Facteurs pronostiques et prédictifs des cancers de l’œsophage

ARTICLE

Auteur(s) : P Blanchard, L Quero, C Hennequin

Service de cancérologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France

Article reçu le 4 Octobre 2007, accepté le 18 Juin 2008

Introduction

Malgré les progrès dans la prise en charge médicochirurgicale [3], son pronostic reste sombre. Les taux de survie à cinq ans ne dépassent pas 10 % tous stades confondus [2] et environ 20 % après résection chirurgicale à visée curative. Il est nécessaire d’identifier les patients de meilleur pronostic et ceux qui vont bénéficier des traitements médicochirurgicaux. C’est le but des classifications actuelles, parmi lesquelles la plus répandue est la classification TNM et en stades selon l’Union internationale contre le cancer (UICC) [4]. Cette classification se fonde sur des critères d’extension tumorale exclusivement. Pourtant, des patients atteints à stade identique et recevant une prise en charge similaire peuvent avoir des évolutions cliniques très variées et imprévisibles. Il faut donc déterminer les facteurs cliniques, paracliniques et moléculaires qui influencent le devenir des patients, le risque de rechute locale, à distance, ou de décès lié à la maladie (facteurs pronostiques) mais aussi les facteurs prédictifs de la réponse aux traitements antitumoraux, notamment à la chimiothérapie et la radiothérapie (facteurs prédictifs stricto sensu). Cela permettrait d’optimiser le traitement des patients, ayant des chances de réponses, et d’épargner aux autres une toxicité inutile.

Le but de cette revue est donc de faire le point sur les facteurs pronostiques et prédictifs des cancers de l’œsophage. Plusieurs remarques d’ordre général s’imposent. Tout d’abord, nous l’avons dit, il n’existe pas un mais deux types de cancers de l’œsophage se développant sur des terrains différents et dont le pronostic et la sensibilité aux traitements sont pour certains auteurs très différents [5]. De plus, l’éventail des modalités thérapeutiques utilisées dans le traitement des cancers œsophagiens est très large [3], et rien ne permet de penser a priori qu’un facteur prédictif pour une modalité le sera pour une autre. Or, la plupart des analyses publiées sont issues de séries chirurgicales rétrospectives et mélangent souvent carcinome épidermoïde et adénocarcinome. La pertinence de ces critères pronostiques pourra donc être remise en question tant qu’elle ne sera pas confirmée, si possible de manière prospective sur des séries homogènes de patients, tant sur le type histologique que sur les modalités de traitement.

La littérature médicale sur les facteurs prédictifs des cancers de l’œsophage est pléthorique [6, 7]. Nous avons pris le parti de ne pas être exhaustifs. Nous insisterons donc sur les facteurs pronostiques reconnus, mais également sur ceux qui sont les plus susceptibles d’avoir un impact prochain sur notre pratique quotidienne de la cancérologie.

Nous décrirons tout d’abord les facteurs pronostiques classiques, qui englobent les caractéristiques cliniques du patient, l’extension initiale de la tumeur et les données de la pièce opératoire, puis les facteurs pronostiques spécifiques des associations chimioradiothérapie exclusives et ceux issus des données récentes de la biologie moléculaire. Nous évoquerons ensuite la possibilité de combiner ces facteurs sous la forme de nomogrammes afin d’affiner la fiabilité de leurs prédictions. Nous terminerons par la présentation des facteurs prédictifs de réponse aux traitements antitumoraux. Le développement de tels outils, encore balbutiant, constitue un des défis de la médecine actuelle et permettra sans doute, dans le futur, de proposer des stratégies thérapeutiques individualisées, adaptées à l’extension tumorale, mais aussi au profil métabolique et à la biologie de la tumeur et du patient.

Caractéristiques du patient

On retiendra comme facteurs de bon pronostic un patient en bon état général (PS 0 ou 1) [8, 9], dont la perte de poids est inférieure à 10 % du poids corporel [9-13] et ayant une hémoglobinémie normale [14]. La présence d’une dysphagie initiale est un facteur pronostique également rapporté [13, 15], mais dont l’importance semble s’effacer devant la perte de poids. La présence d’un EBO est un facteur de bon pronostic rapporté par plusieurs études [16, 17] mais qui demeure plus discuté.

