
est le plus adapté à une population européenne. Pour une population
américaine, c’est le nomogramme de Lopez Corona et al. [10] qui
doit être proposé.
Prédiction de la prévalence du cancer
de prostate lors des biopsies itératives
Cette situation concerne les patients présentant un risque de
cancer de prostate élevé en dépit de deux séries de biopsies
négatives. Dans cette population, la réalisation de biopsies « à
saturation », c’est-à-dire plus de 22 biopsies, permet de mettre en
évidence jusqu’à 25 à 41 % de cancer de prostate. Walz et al. [11]
ont développé le seul nomogramme dans cette situation sur un
échantillon de 161 patients avec une validation interne.
Prédiction du stade pathologique
Des informations capitales concernant l’extension et le pronostic
de chaque tumeur sont disponibles par : le stade clinique T, le
score de Gleason et le taux sérique de PSA. En 1997, Partin et al.
[3] ont mis en évidence que la combinaison de ces trois facteurs
est prédictive en préopératoire du stade histologique dans le cas
d’un cancer de prostate localisé.
Les tables de Partin ont été mises à jour en 2001 et 2007, la
dernière mise à jour repose sur les données de 5 730 hommes traités
par prostatectomie radicale entre 2000 et 2005. Trois paramètres
étaient analysés : l’effraction capsulaire, l’envahissement des
vésicules séminales et l’envahissement ganglionnaire. Le taux
de fiabilité était de 69,5, 83 et 88,8 %, respectivement, pour ces
trois paramètres. Nous pouvons souligner que la dernière mise à
jour prend en compte les modifications apportées à la
classification TNM ainsi que le détail du calcul du score de
Gleason, lorsqu’il est égal à 7. Cette dernière version des tables
de Partin a été très récemment évaluée sur une série de 1 064
patients opérés dans deux centres européens [12]. Les taux de
corrélation entre la prédiction et l’histologie finale étaient les
suivants (résultats pour chaque centre) :
- – effraction extracapsulaire : 61 et 66 % de corrélation
;
- – envahissement des vésicules séminales : 71 et 92 %
;
- – envahissement ganglionnaire : 82 et 75 %.
Ces taux de corrélation sur deux cohortes sont inférieurs à ceux
initialement observés. Ces différences pourraient être
attribuées à la différence des caractéristiques des populations
ayant servi à l’élaboration des tables par rapport à celle du set
de validation externe (taux sérique de PSA initial élevé, PSA
élevé). Cette remise en question de la validité des tables de
Partin par la variabilité des populations analysées avait déjà été
soulevée, en 2002, par Penson et al. [13] Ces discordances
soulignent essentiellement la nécessité d’évaluer par des sets
externes les outils prédictifs disponibles.
En plus des tables de Partin largement reconnues et utilisées
dans cette indication de prédiction du stade histologique, d’autres
modèles ont été proposés.
Facteurs prédictifs d’effraction capsulaire
Trois autres modèles sont prédictifs d’envahissement capsulaire :
le second nomogramme de Steuber et al. [14] est le plus approprié
pour une population européenne (fiabilité de 84 % en validation
interne), tandis que celui de Ohori et al. [15] est le plus précis
pour les patients nord-américains (fiabilité de 80,6 % en
validation interne). Ils reposent tous sur l’analyse des trois
mêmes facteurs prédictifs usuels et y associent le pourcentage de
biopsies positives.
Facteurs prédictifs d’envahissement des vésicules
séminales
La prédication d’envahissement des vésicules séminales peut donc
être réalisée par l’utilisation des tables de Partin (fiabilité de
83 % en validation interne) comme par deux outils alternatifs :
- – le nomogramme de Koh et al. [16], qui est plus utilisé
chez les patients nord-américains, reposant sur cinq variables : le
taux de PSA, la classification T clinique, la valeur du Gleason, le
pourcentage de biopsies prostatiques positives et, en particulier,
de la base prostatique ;
- – puis Gallina et al. [17] ont testé le nomogramme de
Koh et les tables de Partin pour la prédiction de l’envahissement
des vésicules séminales sur une population de 333 patients et ont
développé un nomogramme propre à partir de quatre facteurs : PSA,
le T clinique, le Gleason à la biopsie et le pourcentage de
biopsies positives (et, toujours, en particulier de la base
prostatique) ; avec une fiabilité de 79,2 % sur la même population,
c’est le plus précis chez les patients européens.
