ARTICLE
Auteur(s) : P
Boudou-Rouquette, P Pautier, P Morice, C Lhommé
Comité de gynécologie, Institut Gustave-Roussy, 39,
rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, France
Article reçu le 10 Octobre 2007, accepté le 27 Août 2008
Les adénocarcinomes de l’ovaire demeurent relativement peu
fréquents et se situent au cinquième rang des cancers féminins (3,8
% de l’ensemble des nouveaux cas). En 2005, 4 375 nouveaux cas ont
été diagnostiqués en France [1]. Ce sont globalement des
tumeurs de mauvais pronostic. Avec 3 357 décès observés, en 2006,
en France [2], ils se situent au cinquième rang des décès féminins
par cancer, après les cancers du sein, du côlon et du rectum, du
poumon et du pancréas. Les taux de survie globale à cinq ans
sont entre 30 et 40 %, le diagnostic étant très souvent (deux fois
sur trois) porté à un stade avancé (stades IIIB à IV avec
envahissement péritonéal, ganglionnaire rétropéritonéal ou
métastatique à distance) [3].
L’identification de marqueurs pronostiques et prédictifs de
réponse au traitement est importante pour optimiser la prise en
charge thérapeutique de chaque patiente et est utile pour
stratifier les patientes dans les essais cliniques et lors de
l’interprétation des résultats de ces études. Ils doivent
répondre à des critères de fiabilité et de reproductibilité. Chaque
variable doit être indépendante des autres facteurs déjà identifiés
(confirmation en analyse multivariée) [4].
Les facteurs pronostiques peuvent être subdivisés en trois
catégories :
- – facteurs liés à la tumeur : stade de la Fédération
internationale des gynécologues obstétriciens (FIGO), grade de
différenciation et type histologique, HER2, EGFR… ;
- – facteurs liés aux patientes : âge, état général
(indice de performance), infiltrat lymphocytaire tumoral ;
- – facteurs liés aux traitements : qualité de la
chirurgie, volume du résidu tumoral après la chirurgie initiale,
cinétique du CA125 en cours de chimiothérapie postopératoire,
intervalle libre sans traitement après une première ligne de
chimiothérapie à base de platine.
Après les facteurs pronostiques, nous étudierons, dans un
deuxième temps, les facteurs prédictifs de réponse aux différents
traitements.
Facteurs pronostiques
Liés à la tumeur
Anatomopathologiques
Stade tumoral
Dans la mesure où, initialement, il existe peu de signes cliniques,
qui, en outre, sont le plus souvent non spécifiques, les
adénocarcinomes ovariens sont diagnostiqués dans près de deux tiers
des cas à un stade avancé. Le stade d’extension est établi en
utilisant la classification de la FIGO [5]. Cela nécessite (tout
particulièrement pour les stades précoces) une chirurgie complète
devant comporter, outre la chirurgie pelvienne, une cytologie
péritonéale, une lymphadénectomie pelvienne et para-aortique
bilatérale, une omentectomie infracolique, une appendicectomie et
des biopsies péritonéales multiples. L’extension de la maladie au
moment du diagnostic est un facteur pronostique essentiel retrouvé
dans l’ensemble de la littérature. Il influence fortement les
taux de survie globale à cinq ans qui sont de 80 % pour les stades
I et inférieurs à 20 % pour les stades IV [6].
Les « sous-stades » de la classification FIGO ont également une
valeur pronostique.
Stade IC, avec rupture capsulaire. Dans une étude rétrospective
portant sur 1 545 patientes ayant un cancer épithélial de l’ovaire
de stade I, le degré de différenciation était le marqueur
pronostique le plus puissant de survie sans récidive, moyennement
versus bien différencié (HR : 3,13 ; IC 95 % : [1,68-5,85]), peu
versus bien différencié (HR : 8,89 ; IC 95 % : [4,96-15,9]), suivi
par la rupture préopératoire de la tumeur (HR : 2,65 ; IC 95 % :
[1,53-4,56]), la rupture peropératoire (HR : 1,64 ; IC 95 % :
[1,07-2,51]), la bilatéralité de la tumeur et l’âge de la patiente
[7].
Stade IIIC avec atteinte ganglionnaire. L’évaluation exacte du
statut ganglionnaire est particulièrement intéressante dans les
stades précoces (stades IA et IB). L’envahissement d’un ganglion
pelvien et/ou lomboaortique fait passer d’un stade I à un stade
IIIc. Par ailleurs, Chan et al. ont mené une large étude
rétrospective évaluant le rôle thérapeutique potentiel de la
lymphadénectomie chez 13 918 patientes atteintes de cancers de
l’ovaire de stades III-IV [8]. Les auteurs ont rapporté une
augmentation significative de la survie sans récidive à cinq ans
chez les patientes pour lesquelles une atteinte ganglionnaire avait
été révélée lors du curage (p = 0,002). Les auteurs ont
également rapporté une augmentation de la survie globale pour les
stades IIIC, en cas d’atteinte ganglionnaire avérée, parallèlement
à une augmentation du nombre de ganglions prélevés (p = 0,023). Au
cours de cette étude, la lymphadénectomie ainsi que l’atteinte
ganglionnaire ont été rapportées comme des facteurs pronostiques
indépendants sur la survie après ajustement sur l’âge, l’année du
diagnostic, le stade et le grade (respectivement, p = 0,001 et p
< 0,005).