Tableau 1 Paramètres cliniques associés dans des analyses multivariées au pronostic des cancers de l’œsophage.

Extension tumorale initiale

Le stade T, qui correspond à la profondeur d’envahissement de la paroi œsophagienne, est un facteur pronostique reconnu [15, 18-20]. Pour affiner ce critère, certains ont proposé d’autres mesures du paramètre T, notamment la longueur tumorale [21, 22] ou le volume tumoral [13], calculé à partir des scanners diagnostiques.

Les cancers de l’œsophage sont très lymphophiles, puisque les vaisseaux lymphatiques peuvent être envahis dès que la tumeur dépasse la musculaire muqueuse. L’envahissement ganglionnaire est dans de nombreuses études le facteur pronostique le plus important des cancers de l’œsophage [18, 19, 22-25]. À l’instar de nombreux cancers, un nombre élevé de ganglions envahis est, en soi, un facteur péjoratif (un à trois versus plus de quatre) [20, 22, 24, 26]. Sachant que le risque de trouver des ganglions envahis augmente avec le nombre de ganglions prélevés, il a été recommandé que le curage ganglionnaire comporte au moins 15 ganglions. Certains auteurs ont proposé d’utiliser le ratio de ganglions envahis, ce qui permet de prendre en compte le nombre de ganglions prélevés [15, 20, 22, 27] et donc de tenir compte de la qualité du curage. La rupture de la capsule ganglionnaire a également une valeur péjorative mais uniquement pour les adénocarcinomes [26, 28]. Par ailleurs, différentes méthodes ont été proposées pour sensibiliser la recherche de métastases ganglionnaires. La valeur pronostique des micrométastases, ainsi mise en évidence, a été étudiée et corrélée au pronostic en analyse multivariée, aussi bien pour les adénocarcinomes que pour les carcinomes épidermoïdes [29-34]. Malgré son intérêt certain pour affiner le pronostic des cancers œsophagiens, la recherche de micrométastases ganglionnaires n’est pas entrée en pratique quotidienne, probablement en raison de la lourdeur des techniques à mettre en œuvre.

La présence de métastases viscérales est à l’évidence un facteur de mauvais pronostic, que nous ne développerons pas dans cette revue. Il nous paraît, en revanche, important d’évoquer le stade M1a, qui correspond à la présence de ganglions tumoraux au niveau cœliaque ou cervical [4]. La valeur péjorative de ce stade M1a est controversée [25, 34, 35]. En effet, le taux d’envahissement de ces relais ganglionnaires est élevé en raison de la lymphophilie des carcinomes œsophagiens, de leur drainage lymphatique bidirectionnel et imprédictible à cause de la possibilité de métastases ganglionnaires à distance (skip metastases) [34]. L’examen le plus sensible pour évaluer cette extension ganglionnaire à distance est la tomographie par émission de positrons au 18-α-fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) [36, 37], qui doit faire partie intégrante du bilan d’extension des formes localisées [38]. Akiyama et al. ont décrit une atteinte cervicale supérieure dans 9,8 % des cancers du tiers inférieur et une atteinte cœliaque dans 31,8 % des cancers du tiers supérieur [39], ce qui a été confirmé par des séries plus récentes [35]. On sait bien, par ailleurs, qu’en l’absence de curage étendu, le taux de rechute dans ces ganglions distants est faible. Il existe aussi plusieurs séries rapportant des survies prolongées [25], voire de guérison en présence de ganglions métastatiques à distance. Pour toutes ces raisons, plusieurs auteurs ont proposé de requalifier la présence de ganglions métastatiques à distance (cervical ou cœliaque) en stade N2 pour bien signifier la différence de pronostic qui existe avec un stade métastatique à proprement parler (M1b, i.e. viscéral) [25, 35].

Tableau 2 Facteurs pronostiques histologiques des cancers de l’œsophage.

Histologie tumorale

Analyse de la pièce opératoire

En cas de tumeur localement avancée, un traitement néoadjuvant préopératoire peut être réalisé. L’importance de la réponse à ce traitement est un facteur corrélé au pronostic, que ce soit après chimioradiothérapie néoadjuvante [11, 40-42] ou après chimiothérapie première [43]. Une réponse majeure (réponse complète histologique ou persistance de reliquats minimes) au niveau tumoral ou ganglionnaire est un facteur de bon pronostic.