Facteurs prédictifs d’envahissement ganglionnaires
L’évolution des techniques chirurgicales de curage ganglionnaire
pelvien a contribué aux difficultés d’élaboration d’un modèle
prédictif d’atteinte ganglionnaire. Les modèles prédictifs se
répartissant en deux catégories : ceux dont le curage est limité
aux ganglions obturateurs et ceux dont le curage intéresse
l’ensemble des ganglions iliaques externes et internes et remonte
jusqu’à la bifurcation des vaisseaux iliaques.
Ainsi, les tables de Partin ont une fiabilité de 88,5 % sur
l’envahissement ganglionnaire à partir des données d’un curage
limité. Il est à souligner que dans cette étude,
l’envahissement ganglionnaire ne concernait que 1 % des patients.
Depuis, d’autres modèles ont été proposés, mais il semble essentiel
de retenir, comme l’a démontré Briganti et al. [18], que la
probabilité de prédire correctement l’atteinte ganglionnaire
augmente avec l’extension du curage (passant de moins de 10 % en
cas de curage de moins de dix ganglions à plus de 90 % en cas de
curage de plus de 28 ganglions). C’est actuellement le
nomogramme de Briganti qui semble le plus approprié dans cette
indication et qui repose sur les mêmes critères : PSA, le stade T
clinique, le score de Gleason à la biopsie (SGb) et le nombre de
ganglions retirés.
La question de la discordance entre SGb et sur la pièce de
prostatectomie (SGp) a été évaluée dans de multiples séries. Cette
discordance concerne essentiellement les scores de Gleason faibles
(Gleason ≤ 6) et peux amener à une sous-évaluation du Gleason dans
cette catégorie de tumeurs de l’ordre de 28-30 %.
Vira et al., en 2008 [19], reprennent deux points importants
:
- – la stratification sur les facteurs préopératoires
(valeur du PSA initial, nombre de biopsies réalisées et pourcentage
de biopsies envahies) ne modifie pas la concordance entre SGb et
SGp ;
- – le SGb reste un élément pronostique indépendant du
SGp.
Actuellement, l’ensemble des nomogrammes et tables
préthérapeutiques utilisent le SGb.
Évaluation préthérapeutique du risque de récidive
postchirurgie et radiothérapie
Classification des groupes à risque
de D’Amico
Il s’agit de la classification la plus utilisée en pratique
clinique depuis sa parution en 1998 [5], elle permet la répartition
en trois groupes de risques différents de récidive biologique en
fonction des trois paramètres usuels : stade T clinique, PSA
préthérapeutique et score de Gleason. Les patients du groupe
bas risque (T1c, T2a avec PSA ≤ 10 et Gleason ≤ 6) ont un risque de
récidive biologique inférieur à 25 % à cinq ans. Les patients
du groupe intermédiaire (T2b ou Gleason = 7 ou PSA > 10 et ≤ 20)
ont un risque de récidive entre 25 et 50 % à cinq ans. Enfin, les
patients du groupe mauvais pronostic (T2c ou Gleason > 7 ou PSA
> 20) ont un risque de récidive supérieur à 50 % à cinq ans.
Soulignons que ces groupes ont été optimisés par l’ajout de deux
nouveaux facteurs : le nombre de biopsies positives et la prise en
compte du détail du score de Gleason. Ainsi, un score Gleason 7 (4
+ 3) est plus défavorable que le score de Gleason 7 (3 + 4) (figure 2).