Grade histologique
Le grade histologique est un facteur pronostique identifié comme
étant indépendant en cas de tumeurs de stades précoces, où il est
pris en compte lors de la décision thérapeutique [9]. Ainsi, la
mise à jour 2007 du SOR « tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire
– traitement médical de première ligne » recommande un
traitement complémentaire dans les stades précoces en présence
d’une tumeur de grade 3 : « en cas de stadification complète, une
chimiothérapie à base de sels platine doit être proposée lorsqu’il
existe des facteurs pronostiques péjoratifs (grade 3, cellules
claires ou stades ≥ IC) » [10]. Dans les stades évolués, il n’a pas
été mis en évidence de valeur pronostique indépendante [11, 12].
Depuis les années 1970, plusieurs grades histologiques ont été
proposés pour les tumeurs épithéliales de l’ovaire. Plus récemment,
Silverberg [13] a proposé un nouveau grade histologique qui
s’appliquerait uniquement aux carcinomes, déterminé à partir de
trois paramètres : l’architecture, le pléomorphisme nucléaire et
l’activité mitotique. Cependant, le grade est un facteur qui manque
de reproductibilité, et l’emploi de multiples systèmes de grading
rend son utilisation difficile en pratique.
Type histologique
Il n’a pas toujours été retrouvé comme facteur pronostique
indépendant. Dans une étude du Gynecologic Oncology Group (GOG)
portant sur 295 patientes atteintes d’une tumeur épithéliale
maligne de l’ovaire de stade III ou IV, le type histologique
n’était pas reconnu comme un facteur pronostique indépendant de
survie [14]. Mais il s’agissait d’une analyse rétrospective, sur
une population hétérogène et de petite taille, où seulement 11 %
des patientes avaient reçu une chimiothérapie associant
paclitaxel/carboplatine, le standard actuel. Dans un essai portant
uniquement sur des tumeurs de stade IV, les tumeurs mucineuses ou à
cellules claires étaient associées à une survie plus courte que les
tumeurs séreuses [15]. Des résultats similaires ont été
publiés récemment dans une large étude rétrospective, portant sur 1
895 patientes incluses dans six essais du GOG et traitées de façon
homogène (chirurgie de réduction tumorale initiale, puis six cycles
intraveineux associant platine et paclitaxel) pour un
adénocarcinome ovarien de stade III [11].
Les tumeurs mucineuses sont diagnostiquées plus souvent à un
stade précoce, ce qui leur confère un meilleur pronostic en termes
de survie globale. A contrario, quand la maladie est avancée, le
type mucineux est associé à une survie plus courte que les autres
types histologiques, car ces tumeurs sont plus souvent résistantes
à la chimiothérapie standard des adénocarcinomes ovariens à base de
platine [16]. Les adénocarcinomes à cellules claires seraient
également plus souvent résistants à la chimiothérapie, ce qui
expliquerait leur moins bon pronostic [17].
Biologiques
Récepteurs hormonaux pour les estrogènes
et la progestérone
Dans une étude du MD Anderson portant sur 322 patientes opérées
d’un carcinome de l’ovaire, les récepteurs aux estrogènes (RE)
étaient surexprimés dans 77,3 % des cas et les récepteurs à la
progestérone (RP) dans 26,2 % des cas (études
immunohistochimiques). L’expression des RE et des RP différait
selon le type histologique de la tumeur : les RE étaient plus
fréquents dans les types séreux et endométrioïdes et les RP dans
les types endométrioïdes. Seule la surexpression des RP était
associée à un pronostic favorable en analyse multivariée, et cette
expression était liée au type histologique endométrioïde dans 64,2
% des cas [18]. Cette valeur pronostique des RP a été retrouvée en
analyse multivariée dans d’autres études, notamment dans la série
de Münsted et al. [19] qui ont inclus 186 patientes ayant un
adénocarcinome ovarien diagnostiqué entre 1982 et 1996.
La combinaison RE– RP+, qui représentait 10,2 % des tumeurs,
était liée à un pronostic significativement supérieur à ceux
observés avec les autres combinaisons et était associée à un stade
plus précoce, une quantité plus faible d’ascite et une meilleure
différenciation tumorale. Les taux de survie à cinq ans
étaient de 81,3 % pour les tumeurs RE– RP+ versus 45,3 % pour
toutes les autres combinaisons.
Ki-67
Dans une étude portant sur 51 patientes suivies pour un cancer de
l’ovaire de stade III, Kaern et al. ont essayé de déterminer si
l’expression de biomarqueurs tels que p53, Bcl-2, Ki-67,
PDGFR-alpha, P-glycoprotéine et BRCA1, pouvait discriminer les
patientes survivantes à court et à long termes.
La surexpression de Ki-67 était associée à un pronostic plus
sombre en analyse multivariée, avec les réserves que l’on peut
émettre sur la validité de cette étude avec un échantillon aussi
faible [20]. Khouja et al. ont retrouvé des résultats similaires
chez 171 patientes ayant un cancer de l’ovaire de stade III non
traitées au préalable. Le but de cette étude était d’étudier
l’impact de l’expression, en immunohistochimie, de p14, p16, p57 et
Ki-67 sur d’autres variables clinicobiologiques et sur le
pronostic. Des taux élevés de protéines de Ki-67 (> 10 % de
noyaux positifs) ont été retrouvés dans 144 cas (84 %), p16 (>
50 % de noyaux positifs) dans 53 cas (31 %), p57 (> 10 % de
noyaux positifs) dans 41 cas (24 %) et p14 dans 19 cas (11 %).