Facteurs pronostiques dans les traitements par chimioradiothérapie exclusive

Facteurs moléculaires tumoraux et pronostic

De nombreuses études se sont intéressées aux potentiels marqueurs biologiques, pouvant influencer la croissance tumorale ou sa capacité métastatique. Pour éviter une énumération fastidieuse, nous avons réuni les principaux facteurs pronostiques moléculaires dans le tableau 4.

Parmi eux, il faut signaler les mutations de p53, retrouvées comme facteur pronostique indépendant [51, 52] et comme facteur de sensibilité à la chimioradiothérapie [53]. La mesure du taux sérique d’anticorps anti-p53 a été proposée comme méthode de détection de ces mutations. Un taux élevé d’anticorps anti-p53 est retrouvé chez environ 30 % des patients atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage [54]. Il constitue un facteur indépendant de mauvais pronostic et de radiorésistance dans plusieurs études [55]. De même, une baisse d’activité du NF-κB, qui est un facteur anti-apoptotique, est associée à une meilleure réponse à la chimioradiothérapie [56, 57].

Il convient de faire plusieurs réserves. Tout d’abord, notre liste (tableau 4) n’a pas prétention d’exhaustivité, tant la littérature est abondante sur le sujet, souvent hétérogène, et parfois contradictoire. Nous nous sommes donc limités aux facteurs pronostiques indépendants démontrés sur des séries relativement grandes. Par ailleurs, il faut préciser que le niveau de preuve apporté par ces publications est faible. En plus du biais de publication qui résulte du fait que la majorité des études négatives n’est pas publiée, et donc que la lecture de la littérature surestime les corrélations pronostiques, il existe plusieurs limites à ces études. Elles proviennent toujours de séries rétrospectives, mélangeant fréquemment les deux types histologiques de cancer de l’œsophage, et sont en majorité issues de séries chirurgicales. Elles peuvent, à juste titre, paraître inadaptées pour les autres stratégies thérapeutiques, notamment les associations chimioradiothérapies.

Tableau 4 Principaux facteurs pronostiques moléculaires des carcinomes œsophagiens.

Combiner les facteurs pronostiques : la solution ?

Prédire la réponse ?

La première méthode est l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle de la tumeur. Depuis peu [38], la réalisation d’une TEP-FDG est recommandée dans le bilan d’extension des cancers de l’œsophage opérables. L’intensité de la fixation tumorale du 18-FDG à la TEP initiale, mesurée par la SUVmax (standardized uptake value) a été corrélée au stade TNM [58]. Elle est dans une étude le principal facteur pronostique indépendant de survie [58]. Par ailleurs, et de manière plus intéressante, la TEP semble être prédictive de la réponse aux traitements médicaux antitumoraux. Une équipe a testé l’intérêt de réaliser une TEP de manière précoce, en début de traitement, dans les adénocarcinomes œsophagiens localement avancés [59]. Ils ont montré qu’une baisse de 35 % ou plus de la SUVmax, entre la TEP préthérapeutique et celle réalisée à j14 après le début de la chimiothérapie néoadjuvante, était prédictive de la réponse histologique et de la survie. Sur 65 patients, les taux de réponse complète histologique et de survie à trois ans étaient, respectivement, de 44 et 70 % pour les « répondeurs métaboliques » et de 5 et 35 % pour les non-répondeurs [59]. Ils en concluent que la TEP, réalisée au 14^e jour du début de la chimiothérapie, permet de prédire la réponse histologique et d’épargner ce traitement aux patients qui n’ont que peu de chance d’en bénéficier. Cette équipe a récemment publié un essai prospectif monocentrique qui valide cette stratégie [43]. Bien que prometteuse, cette étude a pour principale limite de s’inscrire dans une stratégie de chimiothérapie néoadjuvante. Or, le traitement standard demeure, à l’heure actuelle, la chimioradiothérapie néoadjuvante. Pour Levine et al., une baisse de la SUVmax, après chimioradiothérapie de dix points ou plus, est prédictive de réponse complète histologique [60]. Cependant, l’inflammation pariétale postradiothérapie œsophagienne peut être à l’origine de faux-positifs de la TEP qui risquent de minimiser son intérêt pronostique. Actuellement, il est encore recommandé d’attendre quatre à six semaines après la radiothérapie avant de réaliser la TEP, ce qui limite son intérêt prédictif. Wieder et al. [48] ont étudié l’intérêt de réaliser une TEP-FDG 14 jours après le début de la chimioradiothérapie préopératoire dans les carcinomes épidermoïdes de l’œsophage. Dans une série prospective de 38 patients, ils montrent qu’une diminution de la SUVmax de 30 % ou plus est un facteur prédictif indépendant de la réponse histologique (figure 1) au taux de résection complète R0 et à la survie globale. La diminution de la fixation entre la TEP-FDG préthérapeutique et à 14 jours du début du traitement était un facteur prédictif plus puissant que la diminution de fixation entre la TEP-FDG initiale et celle réalisée quatre semaines après la fin du traitement. Ils ne retrouvaient que peu de faux-positifs liés à une œsophagite. La TEP-FDG apparaît donc comme une technique permettant de prédire le pronostic (SUVmax élevée initiale) des cancers de l’œsophage et l’efficacité des traitements (diminution de la SUVmax après traitement ou à j14 du début du traitement). La TEP est en passe de devenir le premier facteur prédictif utilisable en pratique quotidienne dans les cancers de l’œsophage. La standardisation des méthodes de mesure de la SUV doit, pour cela, être poursuivie. Des essais randomisés dédiés à cette question demeurent cependant nécessaires, afin de confirmer la possibilité de fonder des stratégies thérapeutiques sur les modifications du métabolisme tumoral en cours de traitement.