Évaluation du risque de décès postprostatectomie
C’est également D’Amico et al. [20] qui publient, en 2004, dans le
New England Journal of Medecine, l’analyse de la cinétique des taux
de PSA dans l’année précédant le diagnostic de cancer de la
prostate, ainsi que les trois facteurs usuels sur une population de
1 095 hommes. Une cinétique d’élévation du taux de PSA supérieure à
2,0 ng/mL par an augmente de façon significative le risque
relatif de récidive biologique, de mortalité par cancer de prostate
et de mortalité globale.
Évaluation préopératoire du risque de récidive après
prostatectomie
En 1998, Kattan et al. développent, à partir d’une série de 983
patients, un nomogramme préopératoire prédictif du risque de
récidive à cinq ans d’un cancer de prostate localisé après
chirurgie [4]. Ce nomogramme, qui utilise les trois facteurs
prédictifs préopératoires usuels : PSA, Gleason sur biopsie et T
clinique, a été validé, en 2002, [21] sur une série internationale
de 6 232 patients. Nous soulignerons que cet outil statistique ne
repartit pas les patients dans une population selon un risque donné
mais évalue une probabilité de récidive individuelle,
éventuellement jusqu’à dix ans après la chirurgie. Deux autres
nomogrammes développés par la suite, et évaluant les mêmes facteurs
prédictifs, proposent une évaluation préopératoire du risque de
récidive biologique à deux et quatre ans après prostatectomie [22,
23]. Plus récemment, l’ajout d’un nouveau facteur, le nombre de
biopsies positives et négatives, aux facteurs prédictifs connus a
permis de constituer un nouveau nomogramme préopératoire prédictif
de la probabilité de récidive biologique à dix ans
post-prostatectomie.
Évaluation préthérapeutique du risque de récidive
biologique après radiothérapie
Il existe deux nomogrammes réalisés sur plus de 500 patients
pour l’évaluation du risque de risque de récidive biologique à cinq
et deux ans, en fonction des trois paramètres usuels [22, 26].
Kattan et al. proposent par la suite deux nomogrammes sur cette
population : le premier, évaluant le risque de récidive biologique
à cinq ans, analyse cinq facteurs : les trois usuels, associés à la
dose de radiothérapie prévue et à l’existenced’un traitement
néo-adjuvant par hormonothérapie [24]. Le second évaluant le
risque de récidive métastatique à cinq ans et qui reprend les trois
facteurs classiques [25].
Évaluation post-thérapeutique du risque de récidive
postchirurgie
Kattan et al. publient le premier nomogramme utilisant les
constatations histologiques sur pièce de prostatectomie pour
évaluer le risque de récidive à sept ans après chirurgie [27].
Il utilise les facteurs prédictifs suivants : PSA
préopératoire, Gleason sur biopsies initiales, effraction
capsulaire, statut des marges, invasion des vésicules séminales et
envahissement ganglionnaire. La même équipe propose, en 2005,
une mise à jour du nomogramme postopératoire afin d’étendre la
prédiction de rechute à dix ans postprostatectomie [28].
La récidive étant définie comme une progression biologique,
une progression clinique, la nécessité d’une radiothérapie au-delà
des 12 mois postopératoire ou l’instauration d’un traitement
systémique. Les facteurs analysés sont élargis : PSA
préopératoire, détail du Gleason, effraction capsulaire, statut des
marges, invasion des vésicules séminales, envahissement
ganglionnaire, année du traitement chirurgical et existence d’une
radiothérapie postopératoire. Dans les formes localisées de cancer
de la prostate, la vélocité du PSA a été montrée comme un facteur
pronostic majeur [29].
Rechute biologique isolée (tableau
2)
Environ 30 % des patients atteints de cancer de la prostate
localisé et traités à visée curative par prostatectomie ou
radiothérapie développent une rechute, sous la forme d’une
réascension du PSA sérique. Cette rechute étant définie comme une
élévation du PSA et au-delà de 0,4 ng/mL, si le traitement
local a constitué en une prostatectomie (ou bien deux dosages
consécutifs supérieurs à 0,2 ng/mL et en augmentation), ou
bien définie comme une augmentation au-delà de 2 ng/mL
au-dessus du nadir obtenu, si le traitement initial a reposé sur la
radiothérapie externe. Cette rechute biologique précède
habituellement de plusieurs années la rechute clinique ou
métastatique ainsi qu’un éventuel décès par cancer de la prostate.