Des corrélations entre la surexpression de Ki-67 et la
présence d’un résidu postchirurgical (p = 0,019), la présence
d’ascite (p = 0,006), un stade FIGO élevé (p < 0,001), une
faible différenciation tumorale (p < 0,001) et un grade de
Silverberg élevé (p < 0,0001) ont été retrouvées. En analyse
multivariée, seule la surexpression de Ki-67 était
significativement associée à une survie plus courte (p = 0,025).
Ces résultats montrent que Ki-67 est un marqueur pronostique
indépendant dans les stades III de cancer de l’ovaire [21].
Ploïdie de l’ADN
La ploïdie, mesurée par cytométrie de flux, a été identifiée comme
un facteur pronostique indépendant dans les cancers épithéliaux de
l’ovaire. Vergote et al. rapportent, chez 290 patientes ayant une
tumeur de stade I, des taux de survie sans maladie à cinq ans de 90
% en cas de tumeurs diploïdes et seulement de 64 % en cas de
tumeurs aneuploïdes [22]. Cependant, le grade de différenciation
restait le facteur pronostique le plus important de survie sans
récidive en analyse multivariée devant la ploïdie de l’ADN et le
stade.
HER2
Le taux de surexpression d’HER2 est très variable dans la
littérature selon les méthodes de détection utilisées
(immunohistochimie ou IHC, hybridation fluorescente in situ ou
FISH, hybridation chromogénique in situ), les différentes sources
de matériel (blocs de tumeur ou tissu micro-array) et les
différentes techniques d’IHC (CB-11, HercepTest). Dans l’étude
danoise, MALOVA, regroupant 181 patientes ayant un cancer ovarien,
13,3 % des tumeurs étaient 2+ ou 3+ en IHC. La surexpression
d’HER2 était corrélée négativement à la survie globale et
conservait sa valeur pronostique en analyse multivariée [23].
Ces résultats n’ont pas été confirmés par une étude
multicentrique allemande où le taux de surexpression d’HER2 en IHC
était plus faible (25/361 tumeurs, soit 6,9 %) et où l’influence
pronostique du statut HER2 n’était pas indépendante des paramètres
classiques anatomocliniques [24]. Dans un essai multicentrique du
GINECO, le statut HER2 a été évalué chez 320 patientes ayant un
cancer de l’ovaire de stades Ic-IV ou un cancer primitif
péritonéal, dont 243 patientes incluses dans un essai prospectif de
chimiothérapie à base de paclitaxel-carboplatine-gemcitabine.
Les 77 patientes restantes incluses dans l’analyse
présentaient une résistance à la chimiothérapie par
paclitaxel-carboplatine (définie comme une progression sous
chimiothérapie ou une rechute moins de six mois après avoir achevé
la chimiothérapie). Le statut HER2 de la tumeur primitive et
des métastases a été testé à la fois par FISH et IHC. Le gène
HER2 était surexprimé et amplifié dans 6,6 % (21 sur 320) des
échantillons tumoraux, et il n’a pas été retrouvé de valeur
pronostique au statut HER2. Les patientes recevant une
chimiothérapie à base de paclitaxel, la question d’une possible
interaction entre la positivité du statut HER2 et la sensibilité au
paclitaxel se pose. Les auteurs suggéraient que le paclitaxel
devait reverser le mauvais pronostic associé aux tumeurs HER2
positives [25].
EGFR
L’expression anormale de EGFR (epidermal growth factor receptor) et
de ses ligands a déjà été retrouvée dans de nombreux cancers tels
que le cancer du poumon, de l’estomac, du sein et du côlon.
La surexpression de EGFR est de l’ordre de 22 à 45 % selon les
études dans les cancers de l’ovaire [26-28]. Dans les stades III et
IV, il n’a pas été mis en évidence d’impact pronostique sur la
survie en analyse multivariée [26, 28]. En revanche, dans les
stades I et II, la surexpression de EGFR aurait une valeur
pronostique indépendante négative sur la survie sans récidive [27].
VEGF et marqueurs angiogéniques
Secord et al. ont étudié la valeur pronostique de marqueurs
angiogéniques tels que THBS-1 (thrombospondine-1), βFGF (basic
fibroblast growth factor), VEGF (vascular endothelial growth
factor) et VEGFR-1 (VEGF receptor 1) chez 67 patientes non
préalablement traitées pour un carcinome épithélial de l’ovaire
avancé. Après ajustement selon les caractéristiques cliniques et
l’expression de p53, la surexpression de THBS-1 (analyse par
immunoblot) était significativement corrélée négativement à la
survie sans progression et à la survie globale [29].