L’étude des voies de signalisation impliquées dans la réponse aux antitumoraux a récemment fourni des pistes de réflexion pour expliquer la variabilité de l’efficacité des traitements chez différents patients atteints d’une même tumeur. Ainsi, un niveau d’expression élevé de ERCC1 est un facteur prédictif de l’absence d’efficacité de la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine des cancers pulmonaires non à petites cellules [61]. Dans la même veine, et concernant les carcinomes de l’œsophage, Wu et al. ont appliqué la technique d’analyse du polymorphisme d’un seul nucléotide (single nucleotide polymorphism : SNP) à plusieurs dizaines de gènes impliqués dans le métabolisme du cisplatine, de la 5-fluoro-uracile (5-FU) et dans la réponse aux radiations ionisantes. Ils corrèlent, sur une série rétrospective de 210 patients, la présence de mutations à risque (c’est-à-dire modifiant la fonction de la protéine) et le taux de rechute locale ou la survie globale [62]. Les gènes étudiés sont, par exemple, MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase, voie d’action de la 5-FU), le gène MDR1 (multidrug resistance 1, voie du cisplatine) ou encore XRCC1 (X-ray repair cross complementing protein 1, impliqué dans la réparation des lésions des bases : BER). Paradoxalement, aucun des polymorphismes liés à la réparation des cassures double-brins ne semble impliqué dans la radiosensibilité. Cependant, les résultats de cette étude sont issus de tests statistiques multiples sur une série rétrospective et sont donc soumis à de nombreux biais. Ils sont, par ailleurs, en contradiction avec ceux publiés par une autre équipe sur une série de 38 patients atteints d’adénocarcinome de l’œsophage [63]. Il convient donc de les confirmer de manière prospective.

En utilisant une technique de micro-arrays sur 19 biopsies réalisées avant chimioradiothérapie, il a été possible de définir un profil génétique spécifique de la réponse à la chimioradiothérapie [64]. Ce profil contient plusieurs gènes impliqués dans la cascade apoptotique.

Et en pratique ?

À côté de cette démarche classique, se développent des stratégies de prédiction de la réponse aux traitements antitumoraux. La diminution de la fixation tumorale à la TEP-FDG, entre le bilan initial et 14 jours après le début du traitement, apparaît prédictive, pour la chimiothérapie comme pour la chimioradiothérapie, de la réponse histologique, de la qualité de la résection et de la survie globale. La détermination d’un profil génétique de sensibilité aux thérapeutiques antitumorales offre une autre approche de la prédiction de la réponse. L’amélioration de ces techniques et la confirmation de leur intérêt par des essais prospectifs ouvriront la voie d’une oncologie prédictive des cancers de l’œsophage. Elles permettront dans le futur d’adapter individuellement les stratégies thérapeutiques à chaque patient et à chaque tumeur.

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