Dans cette situation, des facteurs prédictifs de métastases
ainsi que des facteurs pronostiques ont été identifiés,
essentiellement grâce à l’étude du John Hopkins Hospital [30, 31].
Les trois principaux facteurs pronostiques identifiés sont :
le temps de doublement du PSA, le score de Gleason, le délai entre
le traitement local et l’apparition de la rechute.
Un nomogramme proposé par Stephenson vise à analyser l’intérêt
d’une radiothérapie de rattrapage dans cette situation par
l’estimation de la survie sans progression à six ans [32].
La valeur du PSA lors de l’irradiation de sauvetage est le
facteur principal dans cette situation.
Nous ne disposons pas, à ce jour, de données pronostiques ou
prédictives sous traitement hormonal dans le cas de ces rechutes
biologiques isolées.
Tableau 2 Outils pronostiques de la rechute biologique
isolée.
Le pronostic des patients atteints de forme métastatique était
classiquement mauvais avec une survie moyenne de 24 à 48 mois.
Il est directement corrélé à l’extension tumorale qui peut
être notamment évaluée par l’importance de l’atteinte osseuse et le
taux de PSA. Les données récentes confirment, cependant, la
tendance générale à diagnostiquer des formes moins avancées :
ainsi, même en s’en tenant aux formes d’emblée métastatiques, la
survie médiane dépassait cinq ans dans une étude contemporaine
récemment rapportée [33, 34].
Nous disposons de moins de données pronostiques et prédictives
en situation métastatique qu’en situation localisée. Nous
distinguerons la phase d’hormonosensibilité de la période dite «
hormonoréfractaire » ou « résistante à la castration ».
Période d’hormonosensibilité
La survie médiane d’un patient atteint de cancer de prostate
métastatique est d’environ 30 mois sous hormonothérapie, mais
il existe une variabilité interindividuelle très importante.
Glass et al. [35] ont identifié, en 2003, à partir des données
des patients de l’essai du SWOG 88-94, quatre facteurs pronostiques
ayant un impact sur la survie : le caractère axial versus
périphérique des métastases osseuses, le performance status (0 vs 1
à 3), le taux de PSA (inférieur vs supérieur ou égal au seuil de
65 ng/mL) et le score de Gleason (inférieur vs supérieur ou
égal à 8). Par ces facteurs, trois groupes de pronostic, bon,
intermédiaire et mauvais, peuvent être identifiés, avec des survies
à cinq ans, respectivement, de 42, 21 et 9 %.
Le nadir du PSA sous hormonothérapie fournit également des
informations pronostiques [36]. En effet, la valeur du nadir ainsi
que le temps pour atteindre ce nadir ont été identifiés comme des
facteurs prédictifs indépendants de la survenue d’une résistance à
la castration [37].
Le pronostic étant directement lié au volume tumoral initial,
l’identification de nouveaux biomarqueurs prend particulièrement sa
place dans cette indication avec l’étude de biomarqueurs
spécifiques du métabolisme osseux, c’est-à-dire permettant de
refléter l’importance de l’extension osseuse. C’est l’intérêt du
dosage sanguin de PNIP. Un autre marqueur non lié au métabolisme
osseux a été identifié : YKL-40. Ces deux biomarqueurs ont été
identifiés comme des facteurs prédictifs indépendants sous
hormonothérapie [38].
Tableau 3 Outils pronostiques et préditifs des formes
métastiques du cancer de la prostate.
Période de résistance à la castration
La survie médiane des patients en phase de résistance à la
castration était de 15,8 mois avant l’utilisation du docétaxel
dans cette indication. Petrylak et al. [39] ont identifié, en 2002,
cinq facteurs pronostiques que sont : l’indice de Karnofsky, le
taux d’hémoglobine, le taux de LDH, le taux de phosphatase
alcaline, le taux d’albumine, auxquels s’ajoutent dans le
nomogramme le taux de PSA et l’âge. Ce nomogramme est
prédictif de la survie à un et deux ans.