Génétique moléculaire et micro-array
De nombreux gènes ont été étudiés, et leur intérêt clinique reste
débattu. Une méta-analyse de Crijns et al., portant sur les
facteurs pronostiques dans les adénocarcinomes ovariens, rapporte
que la protéine p53 était surexprimée, selon les études, dans 14 à
79 % des tumeurs [30]. Dans ce même article, les données de
plusieurs essais ont été réunies. Les patientes, ayant une
expression anormale de p53, présentaient une survie à cinq ans
significativement moins bonne par rapport aux patientes qui ne
surexprimaient pas la protéine p53. Il faut, cependant, tenir
compte de la considérable variabilité méthodologique décrite dans
cette publication. A contrario, de Graeff et al. ont démontré que
la surexpression de p53 n’était pas un facteur pronostique
indépendant en analyse multivariée, en insistant sur l’importance
de la standardisation méthodologique, lorsque les données d’un
biomarqueur provenant de plusieurs études multicentriques doivent
être combinées [31].
Dans une étude datant de 2004 et utilisant des oligonucléotides
micro-arrays à partir de l’expression de 115 gènes, un profil
pronostique a été identifié. Cette signature conservait une valeur
pronostique indépendante en analyse multivariée [32]. Cependant,
une revue des études de profils d’expression génique dans les
cancers de l’ovaire a été publiée en 2007, regroupant l’analyse de
sept essais. Celle-ci concluait que ces techniques prometteuses
devaient être validées dans de larges études prospectives, avant
d’envisager leur utilisation dans la pratique quotidienne [33].
Il en est de même pour les nouveaux marqueurs moléculaires
(tableau 1) potentiellement
pronostiques, mais dont la pertinence n’est pas encore démontrée à
ce jour [34-45].
Tableau 1 Marqueurs moléculaires potentiellement
pronostiques dans les cancers de l’ovaire
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Références
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Marqueurs de résistance aux substances
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Glycoprotéine GP-170
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[34]
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YB-1
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[34, 35]
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Glutathion S-transférase pi
|
[36]
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BRCA1 et 2
|
[78, 79]
|
|
c-erB2
|
[23-25]
|
|
LRP
|
[74]
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|
Gènes NER : ERCC1 et XPAC
|
[71]
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|
BAX et Bcl-2
|
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Gènes suppresseurs de tumeur
|
Expression de p53 mutant
|
[27, 30, 31]
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TSG101
|
[37]
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ARHI I
|
[38]
|
|
Oncogène
|
AKT-2
|
[39]
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|
Marqueurs de prolifération
|
Ki-67
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[20, 21]
|
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Marqueurs de diffusion tumorale métastatique
|
nm23-H1
|
[40]
|
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CXCL12-CXCR4
|
[35]
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Macrophage colony-stimulating
|
[41]
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Factor 1
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Récepteur CD44
|
[42]
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Cytokines et autres protéines d’activation
|
IL-6
|
[43]
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|
PDGFR alpha
|
[44]
|
|
Interféron gamma
|
[45]
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Liés aux patientes
Âge et indice de performance
Bien qu’en analyse multivariée ils ne sont pas toujours identifiés
comme des facteurs pronostiques indépendants, ils peuvent
influencer les décisions thérapeutiques, aussi bien chirurgicales
(risques de morbidité opératoire) que médicales (indications et
modalités des traitements adjuvants). L’âge et l’indice de
performance (PS ou performans status) ont été retrouvés comme étant
des facteurs pronostiques indépendants dans une étude rétrospective
du GOG portant sur 1 895 patientes traitées de façon homogène pour
un adénocarcinome ovarien de stade III [11]. Plus l’âge était
élevé, plus le risque de progression de la maladie et de décès
augmentait de façon linéaire en analyse multivariée.
Les auteurs suggéraient que des différences en termes de
biologie tumorale, de réponse immune et de comorbidités pouvaient
expliquer ce pronostic plus sombre chez les patientes âgées.
De plus, les patientes âgées de plus de 70 ans (14 % du
total) étaient traitées de façon moins agressive : seul 77 % du
traitement prévu avait été réalisé.
Dans cette même étude du GOG, les patientes ayant un PS de 1 ou
de 2 avaient un risque plus important de rechute et de décès que
les patientes dont le PS était de 0. Dans l’étude de Chan et al.
n’incluant que des patientes suivies pour un adénocarcinome ovarien
de stade III ou IV, le PS était également un facteur pronostique
indépendant pour la survie en analyse multivariée. Les femmes
ayant un PS de 1 ou de 2 avaient une augmentation de 90 % du risque
de décès lié au cancer par rapport aux patientes ayant un PS à 0
[46].
Infiltrat lymphocytaire tumoral
Une infiltration lymphocytaire tumorale de lymphocytes CD8+ et un
taux élevé de cellules T CD8+ régulatrices sont associés à un
pronostic favorable dans les cancers épithéliaux de l’ovaire [47].
En effet, la présence de lymphocytes à l’intérieur du
microenvironnement tumoral est considérée comme le témoin de la
réponse immune de l’hôte contre les antigènes tumoraux.
Dans une autre étude, Kryczek et al. ont quantifié l’expression
de B7-H4, un nouveau membre de la famille B7, au niveau de la
tumeur et dans les macrophages associés à la tumeur.
Les molécules B7 sont des homodimères de la superfamille des
immunoglobulines, qui régulent la réponse immunitaire via des
signaux costimulateurs ou co-inhibiteurs. Les auteurs avaient
précédemment démontré que les cellules tumorales ovariennes et les
macrophages associés exprimaient B7-H4, que les macrophages
tumoraux B7-H4+ et les cellules T CD4+CD25+FOXP3+ régulatrices
supprimaient l’immunité cellulaire, antigène T spécifique. Ainsi,
B7-H4 pourrait protéger la tumeur d’une attaque du système
immunitaire, en inhibant les lymphocytes T. Chez 103 patientes
atteintes d’un carcinome de l’ovaire, les auteurs ont observé que
l’intensité de l’expression de B7-H4 dans les macrophages était
significativement corrélée au nombre de cellules Treg dans la
tumeur. À la fois les cellules Treg et les macrophages B7-H4+
étaient associés de façon négative à la survie des patientes
[48].
Liés au traitement
Chirurgie initiale
Une procédure chirurgicale adéquate avec une stadification complète
en cas de cancer de l’ovaire de stade I est identifiée comme un
facteur pronostique indépendant en analyse multivariée [49, 50].
Dans l’essai randomisé de phase III de Trimbos (incluant 448
patientes), la randomisation portait sur la réalisation ou non
d’une chimiothérapie adjuvante en cas de tumeurs de stades précoces
(stades IA-IIA). L’impact d’une chirurgie de stadification complète
a été évalué. La stadification chirurgicale est apparue comme
un facteur pronostique indépendant de la survie globale et de la
survie sans récidive (HR = 2,05 ; p = 0,04 et HR = 1,96 ; p =
0,009, respectivement) [49]. Zanetta et al. ont évalué,
rétrospectivement, l’impact de plusieurs facteurs pronostiques sur
la survie de 351 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de
stade I. Le degré de stadification (complète-péritonéale
versus incomplète) est apparu comme un facteur pronostique
indépendant sur la survie sans récidive et sur la survie globale
(respectivement, p = 0,007 et p = 0,008) [50].
Volume du résidu tumoral après exérèse initiale
En cas de stades évolués, le facteur pronostique essentiel dans de
nombreuses études est la taille du reliquat tumoral postopératoire
[51, 52]. D’après la méta-analyse de Bristow et al., il existe une
corrélation positive statistiquement significative entre le
pourcentage de cytoréduction maximale et la survie médiane. Ainsi,
une augmentation de 10 % de la proportion de patientes, pour
lesquelles une cytoréduction maximale a été réalisée, est associée
à une augmentation de 5,5 % de la durée de survie médiane (p <
0,001) (figure
1) [53]. Dans l’étude prospective d’Eisenkop et al. menée
sur 408 patientes suivies pour un cancer de l’ovaire de stade IIIC,
le résidu tumoral est également apparu comme un facteur pronostique
indépendant, statistiquement significatif (p = 0,001) sur la survie
médiane [54]. Ces résultats ont été confirmés en 2006,
toujours sur la survie médiane, dans l’étude de Chi et al. incluant
465 patientes réparties en trois groupes selon le volume du
reliquat tumoral : absence de résidu (référence) : HR = 1 ; résidu
≤ 1 cm : HR=2,07 (p = 0,006) ; résidu > 1 cm : HR =
3,70 (p < 0,001) [55]. Lors de cette même étude, il a été
observé une différence de survie médiane globale en fonction de la
taille du résidu tumoral : pas de résidu : 106 mois ; ≤
0,5 cm : 66 mois ; 0,6-1,0 cm : 48 mois ;
1-2 cm : 33 mois ; > 2 cm : 34 mois.
Wimberger et al. ont évalué l’impact de plusieurs facteurs
pronostiques sur les résultats de la chirurgie et l’impact de la
chirurgie sur la survie de 761 patientes atteintes de cancers de
l’ovaire de stades IIB-IV, incluses dans un essai de phase III
(OVAR-3). Les auteurs ont rapporté une diminution de la
probabilité de réaliser une chirurgie complète en cas de volume
tumoral préopératoire important, de stade élevé, de mauvais état
général, d’âge avancé ou de présence de carcinose péritonéale.
Le résidu tumoral postopératoire était, là aussi, le facteur
pronostique indépendant le plus important pour la survie globale
[56]. D’après les dernières recommandations du programme SOR « pour
la prise en charge des patientes atteintes de tumeurs épithéliales
malignes de l’ovaire – traitement chirurgical », les
meilleures chances de survie prolongée sont conférées aux patientes
dont l’exérèse chirurgicale est initiale et complète (résidu nul)
[57]. Le problème est celui de la morbidité de cette
intervention pour obtenir ce résidu nul. En effet, une chirurgie
radicale peut parfois retarder le début de la chimiothérapie si les
suites opératoires sont longues ou altérer définitivement la
qualité de vie de ces patientes (colostomies définitives,
résections importantes du grêle par exemple).