En 2004, la validation du docétaxel en première ligne de
chimiothérapie change radicalement la pratique clinique pour les
patients en phase de résistance à la castration ; une analyse
publiée, en 2007, de l’essai TAX 327 a permis l’élaboration d’un
nouveau nomogramme prédictif de la survie à un, deux et cinq ans à
partir des données des 1 006 patients inclus [40]. Il repose
sur la combinaison de dix facteurs pronostiques indépendants
(présence de métastases hépatiques, nombre de sites métastatiques,
présence d’une symptomatologie douloureuse, indice de Karnofsky,
type de progression radiologique, temps de doublement du PSA avant
traitement, grade tumoral, taux des phosphatases alcalines et taux
d’hémoglobine).
Deux études, la première du SWOG 99-16 [41], la seconde de
l’équipe du TAX 327 [42], ont également démontré qu’une
décroissance du PSA de plus de 30 % à trois mois de l’instauration
de la chimiothérapie est un marqueur prédictif de la survie.
La cinétique de décroissance, la normalisation du PSA ou la
disparition des douleurs sont des marqueurs pronostiques moins
puissants.
Pistes en cours de développement
En pratique clinique, nous n’utilisons uniquement à l’heure
actuelle que des caractéristiques cliniques et biologiques pour
l’évaluation pronostique des patients. Plusieurs pistes sont en
cours de développement afin d’élaborer de nouveaux outils (tableau 4) : la technique de micro-array,
l’analyse des cellules tumorales circulantes (CTC) et les protéines
de fusion. Enfin, l’étude de l’hypoxie tumorale et de la
néo-angiogenèse est en plein essor dans la pathologie maligne
prostatique.
Micro-arrays
L’analyse par micro-array des profils d’expression génique
d’échantillons de tumeur de prostate a révolutionné l’étude des
biomarqueurs du cancer de prostate, aussi bien au plan diagnostique
que pronostique : l’expression du gène EZH2 semble corrélée à une
survie médiocre [43]. La protéine AMACR (alpha-méthylacyl
coenzyme A racémase), qui a été identifiée à visée
diagnostique, est également pronostique : lorsqu’elle est exprimée
à un faible niveau, elle est corrélée à un mauvais pronostic [44].
La technique des micro-arrays a permis l’identification [45]
d’autres gènes prédictifs de récidive biologique (MUC1, AZGP1)
ainsi que d’autres protéines : MEMD/CD166 et CD24.
L’utilisation des micro-arrays a permis la réalisation de
signatures pronostiques, comme celle publiée pour la première fois
par Glinsky et al. [44]. Parmi ces signatures, Stephenson et al.
[45] ont présenté un modèle prédictif de récidive biologique après
prostatectomie. La fiabilité de ce modèle étant de 75 %, elle
est inférieure à celle des nomogrammes classiques (84 %). Yu et al.
[46] ont proposé une signature de 70 gènes visant à détecter les
cancers agressifs (définis comme infiltrant les organes de
voisinages, les VS, ou présentant une récidive clinique ou
métastatique). Ce test, confirmé sur une série indépendante,
présente une sensibilité et une spécificité intéressantes.
Il est nécessaire de souligner que l’analyse comparative des
différentes signatures ne retrouve que peu de gènes communs, comme
cela a déjà été constaté dans d’autres pathologies tumorales. En
dépit de ces résultats prometteurs, la technique des micro-arrays
n’a pas permis la réalisation d’une nouvelle classification
biologique dans ce modèle tumoral.
Tableau 4 Pistes en cours de développements :
identification de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs.
Protéine de fusion
En 2005, Tomlins et al. [47] décrivent, dans la majorité des
cancers de prostate, l’existence de gènes de fusion impliquant le
gène TMPRSS2, régulé par les androgènes, avec une famille
d’oncogènes : les facteurs de transcription ETS (comprenant ERG,
ETV1 et ETV4). Les modèles in vitro et in vivo murins mettent
en évidence qu’il s’agit d’un événement oncogénique majeur,
intervenant précocement dans l’oncogenèse prostatique.