Cinétique du CA125 en cours de chimiothérapie
postopératoire
Le CA125 est une glycoprotéine d’origine épithéliale cœlomique qui
est exprimée par les tissus adultes. Plus de 80 % des carcinomes
ovariens non mucineux expriment le CA125. La demi-vie du CA125
et son délai de normalisation pendant la chimiothérapie sont des
facteurs pronostiques indépendants pour la survie globale. Dans une
étude multicentrique française, Riedinger a identifié un groupe de
tumeurs à très mauvais pronostic, après seulement deux ou trois
cures de chimiothérapie d’induction. Dans ce groupe, la
concentration sérique de CA125 postopératoire est supérieure à
100 kU/L, la demi-vie du marqueur est supérieure à
14 jours, et celui-ci ne se normalise pas avant la troisième
cure de chimiothérapie [58]. Crawford et Peace ont conduit une
analyse rétrospective à partir des données de patientes traitées
pour un adénocarcinome ovarien, et, chez qui, une réponse complète
biologique avait été obtenue. Le nadir du CA125, en cours de
chimiothérapie postopératoire, a été corrélé significativement à la
survie globale : un nadir ≤ 10 U/mL, en fin de chimiothérapie,
était associé à un excellent pronostic ; à l’opposé, les patientes
présentant un nadir > 10 U/mL avaient un fort risque de
progression dans l’année suivant le diagnostic. Dans cette étude,
le nadir du CA125 ≤ 10 U/mL était la seule variable
pronostique de la survie globale en analyse multivariée [59].
Après chirurgie d’intervalle
Van der Burg et al. ont montré un avantage significatif en termes
de survie, avec un gain de six mois de médiane de survie pour les
patientes bénéficiant d’une chirurgie de réduction tumorale
d’intervalle, après chirurgie initiale incomplète (maladie
résiduelle > 1 cm) et trois cycles de
cyclophosphamide-cisplatine. Le risque de décès était réduit
d’un tiers par rapport aux patientes n’ayant pas bénéficié de la
chirurgie [60]. Cela n’a pas été retrouvé dans l’étude américaine
du GOG dans laquelle le paclitaxel (associé au cisplatine)
remplaçait le cyclophosphamide [61]. On attend les résultats de
l’essai de l’EORTC 55971 qui a posé également cette question
(inclusions closes récemment). Morice et al. ont comparé, chez des
patientes ayant un cancer épithélial de l’ovaire avancé, les
résultats d’une chirurgie de réduction tumorale d’intervalle (après
trois ou quatre cycles de chimiothérapie d’induction), lorsque la
réduction tumorale initiale était impossible (57 patientes), à ceux
d’une chirurgie initiale complète (28 patientes) [62]. Après
ajustement selon la taille du résidu tumoral en fin d’intervention,
la survie des patientes était la même dans les deux groupes. Cela
tend à démontrer que la valeur pronostique de la taille du résidu
tumoral après cytoréduction chirurgicale est importante quel que
soit le temps de la chirurgie. En tout état de cause, la chirurgie
d’intervalle reste une chirurgie de recours chez des patientes pour
qui la réduction tumorale initiale complète était impossible.
Il ne faut la proposer que si l’évolution tumorale, après
trois cures de chimiothérapie, est favorable, permettant de
réaliser une réduction tumorale complète avant reprise de la
chimiothérapie [57].
Intervalle libre sans traitement
L’intervalle libre sans traitement après la chimiothérapie initiale
par sel de platine est un facteur à la fois pronostique de survie
et prédictif de réponse à une ligne de chimiothérapie ultérieure à
base de platine. Dans l’étude de Chi et al., les patientes qui
rechutaient entre 6 et 12 mois après une chimiothérapie à base
de platine avaient une survie médiane de 30 mois, comparée à
51 mois chez celles qui avaient un intervalle libre sans
maladie supérieure à 30 mois [63].
Facteurs prédictifs de réponse au traitement
Les facteurs prédictifs sont basés sur l’interaction entre le
traitement et la biologie tumorale. Ils sont corrélés à la
réponse au traitement indépendamment du pronostic.
Ils permettent de sélectionner des patientes pour un
traitement spécifique et ont un impact significatif sur ces
patientes sélectionnées. Peu de facteurs prédictifs de réponse à la
chimiothérapie, notamment aux sels de platine, sont actuellement
validés dans les adénocarcinomes ovariens, malgré des travaux
certes nombreux mais hétérogènes.
Facteurs prédictifs de réponse initiale
Biologiques
Une étude rétrospective a étudié la valeur prédictive de la
diminution du CA125 après une chimiothérapie néoadjuvante à base de
paclitaxel-carboplatine chez 91 patientes suivies pour un cancer
épithélial de l’ovaire avancé [64]. La cinétique du CA125 à la
chimiothérapie néoadjuvante n’était pas significativement
prédictive de survie sans progression. Elle n’était pas non plus
prédictive de la sensibilité au platine lors de la première
rechute. Les auteurs concluaient que les patientes traitées
par chimiothérapie néoadjuvante devaient bénéficier d’une chirurgie
d’intervalle, quelle que soit la réponse du CA125 au traitement
néoadjuvant.
Immunohistochimiques
p53, Bcl-2
p53 et Bcl-2 sont tous les deux des acteurs majeurs de la
régulation apoptotique, et quelques études in vitro ont montré que
l’expression de la protéine Bcl-2 ou de p53 mutant pouvait conférer
une relative résistance au platine dans les cancers de l’ovaire
[65]. Une seule étude clinique a montré une corrélation
significative entre la mutation faux-sens de p53 et une
accumulation de la protéine p53 ainsi qu’une résistance accrue à
une chimiothérapie à base de platine dans les cancers de l’ovaire
[66]. Dans une autre étude portant à la fois sur l’expression de
p53 et de Bcl-2, sur le statut du gène p53, aucune corrélation n’a
été mise en évidence [67].
HER2
Felip et al. ont observé que la faisabilité d’une chirurgie
optimale était plus importante chez les patientes HER2 négatives
après chimiothérapie, que chez les patientes HER2+ (37,2 versus 9,5
%) [68]. Un meilleur taux de réponse à une chimiothérapie contenant
de la carboplatine et du cyclophosphamide était observé en
l’absence de surexpression de HER2 (75 versus 18,6 %). Dans une
autre étude, les taux de réponse à la chimiothérapie étaient
différents selon le nombre de copies du gène, estimé par FISH [69].
Les taux de réponse étaient de 78 % dans les cas de moins de
deux copies, de 63 % avec trois à cinq copies et de 62 % dans les
cas avec plus de cinq copies de HER2. Dans l’essai du GOG testant
le trastuzumab en monothérapie, 837 tumeurs ont été testées, et 95
(11,4 %) d’entre elles surexprimaient HER2 (2+ ou 3+). Sur les 41
patientes traitées, toutes ayant préalablement reçu une
chimiothérapie, seules 7,3 % des patientes ont eu une réponse
objective au trastuzumab [70].
Génétique moléculaire
L’étude la plus exhaustive jusqu’à présent, et utilisant les
profils d’expression génique pour prédire la sensibilité aux sels
de platine dans les cancers de l’ovaire, a été rapportée par
Helleman et al. [71]. Quatre-vingt-quatre pour cent des patientes
avaient reçu une association de cisplatine ou de carboplatine et de
cyclophosphamide. Les autres malades avaient, également,
toutes reçu une chimiothérapie à base de platine : le plus souvent
cisplatine-cyclophosphamide-adriamycine ou paclitaxel-cisplatine.
Il a été identifié 69 gènes qui étaient exprimés différemment
entre les répondeuses à la chimiothérapie et les non-répondeuses.
Une signature de neuf gènes (FN1, TOP2A, LBR, ASS, COL3A1, STK6,
SGPP1, ITGAE, PCNA) a été isolée comme facteur prédictif de
chimiosensibilité en analyse multivariée. Ces gènes pourraient
prédire la résistance au platine avec une sensibilité de 89 % et
une spécificité de 59 %. Beaucoup de patientes ont reçu un sel de
platine et du cyclophosphamide, mais les auteurs ont considéré que
la prédiction de réponse n’était pas spécifique de cette
association, car elle était similaire chez les patientes recevant
une chimiothérapie à base de platine mais sans cyclophosphamide.
Cette spécificité est cependant trop faible pour être utile en
pratique clinique.
Codegoni et al. ont étudié les niveaux d’expression de plusieurs
gènes impliqués dans les mécanismes de résistance et de sensibilité
aux cytotoxiques classiques, comme MDR-1, ERCC-1, TOPO-1 et
TOPO-2-α chez 33 patientes présentant un cancer ovarien non encore
traité (avec une majorité de stades III) [72]. MDR-1
(multi-drug-resistance) n’est pas exprimé fréquemment dans les
cancers de l’ovaire. La résistance aux taxanes ou aux
anthracyclines doit donc passer par un autre mécanisme ou ne pas
être liée à la glycoprotéine-P. Une phase III a étudié en première
ligne l’ajout du valspodar (PSC 833), qui est un inhibiteur P-gp
potentiel, à l’association carboplatine-taxol chez 762 patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire stade III ou IV ou d’un cancer
primitif péritonéal. Le résultat était négatif en efficacité,
et il y avait plus de toxicité avec le PSC833 [73]. Il y a
donc sans doute plusieurs mécanismes impliqués dans la résistance
aux taxanes comme la voie PI3K/AKT, l’oncogène src, la famille des
récepteurs à l’endothéline (ETA-R) [74]. L’expression de
la protéine Lrp (lung resistance protein), également associée à
MDR, paraît être un indicateur de mauvaise réponse au platine et
aux agents alkylants dans les cancers de l’ovaire [75].
ERCC-1 (excision repair cross-complementation group 1) est connu
pour jouer un rôle majeur dans la réponse aux sels de platine et
aux moutardes azotées. Dans l’étude de Codegoni, les tumeurs qui
montraient la plus forte expression de ERCC1 avaient une plus
grande probabilité de réponse à une chimiothérapie à base de
platine et de survie prolongée. Ces données sont
contradictoires avec celles rapportées par Dabholkar et al. [76].
Dans l’étude récente de Smith et al., les patientes, avec une
surexpression d’ERCC1 ou ayant un génotype C/C (cytosine/cytosine)
pour le codon 118, bénéficieraient d’une chimiothérapie
postopératoire à base de paclitaxel-platine, alors que celles qui
expriment peu ERCC1 ou qui ont un génotype C/T (cytosine/thymine)
ou T/T (thymine/thymine) répondraient bien au platine sans
paclitaxel [77].
Dans l’étude de Codegoni, il n’y avait pas de corrélation entre
l’expression génique de TOPO-2-α et la réponse à la chimiothérapie.
Il existait une certaine hétérogénéité dans les niveaux
d’expression de TOPO-1.