Les gènes de fusion ETS, qui présentaient initialement un
intérêt diagnostique, semblent présenter également un intérêt
pronostique, car ils définissent une catégorie spécifique de cancer
de prostate, en termes de pronostic et de potentiel thérapeutiques
[48].
CTC
L’existence de CTC a été mise en évidence dans de multiples modèles
tumoraux et, en particulier, chez les patients porteurs de cancer
de prostate en phase de résistance à la castration. Il a été
initialement analysé par De Bono et al. [49], dans une étude
de phase I évaluant un traitement ciblant spécifiquement IGRF1-R,
que ces CTC constituent un marqueur biologique potentiel
d’efficacité thérapeutique. Il semble donc intéressant de
considérer les CTC comme un facteur prédictif de la réponse au
traitement, puisqu’une relation a été observée entre réduction
prolongée du taux de CTC et réduction significative du PSA. Plus
récemment, la même équipe a démontré que le taux de CTC est
prédictif de la survie globale et qu’il s’agit d’un facteur
pronostique indépendant de temps jusqu’à progression [50].
Angiogenèse et hypoxie
Une étude récente a analysé l’association entre marqueurs d’hypoxie
(sur biopsies tumorales, marqueurs utilisés : HIF1α, VEGF et
ostéopontine) et évolution clinique (évaluée par la récidive
biologique des PSA) chez des patients traités par radiothérapie ou
chirurgie [51].
Pour les patients traités par radiothérapie : l’hyperexpression
de VEGF et de HIF1α, sans hyperexpression de l’ostéopontine, est
prédictive d’une récidive biologique précoce, en modèle multivarié,
indépendamment du stade clinique, du score de Gleason et du taux de
PSA.
Pour les patients traités par chirurgie, l’hyperexpression de
VEGF, de HIF1α et l’expression de l’ostéopontine étaient chacune
pronostique en analyse multivariée de la récidive biochimique,
indépendamment du stade, le score de Gleason, du taux de PSA et du
statut des marges chirurgicales.
Microenvironnement osseux
La plupart des cancers de la prostate développent dans l’évolution
de la maladie des métastases osseuses. Les récentes années ont
été marquées par les progrès dans la compréhension de la biologie
moléculaire des métastases osseuses [52]. Ainsi, il est reconnu
aujourd’hui que les cellules cancéreuses se développent au niveau
de l’os en coopération avec les cellules primitives osseuses
(ostéoclates et ostéoblastes) [53]. De nouvelles thérapies
sont en cours de développement, ciblant les interactions entre
cellules tumorales et cellules osseuses (système RANK-RANK ligant)
[54, 55]. De plus, les marqueurs de remodelage osseux semblent
être un indicateur de risque osseux [56], mais aussi un marqueur
pronostique de la maladie. Une étude récente montre qu’une valeur
élevée des NTX urinaire est corrélée à une moins bonne survie [57].
Conclusion
Les intérêts de la connaissance de facteurs pronostiques et
prédictifs sont multiples : ils permettent l’orientation de la
stratégie thérapeutique à l’échelle individuelle et l’estimation du
bénéfice à attendre d’un traitement proposé.
En pratique clinique, les facteurs pronostiques utilisés restent
le stade T clinique, le score de Gleason et le PSA (taux initial,
cinétique préthérapeutique et temps de doublement) ; ils sont
prédictifs de l’évolution clinique et, en particulier, du risque de
récidive après traitement initial. Il existe, à l’heure
actuelle, de multiples nomogrammes combinant ces facteurs à
d’autres paramètres, mais leur utilisation est souvent restreinte
en clinique.
Au-delà de ces outils, plusieurs marqueurs biologiques ont été
identifiés et sont en cours d’analyse pour affiner la prise en
charge individuelle de chaque patient atteint d’un cancer de
prostate. Ces nouveaux facteurs contribueront certainement
dans les années à venir à modifier les modalités de prise en charge
des patients.
Références
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