BRCA1 et BRCA2 ont également été étudiés comme facteurs
prédictifs de réponse [78]. Les patientes, ayant une forme
familiale et hétérozygote pour BRCA, ont une meilleure réponse au
platine que les patientes ayant une maladie sporadique, ce qui doit
contribuer à un meilleur pronostic. Ce fait a été confirmé à
l’ASCO 2007 par Lacour et al. Ils ont rapporté chez 39
patientes d’origine juive non ashkénazes, porteuses de mutations
BRCA1 ou 2, une augmentation nette du taux de réponse complète
multiplié par 3,2 associée à une amélioration des paramètres de
survie, par rapport à 47 cas de cancers sporadiques [79].
Les tumeurs qui surviennent après une mutation germinale de
BRCA1 ou BRCA2 montrent généralement une perte de l’allèle sauvage
(perte d’hétérozygotie). Le gène mutant restant code pour une
protéine qui est déficiente pour la réparation de l’ADN, ce qui
doit résulter en une sensibilité accrue aux sels de platine.
Dans une étude de Quinn et al. sur 70 patientes ayant un cancer
de l’ovaire sporadique, l’inhibition de l’expression endogène de
BRCA1 dans les lignées cellulaires de cancer de l’ovaire avait pour
conséquence une sensibilité accrue aux sels de platine et, a
contrario, une diminution de la sensibilité aux agents
antimicrotubules. Les patientes, avec de bas niveaux tumoraux
de BRCA1 (évaluation ARNm), avaient une meilleure survie globale en
cas d’utilisation d’un platine (57,2 versus 18,2 mois ; p =
0,0017 ; HR : 2,9), tandis que la survie globale des patientes,
exprimant fortement BRCA1, augmentait de façon non significative
après une chimiothérapie à base de paclitaxel (23 versus
18,2 mois ; p = 0,12 ; HR : 0,53) [80]. Une des critiques de
cette étude concerne l’analyse de l’ARNm de BRCA-1, car celle-ci
est considérée comme une variable dichotomique et non continue.
Des limites arbitraires peuvent conduire à des biais
potentiels. Par ailleurs, nous ne savons pas sur quelle période les
échantillons avaient été collectés.
Facteurs prédictifs de réponse lors
de la rechute
Type histologique, taille tumorale, nombre de sites
tumoraux
Une large étude menée par Eisenhauer et al. permet de mieux
discerner les facteurs prédictifs de réponse à une chimiothérapie
de deuxième ligne [81]. L’analyse des données de 704 patientes
traitées dans des essais de phase II, évaluant des
monochimiothérapies en deuxième ou troisième ligne (première ligne
à base de platine), permet d’individualiser plusieurs facteurs
prédictifs de la réponse tumorale. En analyse multivariée, les
facteurs prédictifs de bonne réponse sont : le type histologique
séreux, un nombre de sites métastatiques inférieur ou égal à 2 et
une taille tumorale inférieure ou égale à 5 cm. L’intervalle
libre et la réponse à la dernière ligne de chimiothérapie étaient
corrélés au volume de la masse tumorale.
Intervalle libre sans platine
D’après l’étude de Markman et al., les taux de réponse à un régime
à base de platine sont de 27 %, si la rechute survient moins de
12 mois après la fin du traitement initial à base platine et
de 76 % en cas de rechute au-delà de 24 mois [82]. Cela a été
confirmé depuis [83, 84]. Il est reconnu actuellement que
l’intervalle libre sans platine est un facteur prédictif de réponse
à une reprise d’une chimiothérapie à base de platine lors de la
rechute. Cette notion est appliquée aussi bien lors du traitement
des rechutes en pratique quotidienne, que dans les protocoles de
recherche clinique (élaboration et interprétation).
Conclusion
Les facteurs pronostiques indépendants établis ayant un impact sur
la décision thérapeutique sont l’extension tumorale selon le stade
FIGO, la taille du résidu tumoral après chirurgie initiale, le type
histologique et le grade de différenciation (notamment dans les
stades précoces), l’âge et l’indice de performance. Pour les
patientes traitées par chimiothérapie, on retiendra la valeur
pronostique de la demi-vie du CA125 en cours de traitement.
Il faut remarquer, dans le cas particulier des tumeurs
épithéliales de l’ovaire, que c’est principalement dans les formes
précoces de la maladie, que les facteurs pronostiques influencent
la décision du traitement adjuvant à proposer. La mise à jour
des SOR, en 2007, considère, comme un standard, qu’en cas de
stadification complète pour les stades IA à IIA, une chimiothérapie
à base de sels de platine doit être proposée lorsqu’il existe des
facteurs pronostiques péjoratifs (grade 3, cellules claires ou
stades ≥ IC).
La recherche de nouveaux facteurs biologiques reste une
nécessité afin d’éviter un traitement inutile ou, au contraire,
d’inciter à un traitement plus agressif en cas de facteurs de
mauvais pronostic. Néanmoins, aucun des nouveaux facteurs
pronostiques testés (p53, HER2, EGFR, MDR…) n’a modifié nos
pratiques cliniques à ce jour.
Le développement des connaissances en protéomique et génomique
permettra peut-être d’établir un jour des profils biologiques des
tumeurs auxquels il sera alors possible de faire correspondre
diverses probabilités de réponse aux traitements, de récidive ou de
survie.
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